干扰素超敏和神经退行性疾病的自身免疫机制:唐氏综合征

抽象的

唐氏综合征(DS)，也被称为21三体(T21)，与干扰素(IFN)过敏，以及阿尔茨海默氏痴呆(AD)和各种自身免疫性疾病的偏好有关。干扰素-α.和干扰素-γ.受体在染色体21（CH21）上编码。它仍然尚不清楚其他CH21基因如何促成DS / T21的神经病理学特征。该研究测试了鉴定CH21上的IFN刺激的响应元素（ISRE）对照位点的假设将标志着与先前未申报的DS / T21相关IFN过敏的新型候选基因与IFN功能相关联。我们在线数据库进行了整个染色体搜索。通用ISRE共识和γ干扰素激活共分序列（气体）用于鉴定IFN刺激的响应元件。候选基因被定义为具有在转录起始位点的和/或上游内和/或上游的两种或更多种ISRE和/​​或气体控制位点的那些。基因函数的文献搜索用于选择最有可能解释与IFN超敏反应相关的神经病理学的候选基因。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2符合上述基因搜索和功能标准。这些发现表明DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2是在DS / T21中可能具有失调的基因，因此可以用作旨在改善DS / T21的神经病理特征的治疗的新靶标。未来的研究应确定这些基因是否在DS，DS相关广告和自身免疫疾病患者中对这些基因进行了疑虑。

1.介绍

21三体综合征(T21)导致多种表型，称为唐氏综合征(DS)。DS是一种以智力障碍为特征的疾病，与早期神经变性、阿尔茨海默氏痴呆(AD)、干扰素(IFN)超敏和自身免疫性疾病的偏好有关[1］．自身免疫性甲状腺疾病，腹部疾病，TYPE1糖尿病（DM1），和各种自身免疫疾病和自身炎性皮肤条件在DS通常发现/ T21的患者[1］．IFN水平和IFN诱导性基因（IFN签名）出现相关联这样的自身免疫疾病的病理特征[2］．

IFNS是免疫反应性的细胞因子调节因子，主要具有抗病毒活性，但也具有保护各种肿瘤和炎性病症的活性，包括自身免疫疾病[3.］．干扰素被分类为类型1（α，β，tau蛋白和ω）或2型（γ-）4］．根据目前的知识，唯一的TYPE1干扰素是显著用于人类疾病IFN-γα.干扰素-β和干扰素-γ.．而编码1型IFN-的基因α.在染色体9（CH9）上聚集，Type2 IFN-的基因γ.在ch19上发现[5］．IFN应答包括1型和2型IFN的产生。1型IFN通过二聚其特定的细胞表面受体IFN-来激活细胞α./β（IFNARS），由在所有核细胞中表达的IFNAR1和IFNAR2的两种多肽亚基组成[3.］．1型IFN-有13种亚型α.，每一个有些不同，但重叠的，编排在人中的免疫应答的功能。所有的基因编码的13 IFN-γα.亚型位于Ch9上[6］．IFN-只有一个β在人类中，它似乎对与多发性硬化相关的自身免疫具有保护作用。还有一种2型IFN称为IFN-γ.，类似于IFN-α.中，通过结合和二聚化其两个特定受体亚基，IFNGR1和IFNGR2认可。其中的IFN-γ的更有趣的方面γ.活性是它的抑制活化T辅助1（Th1）时淋巴细胞，从而诱导直接抗病毒的中和和细胞毒性的影响，如那些在髓磷脂的自身免疫性疾病相关的攻击牵连的有利于T助细胞2（Th2）的活性的能力多发性硬化[7］．IFN失调也似乎是一个因素，在动脉粥样硬化相关的动脉斑炎症的发展以及在子宫蜕膜与自然流产相关联，与抗磷脂综合征受系统性红斑狼疮（SLE）的人[8］．IFNS也显示出在各种自身免疫疾病中发挥重要作用[9］．血清IFN-水平升高α.而IFN-γ.在SLE小鼠模型中发现[10，11］．

INF中通过经由詹纳斯的激活上述细胞表面受体相互作用而发挥它们的作用激酶/信号转导子和转录激活子（JAK / STAT）的细胞内信号转导蛋白，这反过来，激活各种转录因子[12］．IFN刺激基因的转录涉及存在作为通常在基因的5'上游区域中发现的IFN-反应增强剂的一部分DNA元素的DNA元素[13］．这种元素称为干扰素-α.刺激的响应元件（ISRE）由由一个或两个核苷酸间隔开的序列TTTC的直接重复组成[14］．这个序列的共识是AGTTTCNNTTTC [15］．该网站被称为IFN-γ.活化的位点（GAS）由TTC隔开三个核苷酸序列的回文重复;共有序列是TTCCNNGAA [14］．所有IFN类型似乎将监管因素的结合介绍给ISRE序列[14］．Type1和Type2 IFN都可以影响与气体元件的结合。在不同结合蛋白的不同亲和力的天然存在的ISRE位点中似乎是序列异质性[14］．活化的转录因子反过来与ifn诱导基因的上游调控区域结合[16］．所有的1型ifn共享相同的受体复合物[4]，而type2 ifn-γ.有一个独特的受体。干扰素-γ.受体被表征和克隆。编码配体结合受体的组分A基因已被定位于CH6，而受体的第二组件已被定位于CH21;两个受体的组件都需要它的函数[4，17］．CH21赋予灵敏度的存在下TYPE1 IFN [4］．这一发现表明IFN-α.用DS / T21相关联的超敏反应直接从IFN-的数量的三体性相关的增加导致α.受体。

上述结果证实了IFN刺激基因在过度分泌IFN-的CD8+ T细胞中表达增加γ.和tnf-α.细胞因子连接到自身免疫[1］．IFN刺激的CH21 ISRE和气体控制点可以，因此，作为还没有在IFN功能以前牵连的基因标记。本研究的目的是测试的假设IFN刺激ISRE和CH21 GAS控制位点是用于新颖的候选基因标记，其在DS / T21相关IFN超敏反应，神经变性失调，和偏好的各种自身免疫性疾病。确定这些基因可用于DS / T21的治疗提供了新的目标。

2.方法

我们进行在线使用所有可公开获得的DNA序列的NIH GenBank数据库整条染色体的搜索。ISRE和GAS共有序列用于识别或接近CH21 IFN刺激应答元件。候选基因被定义为那些具有内和/或转录起始位点（TSS）的上游的两个或更多ISRE和/​​或气体控制位点。整个21号染色体中搜索共识（AGTTTCNNTTTCNC）序列。基因s that had two or more of this 14 bp sequence in or just upstream of a gene were chosen for further analysis. The entire Ch21 was then searched for the second consensus (AGTTTCNNTTTCNCT) sequence and genes that had two or more of this sequence were considered for further analysis. A functional ISRE site could be located quite far (>100,000 bp) from the transcription start site. The whole chromosome search using the ISRE consensus sequence provided a short list from the estimated 300–352 genes on Ch21 that met our inclusion criterion of containing at least two ISRE consensus sites within the gene and/or upstream of its TSS. A second set of genes that are considered candidate genes in DS/T21 neuropathology was assembled by doing a literature review and together this made up the final list of genes for a detailed analysis.

每个基因用22个已知的ISRE序列和9个已知的GAS序列进行筛选。这涉及到双重搜索:第一次搜索使用了ISRE的前10个碱基，第二次搜索涉及了最后10个碱基。如果在TSS附近或基因内发现含有10个相邻碱基的序列，则认为搜索是阳性的。在发现一个10个碱基序列后，我们进一步检查它与ISRE的同源性是否扩展到10个碱基以外。利用每个已知的ISRE序列，对每个基因重复这个过程。已知在IFN-中起作用的GAS序列的第二列γ.调节从文献组装。气体序列比ISRE相对较短。在较短的GAS序列分析的情况下，搜索是采用九个基地（无论是前三或前九）完成。每个站点检验了由一个或多个基地扩展的同源性。在最后的分析中，仅显示出与已知序列GAS完整连续的同源性的基因都包括在内。当ISRE / GAS序列的基因中发现，它们中的一些具有这些序列上游到TSS而在其他发现它们要么内的基因的或朝向基因末端的下游。为发现了TSS上游的序列，但重要的是这些序列中没有发现更远比从TSS 10至15,000个碱基对。对于被认为显著的ISRE，序列中发现了，以显示在搜索中使用的13碱基序列的11个连续碱基的同源性。在一个15个碱基的搜索序列的情况下，该基因必须具有高达13个连续碱基延长连续同源性的ISRE。上述标准还要求ISRE内的保守重复TTTCNNTTTC或TTTCNTTTC序列的强制性存在。 Several genes such asINDO，MX1，CXCL10，PRKR,ADAR1之前已被证明是IFN调节的。这些基因用作阳性对照。先前所示的基因由IFN下调如此PTX3，COX17，TRAF6，KIAA0217,BCR作为阴性对照。

3.结果

本研究的目的是鉴定Ch21上ifn调控的新基因，这些基因最有可能参与与DS/T21相关的神经病理和自身免疫功能障碍。使用ISRE共识序列扫描整个21号染色体，以开发一个候选基因的短列表，以便使用已知的ISRE和GAS序列进行更详细的分析(表)1和2）。

IFN Type1 IFN的受体以及Type2 IFN的受体中的一个位于染色体21中。此处报告的ISRE和气体序列对于通过分析进行分析的基因组的ISRE和气体序列实际上还预测了上调。该结论基于观察到上调基因显示与预测组（PR）相似的分布模式。已知在IFN下调的基因中有一个值得注意的缺乏这种分布。

具有最高阳性预测值的基因必须符合严格的标准(1)具有多个ISRE和至少一个完整的GAS序列，(2)参与大脑、免疫或免疫相关的发育功能，以及(3)在人类中未被证明是ifn控制的。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2，这些基因都被认为是DS/T21神经病理的候选基因，本分析预测它们都受ifn调控。

3．1.DOPEY2

figure1表明DOPEY2具有两个ISRE和两个GAS一致序列。我们在转录起始位点附近发现了四个一致序列。高亲和性免疫球蛋白γ Fc受体-1 (FCGR1)位于基因2009碱基对内，该碱基对位于细胞间粘附分子-1基因编码的转录起始位点和控制位点下游(ICAM1)，由1533个碱基对分开。补体因子B和人白细胞抗原a基因(因子B，HLA-AI）控制站点位于上游的转录起始位点。既ISRE序列显示的11个连续碱基对的同源性与保守TTTC序列是最初报告的序列。

３．２．TMEM50B

figure2表明TMEM50B有一个ISRE和两个气体序列。我们在基因内发现了两个气体序列。其中一个气体序列代表控制现场ICAM1是一个完整的序列。其它GAS序列代表用于吲哚2,3加氧酶基因的对照部位挪作他用，一个10碱基对连续的同源序列。两个ISRES，一个是一个控制网站GIP2，编码一个蛋白-微管蛋白复合体募集到有丝分裂纺锤体的微管组织中心的基因，位于上游约6000个碱基对，是一个12个碱基对相连的同源序列。另一个感兴趣的ISRE序列(不在图中)是位于基因内部的序列。它表示控件的位置IP10．它几乎是一个完整的序列，其中两个位置是两个位置。

３．３．PCBP3

figure3.表明PCBP3包含三个ISRE序列和一个气体序列。我们发现了代表报告的控制现场的完整气体序列ICAM1位于基因内部的;代表主要组织相容性复合体(MHC)的三个ISRE序列中的两个男朋友和因子B对照位点位于离起始位点6054个碱基对的地方，并且是串联的。而所代表的序列男朋友向其原始序列显示12个碱基的常见同源性，所以代表的序列因子B与原始序列具有11个碱基的连续同源性。另一个ISRE序列代表了控制点HLA-A位于11,336碱基对上游起始位点和是一个11个连续碱基序列的同源性。

3．4．RCAN1

figure4表明RCAN1有三种ISRE和一种气体序列，所有这些都位于基因内。我们检测到干扰素调节因子-1基因（IRF1)在一个完整序列的基因内的控制位点。干扰素刺激外切酶基因-20的对照位点(ISG20.）和GIP3是12个碱基的连续的同源性的序列。检测到的其它序列为对照部位干扰素诱导的跨膜蛋白-3（IFITM3)，为13基连续同源序列。

3.5。SIM2

figure5表明SIM2具有一个ISRE序列和三个GAS序列;一个完整的GAS序列，其是用于编码的c-fos的神经元突触激活蛋白的原癌基因的控制点（C-Fos）位于2667碱基对上游转录起始位点。存在串联表示用于控制现场另一九碱基对序列ICAM1通过仅一个碱基对分隔开。我们的标准的一个例外是在的情况下作出SIM2考虑九个基本序列，因为其发生的串联性质是显着的。代表的另一种气体序列ICAM1同样是一个9 + 1序列，连续的同源性扩展到前9个碱基，然后是一个不匹配的碱基和一个与原始序列匹配的附加碱基。这也是被认为是显著的的原因，因为它与转录起始位点附近的其他GAS序列聚类。我们也注意到ISRE序列的存在，这是mx₁该基因编码一种干扰素诱导的动力蛋白样GTPase，对广泛的RNA具有抗病毒活性SIM2基因是一个12碱基对相邻的同源序列。

4。讨论

这项研究的主要发现是DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2在CH21上含有至少两种ISRE序列和其转录起始位点上游的一个气体控制位点，其与IFN调节基因有符合IFN调节基因。在此确定的基因在网上分析可能由1型和/或2型干扰素诱导;然而，还需要进一步的实验研究来证实这一预测。

然而，这些发现提出了新的假设，即关于在DS/T21患者中IFN超敏和自身免疫性和神经退行性疾病的偏好的机制。

4.1。DS / T21相关神经变性

4.1.1。IFN-DOPEY2和TMEM50B互动

DOPEY2是家庭中的一员DOP.Axelrod和Associates首先描述的发育基因[18.]并以其在真菌的发展中的作用命名aspergillus.(没有贬义地提到与DS/T21相关的智力和智力障碍)。DOPEY2是DS临界区域基因上的CH21的远端，其在称为TS1CJE的DS / T21实验小鼠模型的大脑中过表达[19.，以及DS/T21胎儿的大脑[20.］．所述Ts1Cje小鼠包含一个三体性节段性其中CH16在小鼠的远端是遗传上等同于人类CH21 [的19.］．的功能DOPEY2目前尚不清楚，但人们认为它编码了一种参与内质网和高尔基体亚细胞组织的转录因子[19.在TS1CJE小鼠中脑皮层中的细胞密度增加，其中DOPEY2过表达。我们发现DOPEY2包含至少两个ISRE序列和一个气体在上游DOPEY2转录开始网站表明IFN超敏感性，失呼和自身免疫的作用，DS / T21相关的精神发育迟滞。TMEM50B被示出在与编码内质网和高尔基体[相关联的“跨膜蛋白”的Ts1Cje小鼠模型中过表达的另一种基因19.也符合我们对人类Ch21上ifn调控基因的标准。这些发现提出了IFN是否失调的问题DOPEY2和TMEM50B和/或自身免疫反应在与神经退行性疾病相关的其他智力残疾疾病中发挥作用。这些结果也表明，是时候重新考虑针对AD患者中各种分子的自身抗体，而不是炎症生物标志物，是否与AD的风险和发展有因果关系[21.］．

4.1.2。IFN-PCB3-Tau蛋白质相互作用

PCB3是，也符合我们的具有至少两个ISRE序列和它的转录起始位点的一种气体上游的标准的基因。PCB3编码结合结构protein3结合富含胞嘧啶 - 嘧啶区域上RNA和被示出为必要的正常τ蛋白剪接的聚 - （RC）[22.］．IFN诱导的Tau蛋白的磷酸化被证明是与AD相关的神经变性的机制[23.]和AD可能的DS / T21相关偏好。IFN-从动免疫失调被认为是一个关键因素的DS / T21相关偏爱自身免疫性疾病。干扰素-α.超敏反应是DS / T21的特征，与上调相关联IFNAR1基因的α.IFN-的-链组分α./βCh21受体和IFN-表达增加α.受体的T细胞，单核细胞的表面上，和其他类型的免疫细胞的[23.］．这提出了IFN过敏反应是否对能够诱导磷酸化和/或TAU蛋白的磷酸化和/或异常剪接的IFN受体的表达的IFN过敏症是在没有DS / T21的情况下的AD和其他神经退行性疾病的因素。使其作为自身免疫性疾病。

4.1.3。IFN-GSK3交互

糖原合成激酶（GSK3）是众所周知的刺激产生IFN-γ.通过Th1细胞增加STAT信号。JAK/STAT与IFN-等1类IFN使用的下游信号通路相同α.，其活性在自身免疫性疾病中增加[24.］．值得注意的是，锂被证明通过抑制GSK3的机制有效改善实验性自身免疫性脑脊髓炎[24.因此，GSK3抑制可以解释DS小鼠中显示的神经塑性和记忆锂引起的锂诱导的改善[25.］．

4.1.4。IFN-RCAN1和钙调神经磷酸犬尿酸相互作用

我们发现RCAN1含有至少两个ISRE序列和它的转录起始位点的一种气体上游表明，它是一种IFN调节的基因。RCAN1示于DS中过表达/ T21胎儿[26.］．在Ch21的DSCR中发现RCAN1。RCAN1被命名的事实，其蛋白产物calcipressin用作钙调磷酸酶信号的抑制剂[27.］．Calcipressin还调节核因子激活的T细胞（NFAT）信令，T细胞活化的调节剂[28.］．t细胞活化被认为是与接触各种毒物相关的神经毒性因素[29.］．慢性过度表达rcan1在成人中似乎促进了高磷酸化Tau蛋白的发育，可能由T细胞失调促进，这导致AD的神经纤维缠结的特征[26.］．在被诊断出亨廷顿疾病和其他神经退行性疾病的患者的患者中也发现了这种神经纤维末端[30.］．

具有DS / T21的人还过度抑制CH8的IFN刺激基因，用于产生吲哚胺 - 吡咯2,3-二氧化根酶1（IDO-1）。IDO是犬属植物途径的速率限制酶。IDO的过度表达具有升高的血浆代谢物，犬属植物和喹啉酸的血浆水平，其是具有稳健的抗微生物活性的吲哚衍生物，从而用于对传染性药剂进行保护。犬尿氨酸途径代谢的失调被报告给产生自由基和活性氧（ROS），其已知促进炎症和神经退行性变[31.］．关于在没有DS / T21的其他神经变性疾病中对kyynureenine途径失调的问题是通过研究NFAT信号传导和T细胞活化的脂多糖（LPS）给小鼠的研究[32.］．在经典巴普洛夫行为条件反射过程中，LPS处理与前额叶皮质中kynurenic酸的升高和NMDA信号的失调及刺激加工缺陷相关[32.]可能由于蛋白质酸的NMDA受体拮抗作用，内源性NMDA受体抑制剂还显示出诱导稳健的皮质炎症反应，这可能破坏皮质发展[33.］．总之，这些研究结果表明，钙调神经磷酸尿氨酸相互作用可能在受DS / T21人士有助于神经功能障碍和偏爱AD。

4．2.DS/ t21相关糖尿病和甲状腺疾病

自身免疫性糖尿病(DM1)和甲状腺疾病桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病据报道是DS/T21患者最常见的自身免疫性疾病[34.］．IFN受体在自身免疫性DM1中的作用在小鼠中得到证实，其中IFN- α和IFN- γ受体的敲除降低了雌性DM1的发生率，但增加了雄性DM1的发生率[35.］．这些发现表明IFNS可以作为DM1风险的正负调制器起作用[35.］．值得注意的是，自身免疫性疾病桥本氏甲状腺炎据报道，目前在女DS / T21更严重大于女性没有这种chromosomopathy [36.］．

4.3。DS / T21相关肥厚型心肌病和肝纤维化IFN-RCAN1和钙调神经磷酸犬尿酸相互作用

在DS / T21表型通常是通过特有的五官和轻度至中度智障的认可。然而，证据是从不断的研究新出现的DS / T21涉及全身多个系统的病理变化。上述IFN-γRCAN1钙调磷酸酶信号传导和钙调神经磷酸不良 - 犬尿氨酸的相互作用介导的抑制可能在肥厚性心肌病和肝纤维化的DS / T21人观察到的作用。的RCAN1蛋白calcipressin，钙调神经磷酸酶抑制剂，被示出为在心脏肥大和肝纤维化[细胞外基质合成的要求37.]， DS/ t21相关性肥厚性心肌病和自身免疫性肝炎的两种情况。

4.4。DS/ t21相关关节、肾脏和胃肠道疾病

4.1.1。IFN过敏、关节病和肾小球病

DS / T21相关IFN过敏似乎是特定于干扰素α.，与DS/T21患者的炎症高反应性、感染和自身免疫性疾病倾向一致[38.］．1型IFN系统是我们对抗病毒的主要防御系统，已知有许多IFN调控基因上调至少15种具有免疫抗病毒活性的不同蛋白质的表达。IFN- α是一种1型IFN，在系统性红斑狼疮(SLE)，一种自身免疫性风湿病中，1型IFN调控基因(IFN signature)的表达似乎有所增加[38.］．在人类异亮基trna合成酶中也发现了类似isre的序列。异亮基trna合成酶是几种酰基trna合成酶之一，它将氨基酸连接在一起，将氨基酸转化为肽和蛋白质，特别是那些参与免疫细胞(如t细胞)发育的肽和蛋白质。人类异亮基trna合成酶上isre样序列的发现表明，ifn可能具有控制t细胞和各种其他免疫细胞的发育和极性的潜力，从而产生调节多种免疫反应的偏好，包括自身免疫疾病[39.］．与t细胞失调类似，似乎存在与DS/T21相关的IFN过度活跃的机制。例如，CD8+ t细胞被发现在Th1反应和细胞因子(如与衰老和自身免疫相关的ifn - γ和tnf - α)的产生方面比正常情况更加极化，即使在没有诊断自身免疫状况的情况下[1］．这些结果表明，关节病和肾病[40]与唐氏综合征相关的可以是与IFN超敏反应相关的DS / T21相关自身免疫的诊断不足表现。

5.总结和结论

上CH21本研究中鉴定的基因具有内和/或至少两个ISRE序列和一个气体控制的网站上的基因的转录起始位点的上游。文献检索发现，能够满足上述标准，最有可能的IFN调节的基因用于解释在DS / T21 IFN超敏反应相关的神经病理学的基因之中。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2符合上述基因搜索和功能标准。这些在网上研究结果表明,DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2是可以通过在DS / T21 type1和/或2型干扰素相互作用来失调的基因。我们的研究结果表明，这些基因可以作为旨在改善DS / T21的病理特征治疗的新靶点。这些结果还暗示IFN失调和自身免疫可能是神经变性，内分泌，肾和胃肠道条件，其可以共享DS / T21常见的自身免疫病因的致病因素。这项研究显示了如何探索人类基因组可以创建有关自身免疫的机制和复杂的多系统疾病的病因学的新知识。

数据可用性

在此研究的基础数据，通过在接触Jagadeesh博士可用ajagadesh@auamed.net.．

的利益冲突

Maroun博士是Meiogen Biotechnology Corporation的创始人和干扰素抑制剂药物Normferon®的生产商。

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