通过裂缝下滑:连接低免疫功能和肠道细菌不平衡类风湿性关节炎的病因

文摘

自身免疫性疾病(广告)被认为是引起宿主免疫系统攻击并破坏自身组织的错误。被广泛接受的假说来解释广告的发病机理是“分子拟态”即抗体一种传染病和自体抗原共享一个相同或相似的抗原交叉反应抗原决定基。然而,这个假设很可能建立基于误导抗体测定数据很大程度上受到强烈的假阳性反应参与免疫测定系统。因此重新调查这个假设使用一个适当的阻滞剂能够消除所有类型的非特异性反应强烈鼓励和适当的分析设计。在本文中,我们讨论的可能性低免疫功能可能是最基本的,广告的常见缺陷,这就增加了对潜在疾病病原体位于胃肠道(GI),如细菌和其组件或饮食成分。除了这些外生代理、畸变在宿主的身体状况可能会扰乱宿主防御系统,严格精心策划的“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡。“这些干扰可能发起一个恶性循环,从而导致慢性健康问题,将发展一种自身免疫性疾病。

1。介绍

发病机制和疾病病因抗原的自身免疫性疾病(广告),如类风湿性关节炎(RA)仍然是难以捉摸的,不管广泛研究潜在疾病病原体如疱疹病毒gp110蛋白(1),热休克蛋白(2),细菌超级抗原(3),和饮食蛋白(4,5]。寻找一种疾病病因抗原主要是基于长期分子拟态假说,即一种外源物质生产或拥有一个传染病可能共享序列或结构相似的自体抗原(6,7]。基于这一假设,许多研究对自体抗体反应组件和外源性致病病原进行了使用免疫测定系统,如ELISA和RIA。不幸的是,这些试验系统使用没有认识很多棘手的现象,比如强烈的假阳性反应引起的免疫球蛋白的疏水结合塑料样品表面之前报道(8- - - - - -10]。因此,我们在这里提出一个系统的重新调查这个理论使用一个适当的试验系统,它采用一个合适的阻滞剂能够消除所有类型的非特异性反应,以及适当的实验设计,包括抗原noncoated井确定非常高特异性的背景噪音的反应个体独有的样品(8,10]。

一个候选人组疾病的病原体致病肠道细菌,它携带病原体相关分子模式(pamp)的表面,这是被模式识别受体(PRRs)如toll样受体(通常),并可能激活宿主先天和适应性免疫反应,从而可能引发不可控制炎症反应导致广告的发展(11- - - - - -14]。

除了致病性肠道细菌,不致病的共生的细菌和细胞组件也可以参与广告的发病机制。通常,这些肠道细菌不影响宿主的健康但可能克服宿主的防御和免疫衰老等产生致病作用条件下,胃肠道疾病,或其他活动如生理和心理压力15- - - - - -22稍后我们将讨论。尽管这些假设已经证实,先进的技术,如细菌的基因组分析(23,24)和gnotobiological方法(25)促进研究潜在的联系或肠道细菌和广告协会(13,14,26,27]。

基于我们之前的研究(5,10,28- - - - - -32)和其他(33,34),我们在这里提出的不平衡肠道细菌和胃肠道中的毒素含量增加的后果可能会直接导致广告的发展与低免疫功能在肠道相关淋巴组织(GALT)和粘膜通透性增加。因此,慢性易位大量过剩的疾病病原(s),尤其是细菌毒素,身体通过粘膜屏障系统可能导致炎症的发展,特点是进步的和持久的。

1.1。自身免疫性疾病的核心因素

了解广告的发病机制,重要的是要考虑到有性别偏见在RA和I型糖尿病患者。事实上,最近的研究在小鼠模型表明,更高的易感性关节炎(35和1型糖尿病36在雌性老鼠可以直接归结于共生的细菌。重要的是,肠道细菌影响MHC单,关节炎易感HLA-DRB1的勇气0401年由一个转基因小鼠梭状芽胞杆菌例如细菌,而抗关节炎DRB1的勇气0402只老鼠是Porphyromonadaceae家庭成员和丰富双歧杆菌属(35]。此外,年长的女性0401只老鼠表现出增强肠粘膜通透性比较年轻0401女性或老0402年女性。因此,细胞因子在jejuna成绩单显示微分TH17基因转录的调节网络0401年和0402只老鼠。同样,Markle et al。36]表明,共生的微生物群可以加强性别偏见在雌性老鼠的敏感性和抗雄性小鼠的1型糖尿病和改变血清睾酮水平。这些观察结果表明,肠道菌群与性别、年龄、遗传背景可能调节肠道免疫系统,增强促炎的感染人群的条件。

事实上,RA主要开发40岁以上的女性和男性年龄超过60岁他处(37)和发展很久之后出现的临床症状,如疲劳、不适,肌肉骨骼疼痛扩散(38]。事实上,我们发现,大多数的RA患者(14/18,78%)患有胃肠道疾病,如便秘(66%)、腹泻(11%)(32]。这些观察表明,生理和心理健康问题存在于这些病人发病前临床RA和强调健康的肠道功能的重要性,更具体地说,胃肠道免疫系统。

胃肠道免疫系统暴露在大量的无数的致病性和非病原的外来物质包括膳食蛋白质和肠道细菌。因此,在胃肠道,三个独立的元素,“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡,”严密策划保护宿主免受有害致病物质(14,34,39)如图1。这种严格监管以胃肠道粘膜是始终与肠道细菌及其组件交互,刺激免疫系统,产生“生理控制炎症”的状态40在健康的条件下)。然而,很可能粘膜屏障功能是容易受到各种各样的活动,比如压力(41- - - - - -43),胃肠道疾病(44),和免疫衰老与衰老有关45- - - - - -47),宿主免疫功能恶化,破坏肠道细菌的平衡。外源性物质,因此,超标的可能压倒粘膜屏障,进入粘膜而引起的转变从控制炎症病理炎症。这种现象类似于与年龄相关的促炎状态的特点是高水平的白介素- 6 (IL), IL - 1受体拮抗剂,较低的地震,和c反应蛋白在老年人免疫功能由于免疫衰老(48]。

在本文中,我们讨论的可能病因RA基于假设肠粘膜通透性高、低免疫功能失调相关的肠道细菌(10,49)可能是关键的障碍在RA等广告。我们还对分子拟态的合法性为自身免疫机制。

1.2。分子模拟在寻找一种疾病致病抗原

风湿热是a组的后遗症链球菌这种细菌感染,如抗体交叉反应被认为self-components如心脏肌凝蛋白,导致心脏瓣膜恶化[50]。这个概念之间的大自我和non-self-components成为假说称为分子模拟的基础或大假设了其他地方(6,50),已经扩展到解释其他疾病的发病机理,如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎(as)。例如,在人类HLA抗体抗原决定基分子(EQRRAA)博士是与细菌共享变形杆菌在类风湿性关节炎(51- - - - - -54),而在人类HLA-B27抗体抗原决定基分子(QTDRED或DRDE)与共享克雷伯氏菌,志贺氏杆菌,鼠疫,沙门氏菌在[55- - - - - -58]。因此,基于这一假设进行了大量研究,得出的结论是,各种潜在的致病菌,抗体等大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,变形杆菌,粘质沙雷氏菌(7,17,59,60),有限合伙人(61年,62年),而p . gingivalis(63年),是在广告组高于正常对照组。例如,塔尼语等。64年)报道,日本RA患者免疫球蛋白抗体滴度高变形杆菌和克雷伯氏菌肺炎,而日本患者IgA抗体滴度高克雷伯氏菌肺炎但不是变形杆菌,表明一个特定的细菌菌株可能参与不同的疾病。虽然这个建议是很有吸引力的研究可能参与多种细菌的广告,使用更合适的试验协议重新调查和缓冲系统和仔细考虑个体之间的相互作用的显著差异子类和同形像不同疾病患者的血清免疫球蛋白和个人需要的菌株,如下我们简要讨论。

这些类型的数据,因此分子拟态作为广告的提议机制持续有两个原因。第一是缺乏识别的样本本身造成的假阳性反应分析,这是自身免疫性患者高于正常对照组。事实上,这显然是解决de Vries et al。9),谁跑elisa使用两个额外的控制井:空白涂井只有缓冲区和富国涂上一个无关紧要的抗原,除了井涂上合成HLA-B27肽测定患者血清抗体和莱特尔氏综合症。事实上,几乎相同的OD值观察在所有三个井由于样本血清免疫球蛋白的疏水结合ELISA板的塑料表面。其次,它是人类的血清不能充分意识到,无论正常或患病,含有高水平的免疫球蛋白和IgA抗体几乎所有环境代理,如膳食蛋白质、细菌和细胞组件,所有的人类不断暴露在他们的一生中(10]。最重要的是,它几乎是不可能区分疾病组和健康对照组的免疫测定系统用于过去和现在。特别是低血清稀释(1:20—1:200),由于强烈的错误反应参与当前免疫测定系统。进一步讨论消除假阳性反应免疫测定系统超出了本文的范围,但最近检查(10]。

不管这些点的批评,分子拟态坚持尽可能合理化的主要假设致病微生物的发展广告协会(7]。因此,我们相信,这是我们的义务提高免疫测定系统的准确性和可靠性问题如RIA、ELISA、免疫印迹和免疫染色和问抗体交叉反应这些病原体自体组件。

尽管如此,排外的高大物质抗体与自体组件不应忽视。一个例子是强大的大不等的II型胶原蛋白的抗体,小鸡和牛等,自体鼠标II型胶原蛋白在小鼠65年,66年)在RA和人类II型胶原蛋白(5,29日),分享高氨基酸序列同源性85%以上(67年]。因此,个别物种的II型胶原蛋白有多个共同抗原表位,虽然只有一个共享抗原决定基细菌和HLA分子如上所述。事实上,饮食小鸡和牛II型胶原抗体与自体可交叉反应的人类II型胶原蛋白可能在RA患者(发挥病理作用31日]。这些观察经喂养小鸡II型胶原蛋白的“口服胶原诱导关节炎模型”(30.]。这些数据表明,需要更详细的研究寻找可能的致病模拟抗原,引起与自体抗体交叉反应的组件通过使用一个适当的试验系统。

1.3。自身免疫疾病患者的免疫功能低下

患者免疫系统的广告被认为是调节或过度刺激自体组件或疾病病原体基于抗体测定数据受到非特异性反应如上所述。因此,是否由这些病原体宿主免疫系统刺激或降低宿主的免疫衰老等疾病是通过分析患者的抗体反应环境代理广告使用ELISA雇用一个新开发的阻滞剂(ChonBlock)。在这项研究中,我们发现,免疫球蛋白抗体反应潜在的致病原,如大肠杆菌(大肠杆菌)大肠杆菌,脂多糖(LPS),并从A组肽聚糖多糖(PG-PS)酿脓链球菌工具在实验动物(68年- - - - - -70年),以及不致病的膳食蛋白质,显著降低或倾向于较低与正常对照组相比,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者(图2)。另一方面,IgA抗体反应往往会更高,因此,IgA / IgG抗体比率明显高于在这些病人。相比之下,克罗恩病的患者显示更高的免疫球蛋白抗体对抗原测试包括的反应Porphyromonas gingivalis(p . gingivalis)有限合伙人(Pg-LPS),这表明他们的免疫系统受到这些抗原的过度刺激,已渗透到体内由于泄漏的粘膜屏障。这些观察表明,和病原体的致病机制参与RA和克罗恩病是显然不同的部分稍后讨论1。4。

1.4。不平衡的肠道细菌与较低的免疫功能有关

肠道细菌在宿主免疫功能的影响下保持平衡(71年,72年从童年到成年但开始改变在50 - 60岁(73年,74年)如图3。例如,相对人口等有益的细菌双歧杆菌属与年龄增长逐渐下降,而相对人口等有害细菌perfringens梭状芽胞杆菌(c . perfringens),大肠杆菌增加。这种转变可能归因于免疫衰老,老年人可能会增加疾病风险45,73年]。同样,肠道细菌的失衡可能是由于低免疫功能与压力(41- - - - - -43)和胃肠道疾病(44]。因此,增加胃肠道细菌毒素水平不仅可能引发和加剧炎症反应,但也进一步恶化宿主的免疫系统。

事实上,有证据表明,肠道菌群的变化可能是一个可能的etiopathogenic或RA的加重因素,甚至是共生的细菌可能能够诱导广告。实际上,据报道,素食调节肠道菌群,这是与临床改善RA患者(16,18,75年]。此外,据报道,某些品种的细菌等双歧杆菌属,Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella组,脆弱拟杆菌(b . fragilis子群,真细菌rectale-C。球菌样的许多早期RA组显著低于在控制21),这表明这些菌株可能是重要的在维护肠道壁的一个障碍。

此外,肠道细菌的失衡在炎症性肠病(IBD)已被广泛研究人类具有遗传倾向为炎症性肠病(25,76年]。的确,最近在炎症性肠病和肠道细菌的系统发育比较non-IBD控制表明IBD患者的细菌成分转变。更具体地说,同桌的如的损耗Lachnospiraceae和拟杆菌和一个浓缩的变形菌门(77年)观察,而其他的研究表明高患病率拟杆菌和普氏菌种虫害在溃疡性结肠炎的一种炎症性肠病(78年]。这些数据表明肠道细菌组成IBD的重要性。

虽然成分改变肠道细菌在RA患者和炎症性肠病、风湿性关节炎和炎症性肠病的致病机制明显不同,在环境病原体的抗体反应显著差异观察节中描述1。3。风湿性关节炎和炎症性肠病之间的差异可以解释为可能的先天免疫功能缺陷,粘膜屏障功能,或早期的监管功能在炎症性肠病(79年]。区分不同类型的广告,详细研究可能的宿主防御系统中的缺陷,以及粘膜屏障功能,是必需的。

1.5。在自身免疫致病作用的肠道细菌

病原菌的可能参与广告已经成为流行的焦点将细菌与广告的病因13,14]。然而,有人建议,甚至不致病的细菌共生体的发病机制可能参与广告。实际上,它极有可能不受监管的增长不致病的共生的细菌引发overactivation先天和适应性免疫反应没有精确控制宿主的免疫系统(15,17- - - - - -22,25]。

例如,6-phosphate葡萄糖异构酶(GPI)特异性t细胞转基因K / BxN鼠标发展减毒关节炎在无菌条件下但发展更严重的关节炎与共生的细菌接种时(80年]。此外,人类B-27转基因大鼠(81年和老鼠82年),为研究开发的贡献遗传背景发展强直性脊柱炎(AS),不开发炎性肠道或外周关节疾病在无菌的条件下。然而,B-27转基因老鼠发达腹泻和结肠炎症变化后转移到传统的23天。同样,B-27转基因小鼠显示出高感染后瘫痪的发病率和死亡率鼠疫enterocolitica。此外,天然关节疾病的患病率,在传统住老鼠强直性entheropathy,高于其特定无菌(SPF)同行83年]。增加人对结核病的易感性致病性和不致病的细菌在无菌或SPF住老鼠是由于一个不成熟的免疫系统。因此,接种肠道细菌能够入侵肠道黏膜,可以在胃肠道粘膜引起炎症反应,以及其他组织。这些观测显示粘膜免疫系统的重要性,这是暴露在大量的肠道细菌和其他外源性物质。

1.6。黏膜渗透性与较低的免疫功能有关

除了免疫功能和肠道细菌的平衡,保持主机健康至关重要的第三个元素是粘膜屏障功能。重要的是,粘膜屏障并非完全不透水,未消化的膳食蛋白质吸收甚至在健康正常的成年人(84年]。此外,胃肠道粘膜容易心理(41- - - - - -43和身体压力85年),非甾体类抗炎药(86年),胃肠道疾病(44]。所有这些事件可能会增加黏膜的渗透性等大分子未消化的蛋白质、细菌和细菌细胞组件包括有限合伙人等毒素。事实上,压力下的老鼠表现出增强的易位的辣根过氧化物酶(合)和大肠杆菌4、30倍相比,控制大鼠(42]。同样的,可行的肠道共生的细菌检测淋巴结,免疫缺陷小鼠的脾脏,肝脏和肾脏87年,88年),表明免疫保护的重要性在胃肠道粘膜对大分子的易位。最后,细菌细胞壁的降解产物和核酸被发现在RA患者的关节19),表明这些患者的肠黏膜的渗透性高。事实上,这些细菌细胞组件如链球菌蛋白多糖多糖(PG-PS)已知是工具,能够诱导关节炎在啮齿动物68年- - - - - -70年),这表明细菌及其组件可能在人类发挥病理作用。

此外,高黏膜渗透性以及重大结肠菌群的变化与便秘有关。虽然便秘不是视为一个严重的胃肠道紊乱,它仍被视为一个风险因素增加易感性致病性细菌和免疫疾病(44]。在这些患者中,(1)血清卵白蛋白(OVA)水平28倍,(2)反大肠杆菌抗体水平9倍,(3)自发淋巴细胞增殖是1.5 - -2.0倍,和(4)血清免疫球蛋白水平高于正常对照组的1.3倍,而t细胞反应PHA, t细胞有丝分裂原,是正常对照组的小于1/2。这些数据表明,粘膜通透性增加,可能与免疫功能低,是一个关键的障碍与慢性健康问题。

1.7。病理作用的细菌毒素

有限合伙人是一个主要组件的革兰氏阴性细菌外膜的代表之一的守恒的微生物结构。有趣的是,有限合伙人为主机提供独特的功能;一是刺激和成熟的宿主的免疫系统,而另一种是引发和增强炎性反应。例如,有限合伙人已经证明的病理作用,升高血清LPS水平观察1型糖尿病患者(89年和慢性疲劳综合症61年甚至在健康男性[90年,91年]。此外,有限合伙人的肠道吸收显著增加了脂肪,如三油精(橄榄油)92年]。事实上,高脂肪含量的食物诱发轻度肥胖和胰岛素抵抗内毒素的鼠标(93年]。

最重要的是,有限合伙人从肠道吸收能够引发炎症反应。例如,口服有限合伙人(1毫克)到老鼠DBA / 1比1岁,此前收到subarthritogenic剂量(1毫克)单克隆抗体的鸡尾酒66年),增加血清il - 6水平(图4(一)严重关节炎(图)和诱导4 (b)),而口服LPS-adsorbent阻止了增加的血清il - 6和关节炎的发展方式存在剂量依赖的相关性。重要的是,年轻的DBA / 1小鼠(8 - 14周)没有回应口服有限合伙人管理,在这些动物血清il - 6水平没有提高,表明年龄小鼠更容易受到细菌毒素存在于胃肠道。这个观察支持可能的免疫衰老和与年龄相关的促炎状态之间的联系(48),以及RA在老年人的发病率的上升37]。

此外,口服共同服用低剂量的有限合伙人(10μg /鼠标/天)和鸡II型胶原蛋白(CII)在DBA / 1增强小鼠不仅产生抗体,而且CII-specific t细胞反应(30.]。此外,老鼠收到有限合伙人的长期口服单独开发non-antibody-mediated关节炎,特点是相当畸形的数字和钉子,表明有限合伙人仅能够诱导慢性关节炎没有II型胶原蛋白自身抗体。这证据支持观察慢性刺激B细胞的促有丝分裂的有限合伙人增加免疫球蛋白分泌脾细胞,hypergammaglobulinemia,和抗体生产,以及加速发展的系统性红斑狼疮在MRI / n, BXSB, NZW雌性老鼠(101年]。

此外,有限合伙人的促炎效应和其他细菌毒素都已经被广泛地研究过了各种类型的动物模型如胶原诱导关节炎(CIA) [102年),胶原蛋白antibody-induced关节炎(CAIA) [28实验性自身免疫性脑脊髓炎),(运算单元)97年],SLE-nephritis [101年,103年),自身免疫性甲状腺炎(104年),自身免疫性溶血性贫血(105年,106年),和肥胖93年]。重要的是,细菌毒素,不管他们的B -或t细胞特异性,不仅是致命的有毒,但引发和加剧炎症反应的能力。例如,t细胞有丝分裂原,SEB (99年,107年),和老妈98年]在中情局也引发和加剧严重类风湿性关节炎和CAIA模型,以及有限合伙人,b细胞分裂素。

然而,细菌毒素不仅是鼓舞人心的,但甚至可能减少宿主的免疫系统(108年,109年]。事实上,t细胞对植物有丝分裂原的反应如PHA、商陆,伴刀豆球蛋白(ConA)减少RA患者和便秘110年- - - - - -112年]。这些数据表明,B和T细胞多克隆激活促有丝分裂的细菌毒素从胃肠道吸收不再响应病原体。综上所述,由肠道细菌毒素长期干扰免疫系统似乎是一个重要的病因与免疫功能低下和风湿性关节炎等广告的发展做出贡献。

1.8。调节肠道菌群和疾病活动的新方法

低免疫功能受损粘膜屏障完整性和肠道细菌平衡可能是关键因素在风湿性关节炎的病因和其他广告。因此,治疗方法之一是恢复肠道细菌平衡使用抗生素;然而,这种方法并不是有效的治疗感染性腹泻(95年]。另一方面,梭状芽孢杆菌相关的腹泻,一个新兴的并发症与系统性抗菌素的使用,已成功治疗使用捐赠大便正常微生物群(113年]。另外,被动抗体疗法使用牛初乳获得奶牛免疫与特定的病原体是用来治疗腹泻的病人感染免疫缺陷病毒(114年,115年口腔念珠菌病等)和其他传染性病原体幽门螺杆菌轮状病毒,空肠弯曲杆菌,梭状芽孢杆菌(116年- - - - - -118年]。确认的有利影响牛奶抗体、储备等。119年)最近分析了肠道菌群在老年志愿者接受口服天然牛奶抗体产品,其中包含积极广泛的抗体致病菌及其毒素(120年]。治疗8周后,的人口大肠杆菌,梭状芽孢杆菌,c . perfringens(原名c . welchii)明显减少,而乳酸杆菌,拟杆菌spp。普氏菌spp。,b . fragilis人口的增加。

这种方法进一步应用治疗RA患者的疾病活动是由真实的不受控制的药物(32),导致显著减少关节炎的症状和改善肠道疾病在50%的18例,而没有一个20未经治疗的患者显示改善关节炎或胃肠道症状,如便秘和腹泻。确认这个牛奶抗体产品的功效,一个多中心双盲临床研究正在进行。虽然还不是主流,但这些替代医疗方法治疗传染性疾病正在不断发展,随着越来越多的抗生素耐药细菌并发症出现。此外,我们持乐观态度这些方法成功治疗的广告。

2。讨论

广告,如风湿性关节炎可能会开始明显的全身症状,包括疲劳、发烧,和减肥,慢慢地进步等典型症状关节疼痛和肿胀。这种进展表明,长期接触疾病病原体可能是RA的根本病因。在这方面,我们认为,各种类型的外生和内部因素表中列出1参与开发的健康问题,发展进步,慢性疾病。关于模拟抗原,抗体不齐的II型胶原蛋白显然有助于患者的发病机制在大多数RA的复发性polychondritis (RP) [5),而患者HLA-DR单体型的0401/0405,0404年和0408年不太可能由自身抗体(31日),而是由环境代理(s)如细菌及其组件,这是长期在长期内从胃肠道吸收。

根据这些观察,它是合理的考虑到宿主因素如免疫衰老、压力,和胃肠道疾病,降低宿主的免疫功能,可能发挥初始作用破坏之间的三角关系三个关键要素:“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡。”因此,低免疫功能,降低了胃肠道粘膜防御功能,可以增加黏膜渗透性的主要和常见的缺陷,引发肠道细菌的不平衡,这可能会增加胃肠道中的毒素含量。

在这种情况下,非病原的共生细菌及其毒素致病,如有限合伙人同样可能导致广告的发病机理。目前,先进的技术可以分析复杂的肠道细菌的世界,和似乎时机已经成熟,研究肠道细菌和细胞成分的贡献为了揭示RA的病因和其他慢性疾病。

3所示。结论

基于观察过去和现在,我们认为,重要的是调查可能参与肠道细菌及其毒素的发展广告与宿主的免疫功能低,总结图5。低患者免疫功能不仅更容易致病的肠道细菌也不致病的共生的细菌和毒素,以及饮食组件(如模拟抗原和脂肪。重要的是,这些环境因素不影响主机在正常情况下影响全球主机和进一步恶化健康免疫系统的免疫衰老等条件下,胃肠道疾病,或压力。因此,为了充分理解广告的病因,重要的是要承认可能低免疫功能和相关的小障碍或缺陷,观察发病前的广告,如风湿性关节炎。

利益冲突

番Terato和克里斯托弗·t·Chondrex宣布他们已经收到财政支持,Inc . Hiroshi Shionoya宣称他没有利益冲突。

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