与DQ2.5相关的DQ2.2的存在增加了腹腔疾病的风险

摘要

背景。乳糜泻(CD)是一种基因决定的免疫介导性疾病，其中谷蛋白免疫原肽通过HLA-DQ2.5、DQ8、DQ2.2及其组合呈现给CD4 T细胞。我们的目标是建立一个基于巴西代表性人群HLA-DQ谱和DQ2.2在乳糜泻发展中的相关性的乳糜泻风险梯度。材料和方法。237例乳糜泻患者和237例对照组(两组均为女性164例，男性73例)。采用PCR-SSP法检测所有样本是否存在易感性HLA-DQ等位基因。结果被认为是显著的。疾病风险表示为1： 对于本研究描述的每个HLA-DQ类别。结果。DQ2.5和/或DQ8在224名乳糜烃患者（94.5％）和84例对照中检测到（35.4％）。八个乳糜泻（3.4％）和38例（16％）仅公开DQ2.2。即使DQ2.2β2／β2或者β2/x)的乳糜泻风险分别为1:251和1:550，基因型DQ2.5/DQ2.2 (β2／β2)乳糜泻风险为1:10 (）.疾病风险梯度范围为1：3014至1：7。结论。我们的研究允许测定腹腔疾病在风险群体中的风险梯度，表明DQ2.2变体与DQ2.5相关时相关。

1.介绍

乳糜泻(CD)是一种由基因决定的免疫介导性疾病，患者携带特定的HLA单倍型(DQ2和/或DQ8)对摄入谷蛋白产生免疫反应，导致广泛的临床症状和体征。胃肠道疾病是最常见的表现，包括慢性腹泻、腹胀和营养吸收不良。然而，肠外表现也很常见，包括许多情况，如疱疹样皮炎、贫血、牙釉质发育不良、骨质疏松和神经问题[1］．

CD活性的特点是产生IgA抗肌内膜抗体(IgA- ema)和IgA抗谷氨酰胺转移酶抗体(IgA- ttg)，这是疾病活跃期的良好标志，通常作为诊断的第一步。在大多数病例中，明确的诊断需要空肠活检显示典型的组织学异常，如绒毛萎缩、隐窝增生和淋巴细胞浸润[2］．

在欧洲，美国的一般人口中，欧洲州的个人主要填补，CD的患病率约为1％。在巴西，迄今为止进行的几项流行研究涉及全国各地的显着差异，可能导致遗传和环境因素，也可能是由于互上的测定变异性[3.-7.］．尽管多中心流行病学研究仍缺乏关于巴西乳糜泻流行率的可靠信息，但现有报告表明，该国的疾病流行率与世界其他地区的普遍流行率相似[2那4.那5.那7.］．

几乎所有的乳糜泻患者都携带编码DQ2和/或DQ8分子的等位基因，或者至少编码DQ2异源二聚体的一条链β由DQB1*02等位基因编码。在没有这些DQ危险因素的情况下发生乳糜泻是非常罕见的[8.］．这些分子的存在不能以CD将产生的准确性预测，因为它们存在于25％至50％的一般人群中，尽管绝大多数这些人将永远不会发展这种疾病[9.］．

因此，鉴于HLA分型几乎100%的阴性预测值，HLA分型已被作为高危人群如1型糖尿病、唐氏综合征、特纳综合征携带者的筛查工具[10］．HLA键入也被用作疾病严重程度的预后因素[11那12及性别分布[13]作为诊断困难案例的附带元素[14］．最后，虽然其实际使用量仍未临床定义，但是讨论了最终讨论了以确定CD的未来风险的键入。个体的遗传测试可以消除来自未来抗体检测的低CD风险（DQ2或DQ8阴性）的60％以上的人群，并且鉴定高风险的个体将允许前瞻性筛查，从而实现早期治疗干涉 [15］．

据我们所知，之前的研究没有集中在巴西人群中受影响的HLA基因型的CD频率。因此，我们在本研究中的目的是确定腹腔和非群体受试者中的CD预测DQ基因型的频率，并建立了在巴西的DQ2.2的患病率的CD风险梯度。

2.材料和方法

2.1。乳糜泻患者和伦理委员会

这项回顾性研究包括2006年至2014年巴西利亚大学医院乳糜泻门诊随访的乳糜泻患者。诊断依据是欧洲小儿胃肠病学和营养学会(ESPGAN)的标准[16和欧洲小儿胃肠病学、肝病和营养学会(ESPGHAN)修订指南[17］．这项研究由健康科学学院人类研究伦理委员会批准(项目编号070/06)，符合最新的《赫尔辛基宣言》。在参与研究之前，所有参与者都获得了参与的书面知情同意，包括发表同意。

2.2。患者和控制

237血清素和活检证实的乳糜泻患者被纳入研究（164名女性和73名男性，年龄范围：1至75岁，平均21.5±16.2岁在样品收集）。对照组包括237个无关，性别和年龄匹配，健康个体（164名妇女和73名男性，年龄范围：1至75岁，平均年龄为18.5±16.14岁，在样品收集），没有自身免疫性疾病和来自同一地理区域的历史和社会经济角色作为乳糜泻患者。所有对照的血清素测试：IgA抗转谷氨酰胺酶抗体（QuantaLite™H-TTG Iga Elisa，Inova Diageostic，Inc.，San Diego，Ca，USA）和IgA抗端抗体（NovaLite®猴食道食道Ifa套件，InovaDiagnostic，Inc.，San Diego，CA，USA）并披露了负面结果。

2．3.HLA等位基因的基因

全血取自乳糜泻患者和对照组的含EDTA的试管，符合CLSI的H3-A6标准。使用商业试剂盒(Illustrat™Blood Genomic Prep Mini kit, GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)提取DNA，并使用NanoVue分光光度仪定量(GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)。最终DNA浓度调整为20 ng/μ.l

使用商业DQ-CD键入加套件（Biodiagene®，Palermo，意大利）进行等位基因DQA1 * 05，DQA1 * 02：01，DQB1 * 02，DQA1 * 03和DQB1 * 03：02的放大还允许检测DQB1 * 02等位基因的纯合。

2．4．统计分析

根据他们的HLA-DQ型谱分类乳糜泻患者和对照。费舍尔的确切和试验用于比较乳糜泻患者和对照组HLA-DQ等位基因易感性频率。结果被认为是显著的。风险评估计算基于Megiorni等人的研究。[18]，其中风险程度以1表示:,在那里是有1名患者在场的健康个体的数量。进行分析时考虑到巴西一般人群中假定的发病率为1:100。对于每个HLA-DQ类别，计算为具有不同HLA-DQ的对照组的百分比乘以100，再除以具有相同DQ分型的患者的百分比。

2．5．命名法

DQ2.5 HLA异源二聚体由等位变异dq1 *05和DQB1*02编码。这两种变体可能出现在CIS.(单倍型DR3)或trans构象(单体型DR5 / DR7)。HLA异源二聚体DQ2.2由等位基因DQA1*02:01和DQB1*02:02编码，可能存在于杂合子(单倍型DR7/X)和纯合子(单倍型DR7/DR7)。

考虑到既往研究表明DQB1*02等位基因的剂量依赖效应显著增加了风险程度，我们将其归类为β2/x只有一个DQB1*02等位基因拷贝的个体(杂合子)β2／β具有两个相同等位基因副本者(纯合子)。个人分类为β2/x可能显示DR3/ x、DR5/DR7、x /DR7或DR7/DR4单倍型。属于群体的个人β2／β2可能表现为DR3/DR3或DR3/DR7和DR7/DR7单倍型。

HLA-DQ8分子由连锁不平衡的等位变异DQA1*03和DQB1*03:02编码，因此通常存在于CIS-DR4单倍型的构象。该单倍型与DQ2.5 (DR3/DR4)、DQ2.2 (DR7/DR4)或DQA1*05 (α5 / DR4)。

这α5个个体携带等位基因DQA1*05和α8个个体携带DQA1*03等位基因，无其他CD易感等位基因。没有任何乳糜泻易感等位基因的个体被设计为缺失。“X”表示未确定的单倍型，“X”表示未确定的等位基因。

3.结果

HLA- dq2.5 /DQ8/DQ2.2基因型的存在是根据是否存在易患乳糜泻的HLA等位基因进行分类的(表)1）.在224例乳糜泻患者(94.5%)和84例对照组(35.4%)中检测到HLA-DQ2.5和/或DQ8。8例乳糜泻患者(3.4%)和38例对照(16%)在纯合子或杂合子中均显示HLA-DQ2.2。

赋予发育CD的风险增加的基因型DQ2.5 / DQ2.5被发现在15名（6.33％）乳糜泻和单一对照（0.42％），而基因型DQ2.5 / DQ2.2是发现在60（25.31％）乳糜泻患者和6例（2.53％）。

当DQ2.5基因型与DQ8不相关时，178例(75.1%)乳糜泻患者和38例(16%)对照患者中存在DQ2.5基因型。10例乳糜泻患者(4.2%)和36例对照患者(15.2%)仅披露DQ8，不伴DQ2.5或DQ2.2。

没有透露任何风险变量（DQ2.5，DQ2.2或DQ8）的乳糜泻患者和对照，用于存在可能赋予CD风险低风险的等位基因。乳糜泻患者和对照的这些等位基因的频率和不存在，如表S1所示（参见在线提供的补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/5409653.）.

Cd HLA频率与腹腔患者和对照等等位基因之间的比较用于建立疾病风险梯度，在我们的样品中，范围为1：7至1：3014（图1）.

基因型DQ2.5/DQ2.5 (β2／β2）阳性受试者（， OR 15.95 95%， CI 2.08-121.8)及DQ2.5/DQ2.2 (β2／β2) (1: 10) with或13.05 95%，置信区间5.51-30.9。

同时存在DQ2.5和DQ8的风险为1:19 (;OR 5.66 95% CI 1.91 - 16.77)。类别DQ2.5 (β2 / x)反式-（DR5 / DR7）或CIS.-configuration (DR3/X)披露不同的风险值1:20 (;OR 5.47 95% CI 2.05 - 14.55)和1:30 (;4.35或95％CI 2.59至7.30）。

DQ2.2/DQ8存在的风险为1:40 (;OR 2.60 95% CI 0.991 ~ 6.826)，而DQ2.2/DQ2.2 (β2／β2）与1：251的风险有关（;或0.39 95％CI 0.085至2.06）。DQ2.2（β2/x)显示风险为1:550 (;OR 0.16 95% CI 0.08-0.39)，而没有其他CD易感等位基因的DQ8的风险为1:289 (;或0.32 95％，CI 0.146至0.699）。

DQ8和α5显示疾病风险显著降低1:1005 (;OR 0.096 95% 0.0122-0.758)。最后，唯一的存在α5显示风险为1：1594（;或0.050 95％CI 0.015-0.165），而完全没有任何CD-HLA-DQ易位等位基因与风险为1：3014（;或0.024 95% ci 0.006-0.101)。存在的风险α8是待定。

4.讨论

乳糜泻的发病与HLA-DQ2和DQ8的存在密切相关，这两种物质被认为是导致乳糜泻发病的高达40%的遗传风险因素。其他非hla基因也与乳糜泻易感性有关，尽管它们对乳糜泻的遗传贡献很弱，而且在计算疾病风险时一般不考虑[19那20.］．因此，基于这些HLA等位基因的乳糜泻风险计算，将允许对包括在高危组的受试者的后续定期测试的必要性进行实际评估。另一方面，由于它们的缺失具有较高的阴性预测价值，阴性受试者实际上不需要进一步血清学检测。

关于含有DQ2.5 / DQ8 / DQ2.2的单倍型分布的本研究中获得的数据及其相应的等位基因在巴西乳糜烃患者的代表性样本和可能的健康对照中，用于计算未来发展的风险梯度在我们的人口中的乳糜泻。

巴西人口具有高度的遗传异质性，这是由欧洲人、美洲印第安人和非洲人这三个主要种族之间500多年的杂交造成的。此外，在过去的两个世纪中，意大利人、西班牙人、德国人、日本人、黎巴嫩人和叙利亚人的连续移民浪潮进一步加剧了我国人口的种族通婚。对巴西人口代表性样本的祖先信息标记的分析表明，欧洲人(0.771%)、非洲人(0.143%)和美洲印第安人(0.085%)是主要的贡献[21］．巴西利亚目前的人口可以被认为是巴西人口的代表，因为在成立50多年来，这座城市目前有超过250万居民[22]，托管了来自全国各地的人。

尽管巴西明显宏观的良好的民族分集，但巴西乳糜烃患者的不同单倍型的频率相对稳定。以往的研究表演，小系列乳糜烃患者揭示了HLA-DQ2.5和/或DQ8在巴西东北地区的93.1％的乳糜泻患者中存在，其中与非洲人和美洲裔人的困境更为激烈[23］．在白人血统占主导地位的南部地区，发病率为91.1% [24］．在美国中西部地区进行的这项研究中，这些基因型的频率为94.5%。有趣的是，这些频率与在欧洲发现的频率非常相似，那里超过90%的腹腔患者携带DQ2异源二聚体，其余主要以DQ8的存在为特征[8.］．只有少数乳糜泻既不携带DQ2基因型，也不携带DQ8基因型，尽管有报道称一些乳糜泻只有DQ2异源二聚体的一条链[8.］．

此外，在我们的研究中，当考虑与DQ8无关的DQ2.5变异的存在时，在腹腔患者中发现的频率为75.1%，而在之前在巴西南部和东北部地区进行的研究中为65.3% [24分别为68.5％[23］．在我们的乳糜泻患者中，DQ8单独存在(即不同时存在DQ2.5)的比例为10.5%。相比之下，之前被引地区的频率分别为11.9%和17.8% [23那24］．

有趣的是，当比较乳糜泻患者和对照对DQ8的存在，单独或与其他基因型或等位基因组合（表1)，两组均为19.4%。组间唯一的差异是DQ8等位基因组合及其相关风险。DQ8与DQB1*02 (DQ2.5/DQ8或DQ2.2/DQ8)的关联主要在乳糜泻患者中观察到，在对照组中也有轻微的关联。与DQ8单独使用相比，这种关联的存在增加了7到15倍的患病风险。这些数据与DQB1*02的存在与乳糜泻风险增加有关，这是因为DQB1*02具有较高的抗原库，而非结合DQ8不会发生这一事实[8.那18那25那26］．

DQ2.2的低频频率（β2 / x和β2／β2）（表1)在乳糜泻患者(与对照相比，3.4％）（研究表明，尽管这种变异是乳糜泻的易感因素，但它有轻微的触发自身免疫过程的能力。这一事实与DQ2.2异源二聚体与谷蛋白抗原结合稳定性较低相符，从而降低了炎症反应[27那28］．然而，建议对高危人群进行基因分型;由于基因型DQ2.2与DQ2.5和DQ8相关，它成为显著增加乳糜泻发病风险的主要危险因素[29］．

在本研究中，最高的乳糜泻风险与HLA基因型DQ2.5/DQ2.5 (β2／β2), DQ2.5 / DQ2.2 (β2／β2)、DQ2.5/DQ8，风险分别为1:7、1:10、1:19。相比之下，在意大利人群中，乳糜泻的风险是由于存在HLA基因型DQ2.5/DQ2.5 (β2／β2)及DQ2.5/DQ2.2 (β2／β2）和DQ2.5 / DQ8，其与1：10和1：7的相应风险相关联[18］．

在我们的研究中，DQ2.5异二聚体披露了1：20的风险（在trans1：30（在CIS.)，差异有统计学意义。然而,当CIS-和反式-综合考虑DQ2.5的构象，得出的风险为1:30(数据未显示)，与文献中发现的风险相似[18那30.］．

结合DQ8 /α5显示，与单独DQ8相比，发生乳糜泻的风险降低了3.5倍(图)1）.南部西班牙的类似关系[30.］．该组合的患者和对照组均显示了DR5/DR4单倍型配置。有可能trans-构象(DQA1*05/DQB1*03:02和DQA1*03/DQB1*03:01)导致一些主要免疫原性谷蛋白肽呈现的非非常有效的异二聚体的产生，因为在目前的研究中缺乏这些事件的证据[26］．因此，我们建议DQA1 * 05 / DQB1 * 03：02和DQA1 * 03 / DQB1 * 03：01的结合减小了麸质和转谷氨酰胺酶2的免疫原性表位的结合，因此不会引发由淋巴细胞介导的有效免疫应答和T。

属于风险群体的个人，只会展示α5等位基因或未发现任何易感乳糜泻的HLA等位基因者，可因患乳糜泻风险极低而被排除在定期随访之外[8.那18)(图1）.

5.结论

本研究显示，在具有代表性的乳糜泻患者和对照组人群中，HLA-DQ变异DQ2.5/DQ2.2/DQ8的频率，决定了发展为乳糜泻的可能性，并建立了疾病未来发病的风险梯度。这些数据是很有用的高危人群筛查的主题包括CD,不太可能发展疾病的歧视对象从那些必须监控未来可能发展的CD。另外,本研究表明,虽然HLA-DQ2.2等位基因风险因素时,可以忽略不计当与DQ2.5相关时，其对乳糜泻发病的重要性将显著增加。

相互竞争的利益

作者声明本论文的发表没有竞争利益。

作者的贡献

Lucas Malta Almeida对所有乳糜泻患者和对照组进行HLA基因分型。Lenora Gandolfi对所有患者进行了临床评估，并修订和整理了所有活检病理资料。Riccardo Pratesi构思了研究设计并修改了手稿。Rosa Harumi Uenishi收集了患者和对照组的血液和血清样本，并整理了他们的所有临床数据。Fernanda Coutinho de Almeida进行了DNA提取、定量和分析。Nicole Selleski对所有患者和对照组进行了抗谷氨酰胺转胺酶和抗肌内膜试验。Yanna Karla de Medeiros Nóbrega进行了统计分析并撰写了手稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

作者感谢“Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior”(CAPES)的资金支持，以及BioDiagene s.r.l.分子诊断公司(意大利巴勒莫)慷慨捐赠的几个DQ-CD Typing Plus试剂盒。

补充材料

参考文献

1. P. H. R. Green和B. Jabri，“乳糜泻”，医学年度回顾，第57卷，第207-221页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. J. C. Bai, M. Fried, G. R. Corazza et al，“世界胃肠病学组织全球乳糜泻指南”，临床胃肠病学杂志，第47卷，第47期。2, pp. 121-126, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. L. Gandolfi, R. Pratesi, J. C. M. Cordoba, P. L. Tauil, M. Gasparin, and C. Catassi，《巴西献血者中乳糜泻患病率》，美国胃肠病学杂志第95卷第1期3，页689-692,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. R. Pratesi, L. Gandolfi, S. G. Garcia等，“乳糜泻患病率:同一人群中未解释的年龄相关变异，”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志第38卷第2期第7页，747 - 750,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s.b.c.melo, m.i.m. Fernandes, l.c.peres, l.e.a.troncon，和l.c.Galvão，“Ribeirão Preto, São Paulo州献血者中乳糜泻患病率和人口学特征”，消化疾病和科学第51卷第1期5, pp. 1020-1025, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. M.A.G.Pereira，C.L. ortiz-agostinho，I. Nishitokukado等，“巴西城市地区的腹腔病患病率”，主要是欧洲血统，“世界胃肠病学杂志，第12卷，第2期40, pp. 6546-6550, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. R. P. Oliveira, V. L. Sdepanian, J. A. Barreto等，“基于IgA抗组织转谷氨酰胺酶抗体筛查的巴西献血志愿者腹腔疾病高患病率，”欧洲胃肠病学与肝病杂志第19卷第2期1，页43-49,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. K. Karell，A. S. Louka，S. J. Moodie等，“乳糜泻患者的HLA类型不携带DQA1 * 05-DQB1 * 02（DQ2）异二聚体：欧洲遗传群对乳糜泻的结果，”人类免疫学，卷。64，不。4，pp。469-477，2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. L. M. Sollid和B. A. Lie，《乳糜泻遗传学:当前概念和实际应用》，临床胃肠病学和肝病学，第3卷，第2期。9，第843-851页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. I. D. Hill, M. H. Dirks, G. S. Liptak等，“儿童乳糜泻诊断和治疗指南:北美儿童胃肠病学、肝脏病学和营养学会的建议，”小儿胃肠病学与营养杂志，卷。40，不。1，pp。1-19,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. J. A. Murray, S. B. Moore, C. T. Van Dyke等，“HLA DQ基因剂量与乳糜泻风险和严重程度”，临床胃肠病学和肝病学，第5卷，第5期。12，pp。1406-1412,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. F. Biagi, P. I. Bianchi, C. Vattiato等，“HLA-DQ2和DQ8对乳糜泻严重程度的影响”，临床胃肠病学杂志第46卷，第46期1, pp. 46-50, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. F. Megiorni, B. Mora, M. Bonamico等，“HLA-DQ与乳糜泻易感性:性别差异和父母效应的证据”，美国胃肠学杂志号，第103卷。4, pp. 997-1003, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. M. Hadithi, B. M. E. Von Blomberg, J. B. A. Crusius等，“血清学试验和HLA-DQ分型诊断乳糜泻的准确性”，内科学年鉴，卷。147，没有。5，pp。294-302,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. E. Liu, M. Rewers，和G. S. Eisenbarth，“基因测试:谁应该做测试，基因测试在乳糜泻中扮演什么角色?”胃肠病学，第128卷，第128号4，增刊1,pp. S33-S37, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. J. A. Walker-Smith，S.Guandalini，J.Schmitz，D.H.Hmmantling和J. K.Visakorpi，“修正了乳糜泻诊断标准。欧洲儿科胃肠学与营养工作组报告，“儿童疾病档案，卷。65，不。8，pp。909-911,1990。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. S. Husby, S. Koletzko, i.r. Korponay-Szabó等，“欧洲儿童胃肠病学、肝病学和腹腔疾病诊断营养指南”，小儿胃肠病学与营养杂志第54卷第5期1，页136-160,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. F. Megiorni，B. Mora，M.Bonamico等，“HLA-DQ和腹菌病的风险梯度”人类免疫学，卷。70，不。1，pp。55-59,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. G. J. Tack, W. H. M. Verbeek, M. W. J. Schreurs, C. J. J. Mulder，《乳糜泻的谱系:流行病学、临床方面和治疗》，《自然评论胃肠病学和肝病学》，第7卷，第5期4, pp. 204-213, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. V.Kumar，C.Wijmenga和S.Overoff，“从基因组协会研究到疾病机制：乳糜泻作为自身免疫疾病的模型”在免疫病理研讨会，卷。34，不。4，pp。567-580,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. T. C. Lins, R. G. Vieira, B. S. Abreu, D. Grattapaglia，和R. W. Pereira，“基于一组28个祖先信息snp的巴西人口样本的遗传组成”，美国人类生物学杂志，卷。22，没有。2，pp。187-192,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. Instituto Braasileiro de Geografia eEstatística（伊比特），2016年2月，http://www.ibge.gov.br/home/。
23. M. M. Castro-Antunes，S.Crovella，L.A.C.Brandão，R.Lu.Guimarãs，M. E. F. A. Motta和G.A .P.Da Silva，“HLA DQ2和DQ8的Cequency分布在腹菌患者和爵士乐，东北巴西的一级亲属，”诊所第66期2, pp. 227-231, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. L. M. Da Silva Kotze，R.Nisihara，S. R. da Rosa Utiyama和L. R. Kotze，“没有HLA-DQ2和HLA-DQ8并不排除巴西患者的乳糜泻”，“Revista Espanola de Envermedades Digestivas，第106卷，第2期。8, pp. 561-562, 2014。视图:谷歌学术搜索
25. H. Karinen，P.Kärkkäinen，J.Pihlajamäki等，“DQB1 * 0201等位基因的基因剂量效应有助于腹腔疾病的严重程度”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志号，第41卷。2，页191-199,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. S. Tollefsen, H. Arentz-Hansen, B. Fleckenstein等，“麸质T细胞表位在乳糜泻中的HLA-DQ2和-DQ8特征”，临床研究杂志，第116卷，第116期8、2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. M. Bodd, C. Kim, K. E. A. Lundin和L. M. Sollid，“HLA-DQ2.2患者对谷蛋白的t细胞反应揭示了乳糜泻对肽- mhc稳定性的需求，”胃肠病学，第142卷，第2期。3, pp. 552-561, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. L.-E。Fallang, E. Bergseng, K. Hotta, A. Berg-Larsen, c - y。Kim和l.m. Sollid，“HLA-DQ2.5或HLA-DQ2.2相关乳糜泻风险的差异与持续的谷蛋白抗原呈递有关，”自然免疫学，第10卷，第5期。10, pp. 1096-1101, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. M. J. van Belzen, B. P. C. Koeleman, J. B. A. Crusius等人，“定义HLA区域对顺式dq2阳性腹腔疾病患者的贡献，”基因和免疫，第5卷，第5期。3，页215 - 220,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. M. J. Fernández-Cavada-Pollo, M. I. Alcalá-Peña, M. L. Vargas-Pérez等，“腹腔疾病和HLA-DQ基因型:西班牙西南部巴达约兹与年龄相关的不同遗传风险概况的诊断，”Revista Espanola de Envermedades Digestivas，卷。105，没有。8，pp。469-476，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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