文摘
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性炎症性疾病的致病性自身抗体和免疫复合物形成以及调节多个器官和组织损伤。血栓形成是一种系统性红斑狼疮患者最常见的死亡原因。抗凝治疗阻断炎症和血栓形成之间的恶性循环,这可能大大提高系统性红斑狼疮患者的长期预后。然而,这种疾病的病因和发病机制非常复杂,尚未完全阐明。因此,在目前的审查中,我们将重点介绍血栓形成的特点和机制,专注于抗凝药物常用于临床实践,因此,提供一个理论依据科学合理的抗凝治疗在临床实践中。
1。介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫性疾病与血管病变,表现出不同的临床表现,从轻度黏膜与皮肤的疾病multiorgan参与病人。系统性红斑狼疮的全球发病率范围从每100000人1.5到11年,而流行范围从13到7713每100000个人(51]。这些差异的原因可能是由于实际变化,由于不同的研究设计和定义。育龄妇女通常容易受到这种疾病。遗传因素,包括多基因和单基因因素(如HLA IRF5 ITGAM, STAT4,和CTLA4) (2)和遗传与环境因素相互作用,尤其是紫外线曝光,eb病毒(EBV)感染(3),荷尔蒙因素,吸烟4),或药物5(如普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、奎尼丁、异烟肼、TNF -α抑制剂(6),抗惊厥药物(7,8])与系统性红斑狼疮的发病机制有关。血栓栓塞疾病负责全世界四分之一的死亡在2010年和系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因是(9]。系统性红斑狼疮患者有25到50倍的血栓发生率高于一般人群(10),静脉或动脉血栓形成的发生率超过10%;高危患者中的发生率超过50% (11]。男性比女性更有可能体验到血栓事件(12,13,之前的研究表明,心肌梗死的风险是男性比女性高出三倍14]。血栓形成是最常见的死亡原因之一,系统性红斑狼疮患者(15]。然而,大多数研究都集中在患者antiphospholipid综合征(APS)或高危因素,忽视系统性红斑狼疮本身是一个独立的危险因素血栓性活动;此外,抗凝治疗也主要是针对APS患者和怀孕的患者,和需要预防性抗凝治疗系统性红斑狼疮患者已经很少了。因此,在目前的审查,我们将专注于血栓形成的原因在系统性红斑狼疮和常用的抗凝药物在临床实践中。
1.1。搜索策略
识别所有可用的研究,详细的搜索与血栓形成和抗凝治疗系统性红斑狼疮。系统电子数据库中执行搜索PubMed (NCBI)使用以下搜索条件在所有可能的组合:系统性红斑狼疮,自身免疫性疾病,动脉血栓、静脉血栓形成、心血管疾病、抗凝、抗血栓形成的治疗和抗血栓形成的预防。2022年3月15日,最后执行搜索。
2。血栓形成在系统性红斑狼疮
血栓形成是一种病理过程,包括血凝块的形成或血管在特定条件下的栓子。未来5年随访219例系统性红斑狼疮的研究表明,16%的患者在研究期间有血栓性的事件,其中3.5%的人动脉血栓形成和12.5%有静脉血栓形成16]。吸烟、年老、疾病活动,使用狼疮抗凝剂,糖皮质激素剂量被观察到的风险因素在狼疮患者静脉血栓形成的发生(17),而糖尿病、高血压、血脂异常、肾病综合症、慢性损伤被发现与动脉血栓形成(10]。系统性红斑狼疮的病因和发病机制非常复杂,尚未完全阐明。最近的研究报道,血栓形成的因素红斑狼疮主要是相关的主要因素,如血管内皮损伤引起的自身抗体,中性粒细胞胞外陷阱(网),清道夫受体,蛋白C通路障碍和糖皮质激素治疗。
2.1。血管内皮损伤
内皮细胞维持正常的凝血功能通过凝血和抗凝(之间的动态平衡18]。在系统性红斑狼疮的耀斑,血管内皮在启动血管病变中起着举足轻重的作用,从而导致器官损伤。自身抗体,免疫复合物和各种细胞因子(TNF -αIL-17 MCP-1 il - 6,引发,il - 12和地震19- - - - - -21)负责血管内皮损伤在红斑狼疮。这是更详细地描述在接下来的部分。
2.1.1。Anti-Endothelial细胞抗体介入血管内皮损伤
Anti-endothelial细胞抗体(AECA)是一种抗体在系统性红斑狼疮中发挥作用,作为一个潜在的触发血管病变;它属于免疫球蛋白A、G、M [22),通过F (ab) 2与抗原结合地区(23]。AECA的异质群体自身抗体可以与不同的内皮细胞相关抗原结构反应(24),如类肝素化合物,DNA和DNA-histone复合物,阿宝和16种核糖体蛋白质,延长因子1,纤连蛋白β2-glycoprotein我25),促进组织因子(TF)生产,导致血管损伤。内皮细胞凋亡引起的也可能是AECA [26]。几项研究也显示,AECA的存在与肾的参与有关,血管病变,肺动脉高压,anticardiolipin抗体,血栓在红斑狼疮(27- - - - - -29日]。因此,AECA血管内皮损伤的重要因素之一。
2.1.2。Antiphospholipid抗体介入血管内皮损伤
统计数据表明,30%到50%的系统性红斑狼疮患者抗磷脂抗体阳性(aPL)。aPL被广泛认为是血栓形成的危险因素之一(30.]。这是猜测,aPL妨碍了内皮功能,促进血栓形成。Amital等人建议,aPL的沉积在心脏瓣膜启动炎症过程。支持这个假说的证据是Afek等人提供的证明标记的内皮细胞激活的调节阀门的APS患者(31日]。Manukyan等人表明,aPL可以诱导表达和促凝血的TF在单核细胞和内皮细胞的活性。这些结果表明,aPL TF表达中起着重要的作用。TF的高表达激活凝血因子FVII生产增加,外汇,凝血酶有助于hypercoagulable的发展状态和血栓的风险增加。总之,aPL诱发proadhesive的生产,促炎、促凝血的分子提供一个有说服力的解释血栓形成的感应APS (31日]。
2.1.3。Anti-Neutrophil细胞质Autoantibody-Mediated血管内皮损伤
Anti-neutrophil胞质抗体(ANCA)是一种自身抗体导致系统性血管炎症通过绑定到目标抗原在中性粒细胞32]。多项研究表明,ANCA可以激活中性粒细胞,附着在血管内皮和释放活性氧(ROS),一氧化氮,炎性细胞因子(TNF -α,il - 1β、引发和il - 12),有毒物质(丝氨酸蛋白酶),网,导致小血管(血管内皮损伤33,34]。
2.1.4。凝血系统激活
内皮细胞提供一个nonthrombotic表面在生理条件下,避免了血小板的粘附或其他血液细胞,从而防止凝血级联的发生。当内皮细胞受损的自身抗体,一系列的凝血反应启动(35]。如果有血管损伤,血管收缩是一个关键的最初反应。这将导致减少血管直径和减缓了血液流动,这是随后的凝固性过高的血流动力学依据流程(18,36]。血液细胞和血管内皮细胞通常不表达特遣部队和暴露于血液血管损伤后(18,37]。TF是外在途径的启动子38]。此外,当内皮受损,底层胶原蛋白是暴露于循环血小板,激活内在的凝血途径。血小板在血液中循环遵循直接通过糖蛋白(GP) Ia /胶原花絮表面受体。这个附着力是进一步加强的血管性血友病因子(vWF)发布的血管内皮细胞和血小板。这些交互也激活血小板。激活血小板释放ADP,血清素、血小板激活因子(PAF)参谋长、vWF、血栓素A2 (TXA2)为等离子体,随后激活血小板。激活血小板改变他们的形状从球面到星状,和纤维蛋白原与IIb GP / iii a交联,导致相邻的血小板的聚集(39]。最终,这些反应导致增加血小板聚集和血栓形成的风险增加(图1)。
2.2。网
中性粒细胞是众所周知的先天免疫的重要组成部分[40]。中性粒细胞的作用在血栓形成最近才收到关注。Darbousset等人证明中性粒细胞是第一个细胞因子是招募内皮功能障碍的位置之前,血栓形成(41]。中性粒细胞会导致病态的静脉和动脉血栓形成或“免疫血栓”通过释放网,网络的染色质纤维释放在中性粒细胞坏死。网包括组蛋白、抗菌肽和氧化的酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶(42]。中性粒细胞已被证明有一个增强的能力在系统性红斑狼疮患者(生产网43]。此外,大多数系统性红斑狼疮患者有能力受损降低网(44]。中性粒细胞产生净结构触发炎症反应导致内皮损伤和诱导树突状细胞产生干扰素,因此,放大自身免疫反应(45]。网发挥至关重要的作用,参与血栓形成的血小板粘附和纤维蛋白生成(46]。因此,网可能是一个潜在的干预目标抗凝治疗。
2.3。政府的糖皮质激素
合成糖皮质激素是常用的一线治疗狼疮由于他们具有很强的抗炎作用和免疫抑制特性。然而,糖皮质激素可能损坏的内稳态凝固系统和增加血栓形成的风险在狼疮患者47]。糖皮质激素可能加剧凝血异常通过释放凝血因子,抑制纤维蛋白溶解,加重内皮损伤(48]。糖皮质激素可增加血液凝血因子的水平FVII, FVIII,貌似和PAI-1,从而促进凝血和抑制纤维蛋白溶解(47]。糖皮质激素也会引起脂质代谢异常,从而加重现有hypercoagulable状态(48]。因此,在长期维持治疗,糖皮质激素应该最小化小于7.5毫克/天,撤回。如果可能的话,应该加快逐渐减少/停用糖皮质激素启动适当的免疫调节药物治疗(49]。
2.4。巨噬细胞清道夫受体
清道夫受体(SRs)有一个广泛的功能和被认为是参与复杂事件如抗原表达、脂质代谢、吞噬作用,凋亡细胞间隙(50]。SRs结构不同,分为七类(g)根据个别成员的多畴的结构(51]。目前的研究已经证实,SRs的障碍是参与系统性红斑狼疮的发病机制(52,53]。CD36的跨膜糖蛋白类B SR家庭proatherogenic属性在系统性红斑狼疮(54,55]。此外,通过刺激CD36血小板表面,oxLDL促进血小板激活和使凝血状态(50,56]。Reiss AB报道,系统性红斑狼疮患者血浆显著剂量依赖性的方式刺激CD36的表达信息在THP-1人类单核细胞(57]。因此,一个策略来防止动脉粥样硬化通过阻断CD36药理学干预活动可能是一个有吸引力的目标。
2.5。蛋白C通路
蛋白C通路是一种天然的抗凝剂,起着重要的作用在调节凝血纤维蛋白溶解和防止血栓形成(58]。途径包括凝血酶,thrombomodulin,内皮细胞蛋白C受体(EPCR),蛋白C和蛋白S (59]。在系统性红斑狼疮疾病的蛋白C通路近年来得到广泛的重视。Antithrombomodulin抗体干扰活化蛋白C (APC)和aPL干扰蛋白C通路,从而导致血栓的风险增加(60]。狼疮抗凝也增加了抵抗APC (61年]。尽管APC阻力会增加静脉血栓形成的风险,目前尚不清楚是否会增加动脉血栓形成的风险(62年]。系统性红斑狼疮患者被发现携带anti-PS自身抗体能够形成免疫复合物诱导蛋白S增加间隙或干扰蛋白质c蛋白S系统[63年]。因此,调制的这一途径可能是治疗有益。
3所示。目前的治疗方案
在过去的几十年中,系统性红斑狼疮的治疗已经从使用羟氯喹(HCQ),糖皮质激素,和常规免疫抑制药物生物制剂,其中belimumab是第一个也是唯一生物制剂治疗系统性红斑狼疮的批准日期(64年]。因为生物制剂的应用,系统性红斑狼疮患者的预后有显著提高;然而,延长病人的生存、血栓形成等并发症的发生率也增加了。治疗策略主要集中在控制疾病活动同时最小化与活动性疾病和损伤的累积与毒品有关的不良反应(65年,66年];然而,在红斑狼疮抗凝治疗策略是有限的。因此,我们将集中在常用的抗凝药物治疗系统性红斑狼疮的临床实践及其机制。
3.1。阿斯匹林
阿司匹林是一种酸性非甾体类药物退热剂、镇痛和抗炎作用。除了原来的使用作为一个止痛和退热的药物,今天在低剂量阿司匹林是常用的防止心血管疾病(CVD) (67年]。阿司匹林诱发一种抗血栓形成的效果通过抑制血小板反应性通过抑制环氧酶的活性prostanglandin H synthase-1 (COX-1),而抑制TXA2合成(68年]。长期回顾性队列研究显示使用低剂量的阿司匹林的主要预防系统性红斑狼疮患者的心血管事件(69年]。多个荟萃分析和欧拉建议低剂量的阿司匹林降低首次在无症状的血栓事件的风险aPL个人,系统性红斑狼疮患者和孕妇APS (70年- - - - - -72年]。低剂量的阿司匹林降低胚胎吸收实验APS模型中诱导在怀孕的老鼠和恢复胎盘促分泌被aPL的影响(73年]。在这些研究的基础上,似乎逻辑,所有的系统性红斑狼疮患者应考虑低剂量阿司匹林治疗,除非有明确的禁忌症。然而,证据主要来自于观察性研究,严格要求大规模的实验研究提供了强有力的科学证据。
3.2。华法令阻凝剂
华法林是最常用的口服抗凝剂。它干扰凝血因子II的形成,七,九,X,以及蛋白质C和年代得罪维生素K (74年]。华法林是常用的APS患者血栓栓塞的预防(75年,76年]。然而,更少的证据是可用的使用华法林在系统性红斑狼疮患者。前瞻性多中心研究试验表明,华法林(1 - 5毫克/天)开始的同时,类固醇治疗至少3个月可以预防骨坏死与系统性红斑狼疮的发生(77年]。最常见的副作用是出血。因此,凝血酶原时间(PT)应该在华法林监控管理。克服PT收购的差异通过使用不同的试剂,标准比率(国际标准化比率或INR)已被开发,目标INR 2.5认为之间提供一个良好的平衡抗血栓和出血风险的活动。当PT INR不符合标准的水平,不应使用该药物(78年]。华法令阻凝剂可以穿过胎盘,暴露于华法林6至12周的妊娠可引起胎儿华法林综合征(79年]。因此,应该避免使用华法林在妊娠6 - 12周(80年]。
3.3。肝素钠
肝素是一种粘多糖,抑制凝血酶和几个激活凝血因子(XIIa, IXa、夏和Xa)诱导构象改变,增强抗凝血酶III活动(81年]。目前,常用的肝素在临床实践中包括依诺肝素和低分子量肝素。因为未分离肝素具有高度可变剂量反应关系,激活局部血栓形成质时间(aPTT)水平需要经常被监控,以确保治疗水平(82年]。低分子量肝素还显示小与血浆蛋白和血管内皮细胞非特异性结合,从而减少严重出血的风险,血小板减少症,骨质疏松症引起的肝素(83年]。因此,经常使用低分子量肝素作为系统性红斑狼疮患者的辅助治疗,可以有效改善这些患者的妊娠结果(84年,85年]。Girardiet人进行了一项实验在活的有机体内研究表明,C3和C5激活可以放大aPL的促凝血的作用。肝素似乎防止怀孕aPL-induced损失通过抑制C3和C5激活,而不是其抗凝效果(86年]。
3.4。HCQ
HCQ的羟化模拟,可以抑制疟原虫氯喹血红素聚合酶和最初是作为抗疟药物87年]。然而,最近的研究表明,它不仅可以阻止抗原表达,降低T细胞激活(88年,抑制促炎细胞因子和血管生成的生产89年),但它也能作为一个基本的医学狼疮。HCQ拥有多个血液学的机制,更重要的是,包括减少红细胞油泥、血液粘度、血小板聚集,这或许可以解释其好处作为抗凝剂(90年]。多项研究表明,HCQ是预防血栓形成91年- - - - - -93年]。HCQ还可以抑制antiphospholipid抗体的结合β2-glycoprotein我复杂的磷脂双分子层,减少血栓形成的风险在APS (94年]。鉴于HCQ已被证明是有益的红斑狼疮患者通过延迟损害的发病一般增加长期生存,建议对所有患者狼疮(95年]。然而,长期使用可能伴随着一些严重的副作用很少,尤其是视网膜病变。因此,眼部并发症的风险应定期评估(87年]。
4所示。结论
总之,系统性红斑狼疮患者容易发生血栓事件。目前,抗凝管理依赖于专家的意见,缺乏共识。尽管缺乏来自随机对照试验的证据,考虑到广泛的有益效果和安全性,建议HCQ狼疮患者,所有患者应考虑低剂量阿司匹林治疗系统性红斑狼疮。在未来,更多的循证研究需要划定的病人可能受益于抗凝,尤其是non-high-risk系统性红斑狼疮患者。
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
概念和设计是由F关和W元。提供行政支持F关。组织的研究是由W元。手稿是由F关和W元。两位作者给了手稿的最终批准。