不完全性红斑狼疮的临床和免疫谱及羟氯喹治疗的改善

摘要

客观的．研究目的是评估SLE分类标准的表现，定义不完全红斑狼疮(ILE)患者，并探讨这些患者的特征，可能是疾病状态和羟氯喹反应的有用指标。方法．ILE患者()及SLE ()根据1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology)定义的标准，采用2012年系统性红斑狼疮国际合作诊所(Systemic Lupus International collaboration Clinics)标准重新分类。测量了疾病活动性、患者报告的结果以及I型干扰素- (IFN-)诱导基因、自身抗体和细胞因子的水平。用羟氯喹(HCQ)治疗的亚组与未使用该药物的患者进行比较。结果．分类集相互关联(）.ILE患者年龄较大()，疾病活动评分较低()及对健康状况的不满()比SLE患者多。ILE与巨噬细胞源性细胞因子和I型ifn诱导基因表达水平的降低有关。与未使用HCQ治疗的ILE患者相比，使用HCQ治疗的ILE患者自我报告的健康状况评分更好，I型ifn诱导基因表达水平更低。结论．2012 SLICC SLE分类标准将有助于在试验中定义ILE。用HCQ治疗ILE患者有更好的健康状况和免疫谱。

1.背景

大量在风湿病诊所寻求治疗的个人有一些发现提示SLE，但没有4个定义的分类标准。其中一些人是通过抗核抗体(ANA)筛查来识别非特异性症状的。其他人有皮肤问题，需要看皮肤科医生。例如，一个显著的ANA阳性和光敏颧骨皮疹的患者，不符合SLE的分类标准，但这一发现可能值得关注，并需要进一步的评估或治疗。年轻女性尤其如此，她们是SLE的高危人群。这样的病人可能被认为是不完全狼疮或ILE。这个术语已经被使用了很多年，并且对狼疮风险有影响[1，2］．ILE患者通常用低剂量强的松或羟氯喹治疗，并监测进一步狼疮表现的发展。至少一项来自大学皮肤科诊所的研究表明，一些出现不完全且主要是皮肤症状的患者会进展为SLE，但发生器官损伤表现的风险较低[3.］．但也有人担心，鉴于许多人永远不会发展SLE或其他重大疾病，ILE术语的过度使用是否不恰当[4，5］．确定哪些ILE患者的风险最大有一些紧迫性，因为这将为干预试验打开可能性，以修改疾病和减少SLE进展。

当前研究的目标是对学术风湿病临床中发现的ILE患者进行特征分析，并评估可适用于临床试验干预的分类和结果评估方法。研究了一种潜在的干预药物羟氯喹(HCQ)对临床和免疫参数的影响。结果表明，这种治疗对ILE有好处，并有可能调节这些患者的长期预后。

2.方法

2.1。主题

红斑狼疮综合征的患者是在风湿科门诊的常规护理期间确定的。SLE的定义采用1997年ACR标准[6］．ILE被定义为任何积累了1到3个ACR标准的个体。然后使用2012 SLICC标准对每个个体进行重新分类[7］．ANA作为唯一标准的个体也有其他临床或免疫发现提示自身免疫和疾病风险，如Ro/SSA或其他自身抗体阳性，雷诺氏病的存在，或一个或多个一级亲属有强烈的自身免疫疾病史。由于这些持续的担忧，这些人中的大多数都在门诊诊所被定期跟踪。部分结果也与13名健康对照(HC)受试者进行了比较。该研究方案遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并得到了宾夕法尼亚州立大学好时机构审查委员会的批准。所有患者在进行任何研究相关活动前均提供书面知情同意。

2．2.血液样本

抽取外周血标本用于收集血清，在-80°C下以冷冻等量储存，并分别抽取到PAXgene管中，PAXgene管也被冷冻并用于随后的RNA分离。

2．3.ANA和自身抗体谱

抗核抗体作为常规临床护理的一部分，在医院实验室使用间接免疫荧光法(IFA)对Hep-2细胞进行检测，并用于评分分类标准;滴度为1:80或更大的被认为是阳性。其他用于分类的自身抗体(双链DNA, Sm，抗磷脂)作为标准护理的一部分在临床实验室中进行测量，并通过图表回顾获得。每个ILE和SLE患者还在研究实验室使用免疫分析(Inova, San Diego CA)对血清样本进行了抗核抗体测定，结果用试剂盒提供的标准试剂盒(如前所述)表达为Elisa单位(EU) [8］．在本试验中，大于20u的值被认为是阳性。

２.４.自我评估问卷

多维健康评估问卷(MDHAQ)中关于日常活动能力的10个问题以0-3分的标准评分，以平均值表示[9］．过去一周的疲劳和疼痛以及整体健康状况以10cm连续视觉模拟量表进行评分。另外两个问题如下。

一般来说，你会说你的健康状况是(括号中显示的分数):优秀(分数= 1)很好(2)好(3)公平(4)差(5)

与一年前相比，你如何评价你现在的健康状况?比一年前好多了(得分= 1)略好于一年前(2)大约和一年前一样(3)比一年前稍差(4)比一年前更糟(5)

2．5．免疫测定

采用商业Elisa试剂盒检测血清C反应蛋白(CRP) (Abnova，台北，台湾)、抗c1q (Novus Biologicals, Littleton CO)、可溶性CD27 (sCD27;eBioscience, San Diego, CA)、抗甲状腺球蛋白(Novus)和igm -类风湿因子(IgM-RF;Alpha Diagnostics，圣安东尼奥，德克萨斯州)。

2.6。细胞因子

使用Bio-Rad Human 27-Plex阵列(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)测量血清样本中的细胞因子水平，该阵列使用磁珠技术[10］．结果用制造商提供的每个细胞因子的标准曲线表示为pg/mL中两个重复的平均值。

2.7。基因表达

从PAXgene管中纯化总RNA，用NanoDrop 2000定量(Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA)。使用高容量RNA-to-cDNA试剂盒(Applied Biosystems/Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)制备cDNA，每次合成反应为100至200 ng RNA。采用ABI-7300 Real-Time PCR仪，以GAPDH为内控基因的TaqMan基因表达检测试剂盒(Life Technologies)对选定基因进行RT-PCR分析。表达式值按照以下公式归一化到GAPDH水平:如前所述[11］．

2.8。统计分析

数据显示为平均值和平均值的标准误差。对连续变量之间的相关性使用皮尔森．用Fisher精确卡方检验比较被试组间的二分变量。在一些分析中应用了Bonferroni校正。所有值来自双侧检验，值<0.05被认为是显著的。使用SAS 9.3版软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)和Prism 6.0版软件(Graph Pad, San Diego, CA, USA)进行分析和绘图。

3.结果

３．１．ILE与SLE的分类、人口统计和健康状况

94%以上的患者为女性1)，超过80%为白种人，超过90%为非西班牙裔，在ILE和SLE组之间没有显著差异(数据未显示)。ILE的平均年龄更大((平均±SEM))， SLE (年;）.ILE的年龄范围(18-74岁)也大于SLE(20-60岁);41%的ILE患者年龄在50岁以上，而只有15%的SLE患者年龄在50岁以上(）.内务委员会()以女性为主(92%)，平均年龄32岁;这与SLE患者的平均年龄无显著差异，但小于ILE组的平均年龄(）.

满足ACR标准的数量在ILE和SLE之间有显著差异(表1)，与组的定义方式一致。两组患者的疾病活动性均较低;只有4例患者>评分为6。然而，SLE的平均值显著高于ILE (；表格1）.Elisa检测的ANA水平在ILE中与SLE中无显著差异(欧盟与欧盟;）.两组在MHAQ上的疲劳、疼痛和难度评分没有显著差异(见表)1）.在ILE中，自我评估的健康状况明显更好()多于SLE (；）.然而，当被问及与一年前相比他们目前的健康状况时，ILE患者的平均得分明显更高()，比描述符“大致相同”略差，而SLE患者的平均评分明显较好(；）.最常用的狼疮特异性药物是羟氯喹，21%的ILE和65%的SLE患者服用羟氯喹(）.对于完整的一组患者，包括ILE和SLE，目前服用HCQ的患者比未服用该药物的患者的健康状况更好(与；）.

所有登记的个人首先按照1997年ACR标准进行分类，然后按照2012年SLICC标准进行分类。两组数据高度相关(；；数字1）.当在两组标准中只有ANA阳性(1个标准)的19个个体被除去时，得到了相同水平的相关性和显著性。在这19名患者中，有两名患者有一项以上的SLICC标准。只有一个人从4个ACR标准的SLE转变为3个SLICC标准的ILE。在两组分类标准中，ILE的特定特征的患病率与SLE的显著差异被检查。经过多次比较校正后，11项ACR标准中有6项SLE患者显著高于ILE患者(见表)2）.这些疾病包括颧骨皮疹、光敏、口腔溃疡、浆膜炎、血液学疾病和免疫疾病(< 0.01)。SLICC标准也得到了类似的结果，SLE的17项标准中有6项明显高于ILE:急性皮肤溃疡、口腔溃疡、浆膜炎、白细胞减少和Sm和dsDNA抗体(见表)3.；各≤0.05)。使用任何一种分类集，ILE患者都没有肾脏或神经标准。从定性的角度看，ILE和SLE之间有显著差异的标准在类似的类别中，包括皮肤、粘膜、浆膜、血液学异常和自身抗体。这些结果证实，当ILE患者被纳入分析时，SLICC分类与之前的ACR版本非常吻合，并建议使用2012 SLICC标准进行分类不会像之前所建议的那样降低ILE指定的患病率[12］．

３.２．ILE和SLE的基因表达和免疫变量

通过测量MX1、OAS1和IFI27三种特异性的表达水平，研究在SLE中升高的I型IFN基因标记的表达。这三个基因在SLE组中的表达水平均高于ILE组(图)2(一个)）.OAS1有显著差异()及IFI27 ()，但不适用于mx (）.IFI27和oasis -1均与ACR标准数显著相关(和、职责)。与SLE最密切相关的特异性是IFI27，证实了我们之前的发现[13］．

测量了ILE和SLE患者的免疫参数(见表)4(a))。其中两种抗体是与SLE以外的诊断相关的自身抗体，ILE患者可区分为类风湿性关节炎的IgM-RF和自身免疫性甲状腺疾病的抗甲状腺球蛋白(TG)。其他标志物包括CRP(炎症和心血管风险)、sCD27(自身免疫性疾病中与淋巴细胞激活相关)和抗c1q (SLE中与肾炎相关)[14］．只有抗c1q在ILE中明显低于SLE ()，这与这种特异性与肾炎的相关性相一致，而在ILE患者中则不存在这种相关性。anti-C1q水平也与ACR标准数和SLEDAI评分显著相关(为每个)。

3．3.细胞因子和趋化因子

在多重阵列上测量包括细胞因子和趋化因子在内的可溶性介质，以评估ILE/SLE的差异以及HCQ在ILE中的作用。五种细胞因子，IL-9, IP10, MCP-1, MIP1 α和TNF α，在SLE中显著高于ILE(表)5 ）.此外，IL-13与SLE标准数的相关性有统计学意义，但相对较低(；）.

3．4．HCQ治疗ILE的效果

在疾病早期使用HCQ已被提出作为SLE的预防策略[15］．为了深入了解这一方法，我们对SLE和ILE患者进行了进一步的亚组检查，这些亚组由当前HCQ的使用情况确定。与一年前相比，接受HCQ治疗的ILE亚组对其整体疾病的评价明显优于未接受HCQ治疗的ILE患者()，改良健康评估问卷得分也较低(）.

HCQ-ILE组所测到的三种I型ifn诱导基因的表达水平也显著降低(；数字2 (b))，提示HCQ对IFN信号具有猝灭作用。SLE患者在HCQ亚组和非HCQ亚组中ifn诱导基因表达无显著性差异，但可以明显看出3个基因的表达水平均在SLE-HCQ患者中最低(图)2 (c)）.

在免疫测试中，与未使用该药的ILE患者相比，ILE- hcq组的平均抗c1q水平显著降低(与；；表格4 ）.在细胞因子阵列中，对HCQ定义的ILE亚组的分析显示，在HCQ与非HCQ治疗的患者中，只有IL-9存在显著差异(与；；表格5 ）.

4.讨论

需要对ILE进行分类和评估SLE在这一人群中的风险，进行临床护理和了解狼疮综合征的发病机制。在ILE人群中组织干预试验的工具将是必要的，这些试验可能被设计成深入了解SLE预防。本研究结果表明，2012 SLICC分类标准可用于定义临床试验的ILE人群。在为此类试验寻找早期候选疾病方面，这些标准比ACR标准更敏感，无论在成人和儿童人群中[7，12，16，为筛查高危患者提供了潜在的好处。此外，更多的标准，17比11，提供了更多的可能的变化范围作为结果衡量。先前的一份报告曾指出，新准则可能会减少“移民资讯”分类结果的频率[12，但这似乎不太可能。在这项研究中，大约一半的ILE患者的年龄大于50岁，代表了一个发展为狼疮的较低风险组。对于一项测试预防策略的试验来说，将重点放在年轻患者身上是很重要的。

在ILE和SLE中出现的两套标准中，特定类别的一般分布非常相似。2012年标准的一个变化是将光敏性的丧失作为一个单独的评分点。光敏性是不可归类红斑狼疮样综合征患者的常见特征，超过20%的此类患者存在[17]，但在本研究中，这一单独标准的缺失似乎对ILE评分没有很大影响。2012年标准的另一个变化是在计分项目中增加了低补语。在本研究中，6例ILE患者(8.9%)补体水平较低，这些患者中没有人的自身抗体(抗dsdna、抗sm和抗磷脂)在ACR免疫分类中得分。在一些ILE患者中，光敏性评分的损失被补充低补血抵消，导致总评分没有变化。与大多数其他报道一样，ILE患者很少或没有肾脏和神经标准[18而更特异的抗体如dsDNA也明显低于SLE。

相对简单的人口统计资料和临床可用的变量在评估SLE风险方面非常有用[19］．女性性别，年龄小于40岁，高水平的ANA阳性是很容易识别的变量，可以识别一组ILE患者有发展SLE的风险[20.］．然而,生物标志物,将协助早期诊断的系统性红斑狼疮或帮助评估风险预测需要帮助指导推荐实践的初级保健医生,律师个人病人在临床实践中,设计试验针对患者最有可能发展(的21］．在临床护理中，反复和不确定的评估可能会持续多年。在一个队列中，56%被确定为“潜在的”SLE患者在平均6.3年的随访后仍属于这一类别[17］．这种长期的诊断的不确定性可能解释的有些惊人的发现自我评估响应ILE组报告,表明这些病人认为他们实际上比他们一年以前,即使一个更严重的疾病的诊断,系统性红斑狼疮,没有了。

SLE风险的生物标志物包括I型IFN特征，在大约一半的ILE患者中升高[13］．目前的研究证实了先前的结果，表明if27是该特征的一种特异性，它在ILE中比SLE中不太可能升高，表明其作为狼疮风险指标的潜在效用。ILE患者中其他有用的风险或疾病进展标志物可能包括可溶性介质和自身抗体[20.，22，23］．本研究调查的候选自身抗体特异性包括C1q，其水平与标准数量和SLEDAI评分相关。该观察结果与anti-C1q与肾炎的相关性一致，而在ILE中不存在肾炎[14，并提示在ILE患者中出现升高的anti-C1q可能引起对SLE或更具体地说肾炎的关注。在这项研究中，很少ILE患者具有显著的C1q水平，因此检测迫在眉睫的肾炎的敏感性可能较低，而且尚不确定抗C1q是否像抗dsdna一样是SLE风险的预测因子[17］．

5种细胞因子在ILE中明显低于SLE患者。其中三个，IP10, MCP-1和MIP1α是与I型IFN相关的趋化因子，据报道在后来患SLE的个体中升高[22，24］．另一方面,肿瘤坏死因子α，已被证明在狼疮综合征中介导皮肤炎症中具有中心作用[25］．IL-9是一种Th2或th9衍生的细胞因子，也参与了SLE的发病机制[26]，可能是通过扩大Th17细胞群[27］．

在使用HCQ定义的亚群中，ILE人群显示出显著差异，使用该亚群的患者比未使用HCQ的ILE患者对其健康状况的反应更积极。在HCQ- ile亚群中，I型IFN诱导基因也显著降低，这与体外研究一致，表明HCQ阻断了SLE患者树突状细胞产生I型IFN [28］．一组接受HCQ治疗的SLE患者也显示出低水平的IFN基因，尽管在小样本测试中与非HCQ组的差异没有统计学意义。在一些SLE患者中，HCQ对I型ifn诱导基因表达缺乏影响，这与别处提出的概念一致，即一旦免疫反应被放大，这在SLE中比在ILE中更有可能出现，就很难阻止异常[29］．临床获益和I型IFN信号表达减少的发现也与其他显示SLE患者疾病活动与循环IFN-a水平相关的报告一致[30.］．正在作出重大努力开发抗ifn治疗SLE [31］．HCQ调节这一特征的潜力可能大大促进其治疗效果，特别是在疾病的早期阶段。

本研究的局限性包括样本量小和横断面设计。需要对更大队列的ILE患者进行纵向研究，以确定本研究中确定的任何介质或表达基因是否可以可靠地用于确定有进展性疾病风险的患者。这里使用的ILE的定义故意很宽泛，以便进行探索性和假设生成。评估预防策略的试验将需要侧重于高风险的年轻患者，至少有2个SLICC标准。

5.结论

2012 SLICC SLE分类标准将有助于在纵向观察或介入试验中定义ILE综合征患者。ILE患者的自我评估指标表明，随着时间的推移，他们的健康状况并不好，这反映了医疗提供者可能未充分认识到的疾病负担和焦虑。在ILE中使用HCQ可能通过调节I型IFN途径来防止SLE进展。对这种干预的纵向、对照研究将会很有意义。

信息披露

宾夕法尼亚卫生部明确声明不承担任何分析、解释或结论的责任。

相互竞争的利益

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究得到了美国国立卫生研究院U34 AR067392和宾夕法尼亚州卫生部烟草防治基金的部分资助。非常感谢范河在数据录入方面的帮助。

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