广告
自身免疫性疾病
2090 - 0430
2090 - 0422
Hindawi出版公司
10.1155 / 2016/5409653
5409653
研究文章
存在DQ2.2与DQ2.5腹腔疾病的风险增加有关
阿尔梅达
卢卡斯马耳他
1、2
2
格拉斯科
Lenora
1、2、3
2
3
Pratesi
里卡多。
1、2、3
2
3
Uenishi
罗莎晴美
2、3
3
阿尔梅达
费尔南达Coutinho德
1、2
2
Selleski
妮可
2、3
3
http://orcid.org/0000 - 0001 - 8545 - 069 x
Nobrega
Yanna卡拉de Medeiros
1、2、3、4
2
3
4
法师
Rizgar
1
在医学科学的研究生项目
巴西利亚大学医学院
70.900.910巴西利亚
DF
巴西
unb.br
2
乳糜泻的研究实验室
巴西利亚大学医学院
70.900.910巴西利亚
DF
巴西
unb.br
3
健康科学的研究生项目
巴西利亚大学健康科学学院
70.900.910巴西利亚
DF
巴西
unb.br
4
制药科学系的
巴西利亚大学健康科学学院
70.900.910巴西利亚
DF
巴西
unb.br
2016年
30.
11
2016年
2016年
07年
06
2016年
25
10
2016年
30.
11
2016年
2016年
版权©2016年卢卡斯马耳他阿尔梅达et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
背景。 乳糜泻(CD)是一种由基因决定免疫介导性疾病中谷蛋白免疫原性肽介绍HLA-DQ2.5 CD4 T细胞,DQ8 DQ2.2,他们的组合。我们的目标是建立一个基于hla dq腹腔疾病的风险梯度剖面在巴西代表人口和DQ2.2腹腔疾病发展的相关性。
材料和方法。 237乳糜泻病人和237个对照组(两组与164名女性和73名男性)都包括在内。所有样本检测使用PCR-SSP方法诱发hla dq等位基因的存在。结果被认为是重要的时候
p
<
0.05
。疾病风险被表示为1:
N
为每个hla dq类别描述在这个研究。
结果。 DQ2.5和/或DQ8被发现在224名乳糜泻患者(94.5%)和84名对照(35.4%)。八乳糜泻患者38(3.4%)和控制(16%)只DQ2.2披露。即使DQ2.2 (
β 2 /
β 2或
β 2 / x)显示低CD的风险1:251和1:550年,基因型分别DQ2.5 / DQ2.2 (
β 2 /
β 2)显示高CD的风险1:10 (
p
<
0.0001
)。疾病风险梯度范围从1:3014 - 1:7。
结论。 我们的研究允许腹腔疾病的危险梯度发展的决心在高危人群,表明DQ2.2变体与DQ2.5相关有关时。
Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量优越
1。介绍
乳糜泻(CD)是一种由基因决定免疫介导性疾病,这些人携带特定HLA单(DQ2和/或DQ8)挂载一个免疫反应蛋白的摄入,导致广泛的临床症状和体征。胃肠道疾病是最常见的表现,包括慢性腹泻、腹胀,营养吸收不良。然而,extraintestinal表现也频繁,包括很多条件,比如疱疹样皮炎、贫血、牙釉质发育不全,骨质疏松症和神经问题[
1 ]。
CD活动的特点是生产IgA anti-endomysial抗体(IgA-EmA)和IgA anti-transglutaminase抗体(IgA ttg),这是积极的良好标记阶段的疾病,通常用作诊断的第一步。在大多数情况下,确诊需要空肠切片显示典型的组织学异常如绒毛萎缩,地穴增生,淋巴细胞浸润
2 ]。
一般人群的欧洲,美国,和欧洲国家主要居住着个人的起源、CD的患病率大约是1%。在巴西,流行的一些研究在全国执行日期显示显著差异,可能的遗传和环境因素也可能由于多个实验室的化验可变性(
3 - - - - - -
7 ]。尽管多中心流行病学研究,可以在CD患病率在巴西产生可靠的信息仍然缺乏,现有的报告显示,这个国家的疾病流行类似于一般的患病率在世界其他地区(
2 ,
4 ,
5 ,
7 ]。
几乎所有的CD患者携带的等位基因代码DQ2和/或DQ8分子或至少在DQ2异质二聚体的一个链条,正常
β 链,由DQB1 * 02等位基因编码。CD的发生在缺乏这些高危DQ因素是极其罕见的
8 ]。这些分子的存在不准确的预测,CD将开发,因为他们出现在25到普通人群的50%,尽管绝大多数的这些人永远不会发展疾病(
9 ]。
因此,阴性预测价值的近100%,HLA打字已经作为筛查工具用于1型糖尿病的高危人群,如航空公司、唐氏综合症、特纳综合征(
10 ]。HLA打字也被用作一个预后因子的疾病严重程度
11 ,
12 和性别分布
13 ),作为痕量元素在困难病例的诊断
14 ]。最后,hla dq类型来确定未来CD被广为讨论的风险,尽管其实际使用情况仍没有临床定义。个人基因测试可以消除超过60%的人口被认为低心血管危险(DQ2或DQ8消极的)从未来抗体测试,和识别高危个体,它将允许未来的筛选,使早期治疗干预(
15 ]。
据我们所知,没有之前的研究都集中在CD诱发HLA基因型的频率和nonaffected个人在巴西人口的影响。因此,本研究的目的是确定CD诱发DQ基因型的频率在腹腔和nonceliac为主题,建立一个心血管危险梯度聚焦DQ2.2的患病率,在巴西。
2。材料和方法
2.1。乳糜泻患者和伦理委员会
接着乳糜泻患者回顾性研究包括2006年到2014年期间在乳糜泻巴西利亚大学医院的门诊。诊断是根据标准的欧洲社会儿科胃肠病学和营养(ESPGAN) [
16 )和修订的指导方针的儿科胃肠病学的欧洲社会,肝脏病学和营养(ESPGHAN) [
17 ]。这项研究是健康科学学院伦理委员会批准在人类研究(项目编号070/06),按照最新的赫尔辛基宣言。书面知情同意从所有参与者参与了之前他们登记在这项研究中,包括同意发布。
2.2。病人和控制
237血清检查和活检证实乳糜泻患者纳入研究(164女性和73年男性,年龄范围:1 - 75人,平均年龄为21.5±16.2年在样本收集)。对照组包括237名无关,性别和年龄匹配,健康人(164名女性和73名男性,年龄范围:1 - 75岁,平均年龄为18.5±16.14年在样本收集),没有自身免疫性疾病史和来自同一地理区域和社会经济阶层乳糜泻患者。所有控件进行了血清学测试:IgA anti-transglutaminase抗体(广达Lite™h-tTG IgA ELISA, INOVA诊断,Inc .,圣地亚哥,美国)和IgA anti-endomysium抗体(NOVA Lite®猴食道IFA装备,INOVA诊断,Inc .,圣地亚哥,美国)和披露负面结果。
2.3。HLA等位基因的基因
全血从乳糜泻患者获得和控制在EDTA包含管后H3-A6标准的临床和实验室标准协会(CLSI)。DNA提取进行了使用商业套装(Illustrat™血液基因组准备迷你工具,通用电气医疗集团,白金汉郡,英国),和量化NanoVue分光光度计(通用电气医疗集团,白金汉郡,英国)。DNA的最终浓度调整到20 ng /
µ l
等位基因的扩增DQA1 * 05, DQA1 * 02:01, DQB1 * 02, DQA1 * 03,执行和DQB1 * 03:02利用商业DQ-CD输入+工具包(BioDiagene®,巴勒莫,意大利),也允许检测DQB1 * 02等位基因的纯合性。
2.4。统计分析
乳糜泻患者和对照组的分类根据其hla dq概要文件。费舍尔的确切,
χ
2
测试应用于乳糜泻患者之间比较诱发hla dq等位基因的频率和控制。结果被认为是重要的时候
p
<
0.05
。风险评估的计算是基于研究Megiorni et al。
18 ),风险程度代表是1:
N
,在那里
N
是健康的人其中一个病人的数目。分析了考虑假定患病率1:100年巴西人口。对于每一个hla dq类别,
N
计算的比例控制不同hla DQ乘以100,除以相同的患者的比例DQ打字。
2.5。命名法
DQ2.5 HLA异质二聚体由DQA1等位变异编码* 05和DQB1 * 02。在这两个变异可能是礼物
独联体 (单体型DR3)或在
反式 构象(单体型DR5 / DR7)。等位基因HLA异质二聚体DQ2.2编码的DQA1 * 02:01和DQB1 * 02:02,这可能被发现在两个杂合现象(单体型DR7 / X)和纯合性(单体型DR7 / DR7)。
考虑到之前的研究表明,等位基因的剂量依赖性效应DQB1 * 02显著增加风险的程度,我们分为
β 2 / x人只有DQB1 * 02等位基因的一个副本(杂合现象)和
β 2 /
β 2那些相同的等位基因的两个副本(纯合性)。个人分类为
β 2 / x可能显示DR3 / x, DR5 / DR7, x / DR7,或DR7 / DR4单体型。个体与群体
β 2 /
β 5月2日显示单DR3 / DR3或DR3 / DR7和DR7 / DR7。
hla dq8分子编码的等位变异DQA1 * 03和DQB1 * 03:02在连锁不平衡,因此通常出现在
顺式 构象DR4的单体型。这个可以找到单体型与DQ2.5 (DR3 / DR4), DQ2.2 (DR7 / DR4)或DQA1 * 05 (
α 5 / DR4)。
的
α 5个人携带等位基因DQA1 * 05和
α 8个人携带等位基因DQA1 * 03,没有其他任何CD诱发等位基因。个人没有任何CD诱发等位基因被设计为缺席。“X”和“X”指的是不确定的单体型待定等位基因。
3所示。结果
存在HLA-DQ2.5 / DQ8 DQ2.2基因型分类根据CD诱发HLA等位基因(表的存在
1 )。HLA-DQ2.5和/或DQ8 224年发现乳糜泻患者(94.5%)和84年(35.4%)控制。八乳糜泻患者38(3.4%)和控制(16%)披露HLA-DQ2.2在纯合性或杂合现象。
表1
CD诱发CD患者的hla dq频率和控制和一般遗传风险。
基因型
DQB1 * 02状态
CD % (
n
=
237年
)
控制(
n
=
237年
)
p
CD /控制
一般风险
1:100
DQ2.5 / DQ2.5
(
β 2 /
β 2)
6.33% (15)
0.42% (1)
0.0004
1:7
DQ2.5 / DQ2.2
(
β 2 /
β 2)
25.31% (60)
2.53% (6)
< 0.0001
1:10
DQ2.5 / DQ8
(
β 2 / x)
8.86% (21)
1.68% (4)
0.0007
1:19
DQ2.5
(
β 2 / x)
反式
10.54% (25)
2.11% (5)
0.0002
1:20
(
β 2 / x)
独联体
32.91% (78)
11% (26)
< 0.0001
1:30
DQ2.2 / DQ8
(
β 2 / x)
6.33% (15)
2.53% (6)
0.0718
1:40
DQ2.2 / DQ2.2
(
β 2 /
β 2)
0.84% (2)
2.11% (5)
0.4496
1:251
DQ8
- - - - - -
3.8% (9)
10.97% (26)
0.0043
1:289
DQ2.2
(
β 2 / x)
2.53% (6)
13.92% (33)
0.0001
1:550
DQ8 /
α 5
- - - - - -
0.42% (1)
4.22% (10)
0.0108
1:1005
α 5
- - - - - -
1.3% (3)
20.25% (48)
< 0.0001
1:1594
缺席
- - - - - -
0.84% (2)
25.31% (60)
< 0.0001
1:3014
α 8
- - - - - -
0.0% (0)
2.95% (7)
0.0149
ND
ND:风险不确定;CD:乳糜泻;
β 2是指DQB1 * 02;
α 5指DQA1 * 05;
α 8指DQA1 * 03:01;x表示不确定等位基因;
β 2 /
β 2是指DQB1 * 02纯合性;
β 2 / x指DQB1 * 02杂合现象;
p
价值。
基因型DQ2.5 / DQ2.5,带来的风险增加发展中CD,被发现在15(6.33%),乳糜泻患者和在一个单一的控制(0.42%),而基因型DQ2.5 / DQ2.2 60(25.31%)被发现在乳糜泻患者和6控制(2.53%)。
DQ2.5基因型,当与DQ8无关,178个(75.1%)有乳糜泻患者和38例(16%)控制。十乳糜泻患者(4.2%)和36只控制(15.2%)披露DQ8孤独,伴以DQ2.5还是DQ2.2。
乳糜泻患者和控制,他没有透露任何风险变异(DQ2.5、DQ2.2或DQ8),探讨了等位基因的存在可能带来低风险发展的CD。这些等位基因的频率和缺失,在乳糜泻患者和控制,见表S1网上(见补充材料
http://dx.doi.org/10.1155/2016/5409653 )。
对比CD在乳糜泻患者HLA诱发等位基因的频率和控制被用来建立一个疾病风险梯度,在我们的示例中,范围从1:7 - 1:3014(图
1 )。
图1
根据HLA单体型组合风险梯度,考虑患病率(1):100。
β 2是指DQB1 * 02;
α 5指DQA1 * 05;“x”表示相应等位基因不确定;个人只有一个副本DQB1 * 02等位基因被归类为
β 2 / x(杂合现象);个人DQB1 * 02等位基因的两个副本被归类为
β 2 /
β 2(纯合性);
反式 和
独联体 分别表示
α 5和
β 2在不同的或相同的染色体6对。
![]()
风险最高的结果(1:7)的基因型DQ2.5 / DQ2.5 (
β 2 /
β 2)积极的主题(
p
=
0.0004
、15.95 - 95% CI 2.08 - -121.8)和DQ2.5 / DQ2.2 (
β 2 /
β 2)(1:10)
p
<
0.0001
、13.05 - 95% CI 5.51 - -30.9。
相关的风险伴随DQ2.5和DQ8是1:19
p
=
0.0007
;或5.66 95%可信区间1.91到16.77)。类别DQ2.5 (
β 2 / x)
反式- (DR5 / DR7)或
独联体 配置(DR3 / X)披露不同的风险值1:20
p
=
0.0002
;或5.47 95%可信区间2.05到14.55),1:30 (
p
<
0.0001
;分别为4.35或95%可信区间2.59到7.30)。
DQ2.2 / DQ8的存在与风险相关的1:40 (
p
=
0.0718
;或2.60 95%可信区间0.991到6.826),而DQ2.2 / DQ2.2(的存在
β 2 /
β 2)与风险相关的1:251 (
p
=
0.4496
;或0.39 95%可信区间0.085到2.06)。DQ2.2 (
β 2 / x)显示的风险1:550 (
p
<
0.0001
;或0.16 95%可信区间0.08 - -0.39),而DQ8没有任何其他CD诱发等位基因披露的风险1:289 (
p
=
0.0043
;或0.32 - 95%可信区间0.146到0.699)。
DQ8协会
α 5透露一个显著降低疾病风险1:1005 (
p
=
0.0108
;0.0122 - -0.758)或0.096 95%,相比DQ8孤独的存在。最后,独家的存在
α 5显示的风险1:1594 (
p
<
0.0001
;或0.050 95%可信区间0.015 - -0.165),而完全没有任何CD-HLA-DQ诱发的风险等位基因与1:3014 (
p
<
0.0001
;或0.024 95%可信区间0.006 - -0.101)。的存在的风险
α 8是待定。
4所示。讨论
CD发病与hla dq2和DQ8密切相关,被认为占40%的遗传疾病发展的风险。其他non-HLA基因参与CD易感性,虽然他们的CD基因的贡献通常是软弱和不认为在疾病风险的计算
19 ,
20. ]。因此,CD风险计算,基于这些HLA等位基因的存在,将允许一个实际的评估需要后续定期测试对象包括高危组。另一方面,针对高阴性预测价值的缺失,需要进一步血清学检查实际上是排除消极的主题。
在目前的研究中获得的数据的分布进行单包含DQ2.5 / DQ8 DQ2.2及其对应的等位基因,在一个具有代表性的巴西大概乳糜泻患者和健康对照组,被用来计算风险梯度乳糜泻在我们人口的未来发展。
巴西人口高度的遗传异质性造成超过500年的物种之间的三个主要的种族:欧洲人、印第安人、非洲人。此外,在过去的两个世纪,连续不断的迁徙浪潮的意大利人,西班牙人,德国人、日本人、黎巴嫩和叙利亚进一步增加我们的人口种族异族通婚。祖先的信息标记的分析具有代表性的巴西人口披露重大贡献的欧洲人(0.771%),其次是非洲人(0.143%),和印第安人(0.085%)(
21 ]。巴西利亚现有人口可以被认为是代表巴西人口,因为,在五十多年从建国开始,这个城市,目前有超过2500000居民(
22 ),接待了来自全国各地的人。
尽管泛种族的多样性的不同区域的巴西,在巴西乳糜泻患者不同的单体型频率的相对稳定。先前的研究在小系列的乳糜泻患者显示HLA-DQ2.5执行和/或DQ8乳糜泻患者中93.1%的巴西东北部地区,非洲人和印第安人的种族通婚是更强烈(
23 ]。在南部地区,白人祖先占优势,91.1%被发现的频率
24 ]。在这项研究中,在中西部地区进行的,这些基因型的频率为94.5%。感兴趣的是,这些频率非常类似发现在欧洲,在超过90%的乳糜泻患者携带DQ2异质二聚体,其余被DQ8[的主要特征
8 ]。只有一小部分健康携带DQ2和DQ8基因型,虽然几个已报告只有一个链DQ2异质二聚体(
8 ]。
此外,在我们的研究中,当考虑DQ2.5变体的存在没有联系DQ8,乳糜泻患者中的频率为75.1%,而在之前的研究表现在巴西南部和东北部地区是65.3% (
24 分别)和68.5% (
23 ]。独自DQ8(即的存在。,without the concomitant presence of DQ2.5) among our celiac patients was 10.5%. Comparatively, the frequency in the previously cited regions was, respectively, 11.9% and 17.8% [
23 ,
24 ]。
有趣的是,当比较存在DQ8乳糜泻患者和控制,单独或结合其他基因或等位基因(表
1 ),相同频率的两组19.4%的检测。唯一区别组DQ8等位基因组合及其相关的风险。DQ8协会和DQB1 * 02 (DQ2.5 / DQ8或DQ2.2 / DQ8)主要是观察在乳糜泻患者和一个小控件的学位。本协会的存在增加7 - 15倍DQ8相比,患这种疾病的风险。这些数据与事实一致的存在DQB1 * 02与CD由于其较高的风险增加抗原,与自由的事实不发生DQ8 [
8 ,
18 ,
25 ,
26 ]。
DQ2.2低频(
β 2 / x和
β 2 /
β 2)(表
1 发现在乳糜泻患者(
n
=
8
,3.4%)相比,控制(
n
=
38
16%)表明,尽管这变种是CD的诱发因素,它有一个小引发自身免疫过程的能力。这个事实是按照低绑定的稳定DQ2.2异质二聚体与蛋白抗原降低炎症反应(
27 ,
28 ]。然而,它的基因分型结果建议高危人群;由于基因型DQ2.2存在与DQ2.5 DQ8,它变成了一个CD发病的主要危险因素风险明显增加(
29日 ]。
在目前的研究中,风险最高的CD与HLA基因型的存在DQ2.5 / DQ2.5 (
β 2 /
β 2),DQ2.5 / DQ2.2 (
β 2 /
β 2),DQ2.5 / DQ8披露的风险1:7,1:10日和1:分别为19。相比之下,在意大利人口CD的风险是由于HLA基因型的存在DQ2.5 / DQ2.5 (
β 2 /
β 2)和DQ2.5 / DQ2.2 (
β 2 /
β 2)和DQ2.5 / DQ8,与各自相关的风险1:10 - 1:7 (
18 ]。
在我们的研究中,DQ2.5异质二聚体的风险披露1:20(在
反式 )和1:30(在
独联体 ),显示出统计上的显著差异。然而,当
顺式 和
反式- 构象的DQ2.5被认为在一起,由此产生的风险是1:30(数据未显示),类似于风险中发现文献[
18 ,
30. ]。
结合DQ8 /
α 5显示3.5倍的风险降低CD比报告孤立DQ8(图
1 )。类似的关系被发现在西班牙南部[
30. ]。病人和控制这种组合披露DR5 / DR4单体型配置。它可能是可能的
反式 构象(DQA1 * 05 / DQB1 * 03:02和DQA1 * 03 / DQB1 * 03:01)导致的生产不是很有效的形成有关的一些主要免疫原性蛋白肽,由于缺乏证据,这些事件在当前的研究中(
26 ]。因此,我们建议协会DQA1 * 05 / DQB1 * 03:02和DQA1 * 03 / DQB1 * 03:01降低免疫原性蛋白的抗原表位的绑定,转谷氨酰胺酶2,因此不触发一个有效B和T淋巴细胞介导的免疫反应。
个人属于高危人群,只显示
α 5等位基因或不披露任何CD诱发HLA等位基因可能被排除在定期跟进极低风险的发展中CD [
8 ,
18 )(图
1 )。
5。结论
目前的研究显示,在一个代表乳糜泻患者和控制人口,hla dq变异的频率DQ2.5 / DQ2.2 / DQ8,确定发展的概率CD和建立风险梯度对未来疾病的发作。这些数据是很有用的高危人群筛查的主题包括CD,不太可能发展疾病的歧视对象从那些必须监控未来可能发展的CD。此外,该研究表明,尽管HLA-DQ2.2等位基因有一个微不足道的风险因素时,它的重要性对CD的发病与DQ2.5时将大大增加。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
卢卡斯马耳他阿尔梅达HLA基因分型的乳糜泻患者和控制执行。Lenora格拉斯科执行所有患者的临床评估和修订,组织活检病理数据。里卡多。Pratesi构思研究设计和修订后的手稿。罗莎晴美Uenishi收集了病人的血液和血清样本和控制和组织所有的临床数据。费尔南达Coutinho de Almeida)进行DNA提取、量化和分析。妮可Selleski执行所有的病人和对照组anti-transglutaminase和anti-endomysium测试。Yanna卡拉de Medeiros Nobrega进行统计分析和写的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
作者感谢“Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比”(披肩)财政支持和BioDiagene开发分子诊断(意大利巴勒莫)慷慨的捐赠的几个DQ-CD输入+工具包。
[
]1
绿色
p·h·R。
Jabri
B。
乳糜泻
年度回顾医学
2006年
57
207年
221年
16409146
10.1146 / annurev.med.57.051804.122404
2 - s2.0 - 32944469754
16409146
[
]2
白
j . C。
炸
M。
Corazza
g·R。
Schuppan
D。
法新
M。
Catassi
C。
希腊
l
科恩
H。
Ciacci
C。
以利
R。
法
一个。
冈萨雷斯
一个。
Krabshuis
j . H。
LeMair
一个。
世界胃肠病学组织全球指导方针乳糜泻
临床胃肠病学杂志
2013年
47
2
121年
126年
10.1097 / mcg.0b013e31827a6f83
[
]3
格拉斯科
l
Pratesi
R。
科尔多瓦
j . c . M。
Tauil
p . L。
Gasparin
M。
Catassi
C。
在巴西的腹腔疾病患病率献血者
美国胃肠病学杂志》上
2000年
95年
3
689年
692年
10.1016 / s0002 - 9270 (99) 00906 - 5
2 - s2.0 - 0033995570
[
]4
Pratesi
R。
格拉斯科
l
加西亚
s G。
Modelli
i . C。
Lopes De Almeida)
P。
喷口
a . L。
Catassi
C。
腹腔疾病的患病率:不明原因与年龄相关的变化同样的人口
斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上
2003年
38
7
747年
750年
10.1080 / 00365520310003255
2 - s2.0 - 0041669646
[
]5
梅洛
s . b . C。
费尔南德斯
麻省理工学院。
佩雷斯
l . C。
Troncon
l·e·A。
Galvao
l . C。
腹腔疾病的患病率和人口学特征在小溪献血者Preto,圣保罗,巴西
消化道疾病与科学
2006年
51
5
1020年
1025年
10.1007 / s10620 - 006 - 9340 - 9
2 - s2.0 - 33745845876
[
]6
佩雷拉
m·a·G。
Ortiz-Agostinho
c . L。
Nishitokukado
我。
佐藤
m . N。
Damiao
a . o . m . C。
阿伦卡尔
m . L。
Abrantes-Lemos
c·P。
Cancado
e·l·R。
德布里托
T。
Ioshii
s . O。
Valarini
s . b . M。
Sipahi
a . M。
腹腔疾病患病率在市区巴西有着欧洲血统
世界胃肠病学杂志》上
2006年
12
40
6546年
6550年
17072989
10.3748 / wjg.v12.i40.6546
2 - s2.0 - 33751016366
17072989
[
]7
奥利维拉
r P。
Sdepanian
诉L。
Barreto
j . A。
科特斯
a·j·P。
卡瓦略
f . O。
Bordin
j . O。
De Camargo苏亚雷斯
m·A。
Da Silva会长Patricio
f·R。
川上
E。
德极其
m B。
Fagundes-Neto
U。
盛行的乳糜泻在巴西献血志愿者根据IgA antitissue转谷氨酰胺酶抗体的筛查
欧洲胃肠病学和肝脏病学杂志》上
2007年
19
1
43
49
17206076
10.1097/01. meg.0000250586.61232.a3
2 - s2.0 - 33846066666
17206076
[
]8
Karell
K。
卢卡
答:S。
穆迪
美国J。
亚瑟
H。
凝块
F。
希腊
l
Ciclitira
p . J。
Sollid
l . M。
Partanen
J。
乳糜泻患者的HLA类型没有携带DQA1 * 05-DQB1 * 02 (DQ2)异质二聚体:结果从欧洲基因集群在腹腔疾病
人类免疫学
2003年
64年
4
469年
477年
10.1016 / s0198 - 8859 (03) 00027 - 2
2 - s2.0 - 0037381091
[
]9
Sollid
l . M。
谎言
b。
腹腔疾病遗传学:当前的概念和实际应用
临床胃肠病学和肝脏病学
2005年
3
9
843年
851年
10.1016 / s1542 - 3565 (05) 00532 - x
2 - s2.0 - 24044515912
[
]10
山
i D。
短剑
m . H。
利普达克
g S。
Colletti
r B。
法
一个。
Guandalini
年代。
Hoffenberg
e . J。
霍法
K。
穆雷
j . A。
Pivor
M。
塞德曼
e . G。
指导儿童腹腔疾病的诊断和治疗:建议北美儿科胃肠病学学会,肝脏病学和营养
儿科胃肠病学杂志和营养
2005年
40
1
1
19
10.1097 / 00005176-200501000-00001
2 - s2.0 - 19944433266
[
]11
穆雷
j . A。
摩尔
美国B。
范戴克
c . T。
•
b D。
Dierkhising
r。
Zinsmeister
a。R。
梅尔顿
l . J。
三世
克朗
c . M。
El-Yousseff
M。
Czaja
a·J。
HLA DQ基因剂量和腹腔疾病的危险和严重程度
临床胃肠病学和肝脏病学
2007年
5
12
1406年
1412年
10.1016 / j.cgh.2007.08.013
2 - s2.0 - 36549037552
[
]12
比亚吉
F。
比安奇
p . I。
Vattiato
C。
Marchese
一个。
Trotta
l
Badulli
C。
德西尔维斯特里
一个。
Martinetti
M。
Corazza
g·R。
hla dq2和DQ8在腹腔疾病严重程度的影响
临床胃肠病学杂志
2012年
46
1
46
50
21694611
10.1097 / MCG.0b013e318221077e
2 - s2.0 - 84856468670
21694611
[
]13
Megiorni
F。
莫拉
B。
Bonamico
M。
索尔
M。
Montuori
M。
中提琴
F。
Trabace
年代。
Mazzilli
m . C。
hla dq和对腹腔疾病的易感性:性别差异和parent-of-origin效果的证据
美国胃肠病学杂志》
2008年
103年
4
997年
1003年
10.1111 / j.1572-0241.2007.01716.x
2 - s2.0 - 41849094449
[
]14
Hadithi
M。
冯Blomberg
b . m . E。
Crusius
j·b·A。
Bloemena
E。
Kostense
p . J。
梅耶尔
j·w·R。
穆德
c·J·J。
Stehouwer
c·d·A。
佩纳
答:S。
血清学测试的准确性和hla dq打字诊断乳糜泻
内科医学年鉴
2007年
147年
5
294年
302年
17785484
10.7326 / 0003-4819-147-5-200709040-00003
2 - s2.0 - 34548585130
17785484
[
]15
刘
E。
Rewers
M。
Eisenbarth
g S。
基因检测:谁应该做基因测试的测试和扮演什么角色在乳糜泻的设置?
胃肠病学
2005年
128年
4,补充1
S33
S37
10.1053 / j.gastro.2005.02.013
2 - s2.0 - 16244402961
[
]16
Walker-Smith
j . A。
Guandalini
年代。
施密茨
J。
许穆林博士说
d . H。
Visakorpi
j·K。
修改后的腹腔疾病的诊断标准。报告工作组的欧洲社会的儿科胃肠病学和营养
儿童疾病档案
1990年
65年
8
909年
911年
10.1136 / adc.65.8.909
2 - s2.0 - 0025341150
[
]17
Husby
年代。
Koletzko
年代。
Korponay-Szabo
i R。
欧洲儿科胃肠病学学会、肝脏病学和营养指南腹腔疾病的诊断
儿科胃肠病学杂志和营养
2012年
54
1
136年
160年
10.1097 / MPG.0b013e31821a23d0
[
]18
Megiorni
F。
莫拉
B。
Bonamico
M。
索尔
M。
Nenna
R。
Maiella
G。
Lulli
P。
Mazzilli
m . C。
乳糜泻的hla dq和风险梯度
人类免疫学
2009年
70年
1
55
59
19027045
10.1016 / j.humimm.2008.10.018
2 - s2.0 - 58149090403
19027045
[
]19
策略
g . J。
Verbeek
w·h·M。
Schreurs
m·w·J。
穆德
c·J·J。
乳糜泻的光谱:流行病学、临床和治疗方面
自然评论胃肠病学和肝脏病学
2010年
7
4
204年
213年
10.1038 / nrgastro.2010.23
2 - s2.0 - 77950860750
[
]20.
库马尔
V。
Wijmenga
C。
Withoff
年代。
从全基因组关联研究疾病机制:乳糜泻作为自身免疫性疾病的模型
在免疫病理研讨会
2012年
34
4
567年
580年
10.1007 / s00281 - 012 - 0312 - 1
2 - s2.0 - 84866091800
[
]21
林家的
t . C。
维埃拉
r·G。
阿伯
b S。
Grattapaglia
D。
佩雷拉
r·W。
遗传组成的巴西人口样本基于一组28祖先的snp
美国人类生物学》杂志上
2010年
22
2
187年
192年
10.1002 / ajhb.20976
2 - s2.0 - 77249160660
[
]22
Brasileiro de Geografia e Estatistica (IBGE)
2016年2月,
http://www.ibge.gov.br/home/
[
]23
Castro-Antunes
M . M。
Crovella
年代。
巴兰
l·a·C。
吉马良斯
r . L。
莫塔
m . e . f . A。
达席尔瓦
g·a·P。
Fequency HLA分布DQ2和DQ8在累西腓乳糜泻患者及一级亲属中,巴西东北部
诊所
2011年
66年
2
227年
231年
10.1590 / s1807 - 59322011000200008
2 - s2.0 - 79955492743
[
]24
da Silva Kotze
l . M。
Nisihara
R。
da罗莎Utiyama
s R。
Kotze
l R。
缺乏hla dq2和hla dq8不排除乳糜泻病人在巴西
航空杂志上诺拉德心血管助消化药
2014年
106年
8
561年
562年
2 - s2.0 - 84928812064
[
]25
Karinen
H。
Karkkainen
P。
Pihlajamaki
J。
Janatuinen
E。
嘉尼•海基宁
M。
Julkunen
R。
Kosma
V.-M。
Naukkarinen
一个。
Laakso
M。
DQB1 * 0201等位基因的基因剂量效应导致腹腔疾病的严重性
斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上
2006年
41
2
191年
199年
16484124
10.1080 / 00365520500206277
2 - s2.0 - 32644471534
16484124
[
]26
Tollefsen
年代。
Arentz-Hansen
H。
·弗雷肯斯坦
B。
Molberg
Ø。
葡萄酒
M。
郭
W·W。
荣格
G。
必
k·e·A。
Sollid
l . M。
hla dq2和dq8签名乳糜泻的谷蛋白T细胞抗原表位
《临床研究杂志》上
2006年
116年
8
2226年
2236年
10.1172 / jci27620
2 - s2.0 - 33746694192
[
]27
Bodd
M。
金
C。
必
k·e·A。
Sollid
l . M。
患者t细胞反应蛋白HLA-DQ2.2揭示peptide-MHC乳糜泻的稳定要求
胃肠病学
2012年
142年
3
552年
561年
22108197
10.1053 / j.gastro.2011.11.021
2 - s2.0 - 84857634950
22108197
[
]28
Fallang
L.-E。
Bergseng
E。
Hotta
K。
Berg-Larsen
一个。
金
彭译葶。
Sollid
l . M。
乳糜泻的风险差异与HLA-DQ2.5或HLA-DQ2.2持续相关蛋白抗原
自然免疫学
2009年
10
10
1096年
1101年
19718029
10.1038 / ni.1780
2 - s2.0 - 70349444985
19718029
[
]29日
范Belzen
m·J。
Koeleman
b . p . C。
Crusius
j·b·A。
梅耶尔
j·w·R。
Bardoel
a·f·J。
皮尔森
p . L。
Sandkuijl
l。
Houwen
r·h·J。
Wijmenga
C。
定义的贡献HLA区域cis DQ2-positive腹腔疾病患者
基因和免疫
2004年
5
3
215年
220年
15014431
10.1038 / sj.gene.6364061
2 - s2.0 - 3242748997
15014431
[
]30.
Fernandez-Cavada-Pollo
m·J。
Alcala-Pena
m . I。
Vargas-Perez
m . L。
Vergara-Prieto
E。
Vallcorba-Gomez-del-Valle
我。
Melero-Ruiz
J。
Marquez-Armenteros
a . M。
Romero-Albillos
j . A。
Narvaez-Rodriguez
我。
Fernandez-de-Mera
J·J。
Gonzalez-Roiz
C。
乳糜泻和hla dq基因型:诊断不同的遗传风险概要文件相关的年龄在巴达霍斯,西班牙西南部
航空杂志上诺拉德心血管助消化药
2013年
105年
8
469年
476年
10.4321 / s1130 - 01082013000800005
2 - s2.0 - 84893163087