Anti-Myeloperoxidase抗体与未来的增生性狼疮肾炎

文摘

背景。增生性的亚临床病理生理学狼疮肾炎(PLN)尚未完全阐明。髓过氧物酶anti-neutrophil细胞质抗体(MPO-ANCA)与PLN有关,但prediagnostic水平尚未报道。方法。我们进行了回顾性病例对照国防部血清库(DoDSR)研究比较MPO-ANCA水平纵向prediagnostic血清样本23活检证实增生性狼疮肾炎(PLN)病人DoDSR发现年龄、性别、种族和年龄的血清与健康和没有LN系统性红斑狼疮疾病控制。我们也比较MPO-ANCA anti-double链DNA抗体的时间关系(dsDNAab)。结果。更大比例的PLN患者prediagnostic MPO-ANCA高于≥3 U /毫升和≥6 U /毫升与系统性红斑狼疮不LN(分别为91%和43%, ;57%和5%, 、职责)。在亚组分析,MPO-ANCA阈值≥3 U /毫升是重要的< 1年(分别为88%和39%, )和1 - 4年(分别为87%和38%, 在诊断之前)。统计上显著的亚临床MPO-ANCA水平(≥3 U /毫升)之前发生显著dsDNAab≥3国际单位/毫升(分别为89%和11%, )。结论。亚临床MPO-ANCA水平可以区分未来没有LN PLN从系统性红斑狼疮。MPO-ANCA体现在临床疾病和亚临床dsDNAab表明它可能有助于PLN致病性。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种病态与多系统器官参与自身免疫性疾病(1,2]。狼疮肾炎(LN)发生在大约一半的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮的发病机制和LN是更好的理解但尚未完全阐明3]。不止一个疾病的机制,每个与多个要求赤字,可能存在。大量自身抗体与系统性红斑狼疮和LN包括antineutrophil胞质抗体(ANCA) [4,5]。细胞核周围的antineutrophil细胞质抗体(pANCA)和专门anti-myeloperoxidase抗体(MPO-ANCA)是主要的ANCA报道(5]。同时公开的ANCA相关血管炎的临床表现(AAV)和系统性红斑狼疮报道(6- - - - - -9]。即使没有临床证据的AAV, ANCA阳性在16% - -42%的系统性红斑狼疮患者(10- - - - - -15]。数量可变的LN患者可能造成这个范围广泛。ANCA在37% -53%的LN患者积极,更常见的在LN患者比没有LN的系统性红斑狼疮患者(16- - - - - -19]。ANCA也更强烈与弥漫性增生性LN (PLN)比其他类型的LN,以及更常见的在新月形PLN比PLN新月(19,20.]。虽然ANCA的贡献AAV已经被描述,目前还不清楚如果ANCA直接导致LN病理或只是一个被动的标志疾病(21- - - - - -23]。系统性红斑狼疮复发与积极的ANCA相关水平(24]。但只有存在,不是ANCA的绝对水平,一直与疾病严重程度相关。没有先前的研究评估prediagnostic ANCA水平或它们之间的关系与其他生物标志物提供洞察亚临床系统性红斑狼疮和LN病理生理学。阿尔布克尔等人所描述的进化prediagnostic自身抗体一般系统性红斑狼疮人口,但没有评估MPO-ANCA [22]。我们最近报道,dsDNAab比以前更频繁地成为高架前PLN系统性红斑狼疮没有LN (23]。亚临床ANCA水平测定在同一个国防部血清库(DoDSR)血清样本。我们假设ANCA将在一个更大的百分比升高PLN的主题之前诊断比没有LN的系统性红斑狼疮患者和健康对照组。基于我们之前发现ANCA存在anti-GBM抗体anti-GBM疾病之前,我们还推测,ANCA水平会升高之前dsDNAab和CRP PLN病理生理学(建议直接贡献24,25]。

2。材料和方法

我们进行了回顾性病例对照血清银行研究比较MPO-ANCA PR3-ANCA水平年之前没有LN PLN诊断与健康和系统性红斑狼疮疾病控制。我们之前报道的临床前dsDNAab和CRP水平对这些病人血清样本。

如前所述,我们确定了23例活检证实PLN(第三类或类(四)沃尔特里德陆军医疗中心的肾活检数据库从1993年到2009年。进行综合电子数据基地评估为每个PLN例临床背景填充数据收集表。这两个案件中药物与药物引起的红斑狼疮相关的记录。

国防部血清库(DoDSR)确定23岁,血清样本的性别、种族和年龄匹配的健康和21没有LN系统性红斑狼疮疾病控制(23]。每个疾病控制至少有三分之一住院或门诊ICD-9编码系统性红斑狼疮(711.0)没有ICD-9代码狼疮肾炎(583.81)或任何其他建议确诊LN的尿异常。更严格的选择标准最小化的机会包括假阳性病例,错误编码在最终负SLE病情的检查。DoDSR还提供了一个列表的所有其他ICD-9代码为每个匹配的疾病控制记录并发症。沃尔特里德没有LN具体系统性红斑狼疮疾病控制不可能有效地匹配了年龄、性别、种族和年龄的血清样本。这可能不可逾越的混杂因素引入到最终的数据集。

DoDSR把最古老,第二最近,最近0.5毫升前血清样本PLN或系统性红斑狼疮LN诊断和送他们到Quest Diagnostics尼科尔斯研究所(弗吉尼亚州Chantilly)。

2.1。实验室化验

2.1.1。测量MPO-ANCA

定量测量MPO-ANCA抗体血清浓度都使用了Varelisa™MPO-ANCA环评工具包(Phadia GmbH,弗莱堡,德国)。从受试者血清整除稀释1:101年样本稀释剂和在重复运行。Microwells和净化人类MPO预镀。100毫升的校准器(40 0、3、7日,16日,和100 U /毫升),控制,和稀释血清样本分发到井,执行和分析说明书中所描述的使用。第二抗体是辣根peroxidase-labeled反免疫球蛋白分子共轭,和检测是通过使用三甲停止用磷酸溶液。吸光度是决定在450海里。结果报道在U /毫升,测量范围为1.0 - 100 U /毫升,和检出限为1.0 U /毫升。临床阴性结果显示了< 6.0 U /毫升。Intra-assay可变性是4.8到9.5的简历,interassay可变性是3.5到10.7 CV的范围标准。432名健康受试者的频率分布是1.5 U /毫升(95,3.4 U /毫升)。

2.1.2。测量PR3-ANCA

定量测量PR3-ANCA抗体血清浓度都使用了Varelisa™PR3 ANCA环评工具包(Phadia GmbH,弗莱堡,德国)。从受试者血清整除稀释1:101年样本稀释剂和在重复运行。人类中性粒细胞PR3 microwells预镀有净化。100毫升的校准器(40 0、3、7日,16日,和100 U /毫升),控制,和稀释血清样本分发到井,执行和分析说明书中所描述的使用。第二抗体是辣根peroxidase-labeled反免疫球蛋白分子共轭,和检测是通过使用三甲停止用磷酸溶液。吸光度是决定在450海里。结果报道在U /毫升,测量范围为0.5 - 100 U /毫升和检出限为0.5 U /毫升。临床阴性结果显示了< 6.0 U /毫升。Intra-assay可变性是4.8 - 5.9%的简历,interassay可变性是2.4到9.3%的简历超过范围的标准。432名健康受试者的频率分布是0.7 U /毫升(95,1.2 U /毫升)。 For all three assays, the results were rounded to and reported in whole numbers.

2.2。统计分析

PLN对象的百分比MPO-ANCA上面选择阈值之前诊断与健康和没有LN系统性红斑狼疮疾病控制使用Fisher精确概率检验。优势比和95%置信区间也计算。同样的统计分析是用于所有次要结果和亚组分析。条件逻辑回归和ROC曲线进行使用占据12.0。绝对MPO-ANCA每年变化计算除以最后MPO-ANCA (MPO-ANCA之间的区别l)-索引MPO-ANCA (MPO-ANCA我天()的差异两个样本之间的)( )和总乘以365天/年。无限的优势比值估计通过添加1分子(如果0控制是积极的)或分母(如果所有参与者都积极)的疾病和对照组。

DoDSR无法分配一个匹配的疾病控制的一个案例。血清样本疾病控制在追求不小心毁了第二个离开两个少疾病对照组进行分析诊断之前的整个时期。并不是所有受试者样本可供每个子群。如果多个血清样本送给一个主题在一个特定的亚组分析时期,最高的抗体水平决定小组任务。只有20个研究对象的多个血清样本的变化评价MPO-ANCA水平随着时间的推移。前期MPO-ANCA上升与dsDNAab或CRP成立只有明确患者最初的生物标志物高程。如果两个在相同的样本或者没有成为高高架在任何样本诊断之前,没有前期高程确定。

这个研究是人类使用委员会批准的信件,在沃尔特里德医院国家军事医疗中心和知情同意放弃。

3所示。结果

3.1。人口统计资料

之前报道,这项研究的人口主要由非洲裔美国女性不到40岁。联合,血液和皮肤的参与是最常见的(表1)。只有三个研究的患者在诊断和ANCA实验室都是负面的。大多数PLN受试者高架dsDNAab,血尿和(或)蛋白尿,四级LN活检在诊断(表1)。没有统计上的显著差异的关节,皮肤,心脏,肺,或血液之间参与PLN组和对照组(表没有LN的系统性红斑狼疮疾病1)。

(一)增生性狼疮肾炎(PLN)背景信息基于电子病历表审查。在括号中位数了25%和75%值连续数据,因为他们不是正态分布。伴随着一些百分比在括号中。强的松的剂量是< 10 mg / d。其他免疫抑制停止前至少6个月确认肾活检。并不是所有的病人信息为每个实验室测量。系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮;PLN,进步的狼疮肾炎;LN、狼疮肾炎;中枢神经系统,中枢神经系统;红细胞,红细胞;dsDNA,双链DNA; SM, smooth muscle; RNP, ribonucleoprotein; CRP, C-reactive protein; NIH, National Institutes of Health.


平均年龄(范围)	36岁(60)

比赛
高加索人	15%
非裔美国人	60%
其他	25%

性别
女	65%

HTN的历史	83 (19/23)

DM的历史	0 (0/23)

关节痛	70 (16/23)

皮肤病学的	48 (11/23)

血液	53 (12/23)

心脏介入	35 (8/23)

中枢神经系统的参与	9日(2/23)

肺的参与	35 (8/23)

肝脏参与	9日(2/23)

加拿大皇家银行公积金)血尿(> 3	100 (23/23)

蛋白尿(> 300毫克)	100 (23/23)

肾病蛋白尿范围(> 3.5通用)	35 (8/23)

在通用蛋白尿量化(平均)	2.36 (0.380 - -4.61)

血清肌酐(平均mg / dl)	1.13 (0.6 - -2.4)

安娜积极(%)	96 (22/23)

积极dsDNA抗体(%)	82 (18/22)
平均(效价)	1:320
平均(U /毫升峰值;)	189年(130 - 228)

dsDNA抗体或安娜积极(%)	100 (23/23)

积极ANCA (%)	0 (0/3)

积极Anti-phospholipid抗体(%)	38 (8/23)

积极Anti-SM抗体(%)	38 (6/16)

积极Anti-RNP抗体(%)	50 (8/16)

c反应蛋白
(平均mg / dL)	2.1 (0.1 - -6.6)
(% > 0.8 mg / dL)	79 (11/14)

活组织检查(%)
而第三类	22日(5/23)
而第四类	78 (18/23)
第四类+ V谁	35 (8/23)
新月形成	23日(6/23)

中位数NIH活动指数	8

中位数NIH慢性指数	3

系统性红斑狼疮疾病活动指数	16

免疫抑制前活检(%)
强的松	22日(5/23)
羟氯喹	39 (9/23)
其他(环磷酰胺、霉酚酸酯、利妥昔单抗)	9日(2/23)

(b)系统性红斑狼疮(SLE)没有狼疮肾炎(LN)疾病控制所提供的背景信息基于ICD-9代码国防部血清库(DoDSR)。实验室数据不能用于这些疾病控制病人。


平均年龄(范围)	36岁(60)

比赛
高加索人	15%
非裔美国人	60%
其他	25%

性别
女	65%

HTN的历史	36%

DM的历史	9%

肾的参与	0%

关节痛	73%

皮肤病学的	46%

血液	41%

Anti-phospholipid积极	23%

心脏介入	9%

中枢神经系统的参与	9%

肺的参与	18%

肝脏参与	5%

系统性红斑狼疮疾病活动指数	10

3.2。MPO-ANCA和PR3-ANCA

更大比例的PLN病例MPO-ANCA水平升高(≥6 U /毫升)相比,匹配的健康和系统性红斑狼疮诊断之前没有LN疾病控制在任何时间(分别为57%和0%, ;57%和5%, 、职责)和子群不到一年之前诊断(59%比0%,< 0.001;59%和8%, 、职责)。没有显著差异的子组中发现1 - 4年,> 4年之前诊断(表2)。更多PLN患者MPO-ANCA水平≥3 U /毫升匹配相比,健康和疾病控制在任何时间(分别为91%和26%, ;91%和43%, 、职责),不到一年之前诊断(分别为88%和19%, ;88%和39%, 、职责),1 - 4年(分别为87%和13%, ;87%和38%, 、职责),和> 4年(分别为69%和25%, ;69%和44%, 前、职责)诊断(表2)。条件逻辑回归表明,每个增量U /毫升的崛起MPO-ANCA增加未来PLN诊断的可能性比健康对照组和没有LN系统性红斑狼疮疾病控制(或9.1 (3.4 - -24.5), ;或1.5 (1.2 - -1.8), 、职责;表3)。

(一)


MPO-ANCA	情况下 (%)	健康对照组 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

(≥3 U /毫升):
所有	91 (21/23)	26日(6/23)	30.	-167 - 5.3	< 0.001
< 1年	88 (15/17)	19日(3/16)	33	-226 - 4.7	< 0.001
1 - 4年	87 (13/15)	13日(2/15)	42	-347 - 5.2	< 0.001
> 4年	69 (11/16)	25日(4/16)	6.6	-31 - 1.4	0.03
(≥6 U /毫升)
所有	57 (13/23)	0 (0/23)			< 0.001
< 1年	59 (10/17)	0 (0/16)			< 0.001
1 - 4年	7 (1/15)	0 (0/15)			1.0
> 4年	19日(3/16)	0 (0/16)			0.23

(b)


MPO-ANCA	情况下 (%)	疾病控制 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

(≥3 U /毫升):
所有	91 (21/23)	43 (9/21)	14	-76 - 2.6	< 0.001
< 1年	88 (15/17)	39 (5/13)	12	-76 - 1.9	0.007
1 - 4年	87 (13/15)	38 (6/16)	11	-66 - 1.8	0.009
> 4年	69 (11/16)	44 (7/16)	2。8	-12 - 0.7	0.29
(≥6 U /毫升)
所有	57 (13/23)	5 (1/21)	26	-228 - 3.0	< 0.001
< 1年	59 (10/17)	8 (1/13)	17	-164 - 1.8	0.006
1 - 4年	7 (1/15)	6 (1/16)	1.1	-19 - 0.1	1.0
> 4年	19日(3/16)	0 (0/16)		0.5 -	0.23

表2

PLN MPO-ANCA患者超过特定阈值百分比匹配相比,健康和没有LN系统性红斑狼疮疾病控制。国防部血清库不可能分配一个匹配一个病人的疾病控制。失去了第二个控制样品处理。并不是所有患者样本可供每个子群。如果多个血清样本的礼物,一个病人在一个特定的亚组分析时期,最高的抗体水平决定组织任务。由于实际的无限价值。


CLR的MPO-ANCA单位:PLN与控制	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值

健康对照组	9.1	3.4 - -24.5	< 0.001
疾病控制	1.5	1.2 - -1.8	< 0.001
所有控件	7.1	1.2 - -44.2	< 0.001

MPO-ANCA ROC曲线下面积大于0.7小于1年,1 - 4年,大于4年的PLN案例分析与健康对照组(图1没有LN)和系统性红斑狼疮疾病控制(图2)。

无论是PLN情况下,还是疾病和健康对照组PR3-ANCA水平升高血清样本。更大比例的PLN例PR3-ANCA水平≥2 U /毫升比较匹配的健康和疾病控制在任何时间之前诊断(分别为30%和4%, 两个)。

3.3。抗体发展的时间进程

在PLN病人,MPO-ANCA成为139天(平均升高25%,75%;63年,前258天)的诊断。MPO-ANCA≥3 U /毫升的平均5.75年之前诊断(25%,75%;1.3、7.5年),是一种低估因为这个水平是目前最大的指数在81%的病人样本。PR3-ANCA≥2 U /毫升只是出现在并发MPO-ANCA升高的血清样本。

更大比例的PLN病例上升随着时间的推移MPO-ANCA相比,健康和没有LN系统性红斑狼疮疾病控制(分别为70%和10%, ;70%和16%, 、职责;表4)。只有PLN病例有MPO-ANCA增长速度大于0.5 U /毫升/年(分别为45%和0%, )或绝对增长大于3 U /毫升(分别为30%和0%, ;表4)。此外,MPO-ANCA≥3,上涨超过1 U /毫升/时间是高度特定PLN(分别为45%和0%, )

(一)


改变MPO-ANCA (U /毫升/年)	情况下 (%)	健康对照组 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

> 0 U /毫升	70 (14/20)	10 (2/20)	21	-120 - 3.7	< 0.001
> 0.3 U /毫升	60 (12/20)	0 (0/20)		3.6 -	< 0.001
> 0.5 U /毫升	45 (9/20)	0 (0/20)		2.1 -	0.001
> 1 U /毫升	20 (4/20)	0 (0/20)		0.7 -	0.10

(b)


绝对MPO-ANCA上升 (U /毫升)	情况下 (%)	健康对照组 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

> 0 U /毫升	70 (14/20)	10 (2/20)	21	-120 - 3.7	< 0.001
> 1 U /毫升	55 (11/20)	0 (0/20)		3.0 -	< 0.001
> 2 U /毫升	35 (7/20)	0 (0/20)		1.4 -	0.008
> 3 U /毫升	30 (6/20)	0 (0/20)		1.1 -	0.02

(c)


改变MPO-ANCA (U /毫升/年)	情况下 (%)	疾病控制 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

> 0 U /毫升	70 (14/20)	16日(3/19)	12	-59 - 2.6	0.001
> 0.3 U /毫升	60 (12/20)	5 (1/19)	27	-49 - 3.0	< 0.001
> 0.5 U /毫升	45 (9/20)	0 (0/19)		-179 - 2.2	0.001
> 1 U /毫升	20 (4/20)	0 (0/19)		-49 - 0.5	0.10

(d)


绝对MPO-ANCA上升 (U /毫升)	情况下 (%)	疾病控制 (%)	或 (优势比)	CI (置信区间)	价值 (费舍尔的确切)

> 0 U /毫升	70 (14/20)	16日(3/19)	12	-59 - 2.6	0.001
> 1 U /毫升	55 (11/20)	11日(2/19)	10	-57 - 1.9	0.006
> 2 U /毫升	35 (7/20)	5 (1/19)	10	-89 - 1.1	0.04
> 3 U /毫升	30 (6/20)	0 (0/30)		1.1 -	0.02

3.4。MPO-ANCA与dsDNAab和CRP

统计上显著的亚临床MPO-ANCA最低水平(≥3 U /毫升),50%的阈值对临床疾病,出现在统计上显著的亚临床dsDNAab最低水平(≥3 U /毫升),以及dsDNAab水平50%的临床疾病的门槛(≥5 U /毫升)时,可以确定一个前期抗体(分别为89%和11%, ;100%和0%, 、职责;表5)。这是不可能的,以确定时态关系情况下,这两个抗体的抗体交叉阈值在同一血清样本或没有交叉阈值在任何样品。


比较阈值	前期MPO-ANCA (%)	前期dsDNAab (%)	或	CI	价值 (费舍尔的确切)

MPO-ANCA≥3 u /毫升与 dsDNAab≥3国际单位/毫升	89 (8/9)	11日(1/9)	64年	-1211 - 3.4	0.003

MPO-ANCA≥3 U /毫升和 dsDNAab≥5国际单位/毫升	100 (10/10)	0 (0/10)		5.5 -	< 0.001

没有dsDNAab升高和高架MPO-ANCA(补充表之间的联系1)。DsDNA抗体高达640国际单位/毫升的设置正常MPO-ANCA偏低≤3 U /毫升。MPO-ANCA是高架高达16在较低的设置正常dsDNA≤5 U /毫升。

更多PLN患者MPO-ANCA水平≥3 U /毫升之前> 0.8 mg / dL c反应蛋白的升高(100%比0%, )

4所示。讨论

除了系统性红斑狼疮,MPO-ANCA被描述在亚种群的诊断多种自身免疫和炎性疾病包括anti-GBM疾病,IgA肾病,炎症性肠病(24- - - - - -30.]。目前还不清楚如果MPO-ANCA直接上游有助于免疫失调或疾病只是一个被动的标记。Prediagnostic自身抗体的趋势和时间关系有助于解决这个问题。发现以前MPO-ANCA之前anti-GBM抗体和anti-GBM诊断。我们描述的自然历史亚临床ANCA PLN和没有LN首次系统性红斑狼疮。亚临床MPO-ANCA≥3 U /毫升与PLN但不是没有LN系统性红斑狼疮。崛起的prediagnostic MPO-ANCA也与未来PLN有关。一个prediagnostic MPO-ANCA既3 U /毫升以上,随着时间的推移持续上升是最具体的开发PLN。这些协会可能会更强,如果几个没有LN的系统性红斑狼疮疾病控制与MPO-ANCA LN在未来发展。3 U /毫升的50%上限MPO-ANCA试验正常。 But, abnormal ANCA levels were established in cohorts of patients with active vasculitis and not PLN or SLE without LN. It is reasonable that abnormal subclinical thresholds for other disease processes are different. Previous autoimmune disease studies have also established statistically significant prediagnostic thresholds within the normal diagnostic range consistent with these results.

改进隐性知识MPO-ANCA趋势可能预后的影响。总的来说,甚至低但显著MPO-ANCA可能预示着未来PLN系统性红斑狼疮患者没有LN。和35%的系统性红斑狼疮患者初步诊断后将清单LN (31日]。密切跟踪在高风险MPO-ANCA积极系统性红斑狼疮没有LN患者可以促进更多的提示诊断与早期干预,以更好地保护残余肾功能。但是,准确认在一群系统性红斑狼疮没有实现任何正式的临床前,LN是必需的。

改进隐性知识MPO-ANCA PLN病理生理学的趋势也可以扩大我们的理解。ANCA之间有很强的相关性和dsDNAab诊断,但亚临床关系是未知的(11,17,19]。我们发现统计上显著的亚临床MPO-ANCA水平之前统计上显著的亚临床dsDNAab水平(确定在同一样品和报告在以前的出版物)当一个明确前期抗体可以确定。之前,自身抗体存在c反应蛋白升高,代孕炎症早期亚临床疾病的标志。这些数据的总和表明MPO-ANCA可能参与上游PLN的发病机理。

MPO-ANCA血清阳性以前一直归因于交叉反应dsDNAab的,但有证据表明,这不是唯一的贡献32,33]。Jethwa等人报道了引人注目的体外DNA证据表明/ dsDNAab复合物从活跃的系统性红斑狼疮患者血清可以绑定阳离子MPO ANCA分析造成“假阳性”测试。然而,分解dsDNAab的DNA结合位点减少但没有正常化,随后MPO-ANCA水平表明MPO-ANCA可能确实存在。此外,在我们的研究中,升高dsDNAab并不与MPO-ANCA水平升高有关。有深刻的例子dsDNAab升高几乎检测不到MPO-ANCA以及显著升高MPO-ANCA dsDNAab几乎被探测。这些发现不支持MPO-ANCA积极性的理论完全解释为dsDNAab交叉反应性。交叉反应dsDNAab将导致MPO-ANCA之间高度相关,dsDNA血清阳性和效价,因为所有化验是同一天在同一平台上运行。此外,通过评估临床定量MPO-ANCA,我们能够证明显著MPO-ANCA发生dsDNAab在场之前绑定MPO水平符合真正的抗体生产。最后,福尔克等人已经确定了最致病性抗原决定基特定MPO-ANCA (anti-MPO 1抗体)在系统性红斑狼疮疾病控制的17%升高(34,35]。它是可能的,可能真正MPO-ANCA和DNA / dsDNAab绑定MPO复合物可能导致MPO-ANCA血清阳性。

NETosis MPO-ANCA刺激,细胞染色质的外化和胞质蛋白含有纤维,捕捉病原体或刺激自体抗体的生产,是一个有趣的假设MPO-ANCA致病性。虽然NETosis没有专门评估以前,以前的文献支持的假设。MPO-ANCA触发中性粒细胞净部署体外。有增加净形成MPO-ANCA血管炎和系统性红斑狼疮。净负担可以作为dsDNAab病灶,安娜,C1q,额外MPO-ANCA生产产生有害的正反馈循环。净和自身抗体免疫复合物可以包含引起末梢器官损伤包括LN (36- - - - - -41]。有证据表明,与LN NETosis有强于没有LN系统性红斑狼疮。持久性的净负担与LN和高架dsDNAab anti-NET抗体(37]。网中性粒细胞出现在肾活检是专门与肾活检(PLN和增加疾病活动40]。

DoDSR研究回顾性病例对照设计固有的局限性已报告之前(23,24]。在这个特定的研究中,相对较低的样本容量有限的亚组分析。额外的系膜和膜性狼疮肾炎疾病控制缺乏。MPO-ANCA随时间变化的计算假设一个线性上升并没有得到证实。没有比较文学为临床前MPO-ANCA评价低于最初诊断阈值问题。但是,健康对照组的百分比MPO-ANCA≥3 U /毫升在这个研究是类似于我们的anti-GBM疾病研究发现(23%和17%)。现在我们报道的百分比疾病之间的显著差异和控制患者亚临床生物标志物高于阈值在正常诊断范围在多个研究[23,24,42,43]。最后一个限制是,少数prediagnostic样本PLN病例之间可能已经过时的系统性红斑狼疮和PLN诊断。但是,类似于普通人群,大多数PLN病例确诊同时或在一年内的系统性红斑狼疮诊断当prediagnostic MPO-ANCA是积极的,它通常也积极的在最早可用示例。因为这些限制,这些数据并不能证明MPO-ANCA直接导致PLN的致病性的族群。的数据仅仅是增加了我们理解复杂和没有完全阐明PLN的病理生理学。

后续研究需要更全面地描述PLN的亚临床病理生理学。临床前的存在、轨迹和时间的关系anti-Smith, anti-RNP, anti-DNAase, anti-C1q, anti-lactoferin, anti-Cathepsin G, anti-elastase, anti-NET抗体水平需要在大群PLN评估。额外的系膜和膜LN集团将加强疾病控制比较分析。系膜LN是一个对照组尤其重要,因为它可以有一个类似的临床表现早期PLN。此外,我们需要更好地描述prediagnostic MPO-ANCA包括表位特异性、Fc糖基化模式,和贪欲34,44- - - - - -46]。评价的体外功能PLN prediagnostic MPO-ANCA触发净从中性粒细胞释放需要确认致病特点。MPO-ANCA可能在自身免疫性发病机理和一般作用至少部分解释观察到的亚临床和临床自体免疫重叠综合征。

MPO-ANCA有助于描绘未来的风险的系统性红斑狼疮患者PLN也可以直接为PLN发病机理。更准确的了解临床系统性红斑狼疮发病机理为研究未来可能提供更具体的治疗靶点。

信息披露

这个手稿的观点是作者和不能反映美国军方的官方政策,国防部、美国政府。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

补充表1:比较百分比的高架dsDNAab PLN例并发MPO-ANCA与那些正常MPO-ANCA升高。(补充材料)

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