广告 自身免疫性疾病 2090 - 0430 2090 - 0422 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/636207 636207年 评论文章 通过裂缝下滑:连接低免疫功能和肠道细菌不平衡类风湿性关节炎的病因 Terato 番话 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7356 - 9148 做 克里斯托弗·T。 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 8259 - 1729 Shionoya Hiroshi 2 Tobon 加布里埃尔·J。 1 Chondrex公司。 2607第151位NE,雷蒙德 WA 98052 美国 chondrex.com 2 Asama化学品有限公司。 20-3桥Kodenmacho 东京都中央区 东京103 日本 asama-chemical.co.jp 2015年 12 3 2015年 2015年 26 09年 2014年 05年 12 2014年 12 3 2015年 2015年 版权©2015番Terato et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

自身免疫性疾病(广告)被认为是引起宿主免疫系统攻击并破坏自身组织的错误。被广泛接受的假说来解释广告的发病机理是“分子拟态”即抗体一种传染病和自体抗原共享一个相同或相似的抗原交叉反应抗原决定基。然而,这个假设很可能建立基于误导抗体测定数据很大程度上受到强烈的假阳性反应参与免疫测定系统。因此重新调查这个假设使用一个适当的阻滞剂能够消除所有类型的非特异性反应强烈鼓励和适当的分析设计。在本文中,我们讨论的可能性低免疫功能可能是最基本的,广告的常见缺陷,这就增加了对潜在疾病病原体位于胃肠道(GI),如细菌和其组件或饮食成分。除了这些外生代理、畸变在宿主的身体状况可能会扰乱宿主防御系统,严格精心策划的“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡。“这些干扰可能发起一个恶性循环,从而导致慢性健康问题,将发展一种自身免疫性疾病。

 1。介绍

发病机制和疾病病因抗原的自身免疫性疾病(广告),如类风湿性关节炎(RA)仍然是难以捉摸的,不管广泛研究潜在疾病病原体如疱疹病毒gp110蛋白( 1),热休克蛋白( 2),细菌超级抗原( 3),和饮食蛋白( 4, 5]。寻找一种疾病病因抗原主要是基于长期分子拟态假说,即一种外源物质生产或拥有一个传染病可能共享序列或结构相似的自体抗原( 6, 7]。基于这一假设,许多研究对自体抗体反应组件和外源性致病病原进行了使用免疫测定系统,如ELISA和RIA。不幸的是,这些试验系统使用没有认识很多棘手的现象,比如强烈的假阳性反应引起的免疫球蛋白的疏水结合塑料样品表面之前报道( 8- - - - - - 10]。因此,我们在这里提出一个系统的重新调查这个理论使用一个适当的试验系统,它采用一个合适的阻滞剂能够消除所有类型的非特异性反应,以及适当的实验设计,包括抗原noncoated井确定非常高特异性的背景噪音的反应个体独有的样品( 8, 10]。

一个候选人组疾病的病原体致病肠道细菌,它携带病原体相关分子模式(pamp)的表面,这是被模式识别受体(PRRs)如toll样受体(通常),并可能激活宿主先天和适应性免疫反应,从而可能引发不可控制炎症反应导致广告的发展( 11- - - - - - 14]。

除了致病性肠道细菌,不致病的共生的细菌和细胞组件也可以参与广告的发病机制。通常,这些肠道细菌不影响宿主的健康但可能克服宿主的防御和免疫衰老等产生致病作用条件下,胃肠道疾病,或其他活动如生理和心理压力 15- - - - - - 22稍后我们将讨论。尽管这些假设已经证实,先进的技术,如细菌的基因组分析( 23, 24)和gnotobiological方法( 25)促进研究潜在的联系或肠道细菌和广告协会( 13, 14, 26, 27]。

基于我们之前的研究( 5, 10, 28- - - - - - 32)和其他( 33, 34),我们在这里提出的不平衡肠道细菌和胃肠道中的毒素含量增加的后果可能会直接导致广告的发展与低免疫功能在肠道相关淋巴组织(GALT)和粘膜通透性增加。因此,慢性易位大量过剩的疾病病原(s),尤其是细菌毒素,身体通过粘膜屏障系统可能导致炎症的发展,特点是进步的和持久的。

1.1。自身免疫性疾病的核心因素

了解广告的发病机制,重要的是要考虑到有性别偏见在RA和I型糖尿病患者。事实上,最近的研究在小鼠模型表明,更高的易感性关节炎( 35和1型糖尿病 36在雌性老鼠可以直接归结于共生的细菌。重要的是,肠道细菌影响MHC单,关节炎易感HLA-DRB1的勇气 * 0401年由一个转基因小鼠 梭状芽胞杆菌例如细菌,而抗关节炎DRB1的勇气 * 0402只老鼠是Porphyromonadaceae家庭成员和丰富 双歧杆菌属( 35]。此外,年长的女性 * 0401只老鼠表现出增强肠粘膜通透性比较年轻 * 0401女性或老 * 0402年女性。因此,细胞因子在jejuna成绩单显示微分TH17基因转录的调节网络 * 0401年和 * 0402只老鼠。同样,Markle et al。 36]表明,共生的微生物群可以加强性别偏见在雌性老鼠的敏感性和抗雄性小鼠的1型糖尿病和改变血清睾酮水平。这些观察结果表明,肠道菌群与性别、年龄、遗传背景可能调节肠道免疫系统,增强促炎的感染人群的条件。

事实上,RA主要开发40岁以上的女性和男性年龄超过60岁他处( 37)和发展很久之后出现的临床症状,如疲劳、不适,肌肉骨骼疼痛扩散( 38]。事实上,我们发现,大多数的RA患者(14/18,78%)患有胃肠道疾病,如便秘(66%)、腹泻(11%)( 32]。这些观察表明,生理和心理健康问题存在于这些病人发病前临床RA和强调健康的肠道功能的重要性,更具体地说,胃肠道免疫系统。

胃肠道免疫系统暴露在大量的无数的致病性和非病原的外来物质包括膳食蛋白质和肠道细菌。因此,在胃肠道,三个独立的元素,“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡,”严密策划保护宿主免受有害致病物质( 14, 34, 39)如图 1。这种严格监管以胃肠道粘膜是始终与肠道细菌及其组件交互,刺激免疫系统,产生“生理控制炎症”的状态 40在健康的条件下)。然而,很可能粘膜屏障功能是容易受到各种各样的活动,比如压力( 41- - - - - - 43),胃肠道疾病( 44),和免疫衰老与衰老有关 45- - - - - - 47),宿主免疫功能恶化,破坏肠道细菌的平衡。外源性物质,因此,超标的可能压倒粘膜屏障,进入粘膜而引起的转变从控制炎症病理炎症。这种现象类似于与年龄相关的促炎状态的特点是高水平的白介素- 6 (IL), IL - 1受体拮抗剂,较低的地震,和c反应蛋白在老年人免疫功能由于免疫衰老( 48]。

三角形的三个关键元素保持宿主健康密切相关:免疫功能维持的平衡这三个至关重要的元素。一旦宿主的免疫功能恶化的压力,老化,和其他活动,如胃肠道紊乱,粘膜屏障系统将恶化以及肠道细菌的失衡,最终克服了胃肠道免疫系统。因此,宿主免疫功能较低成为这些肠道病原体和更容易陷入恶性循环的慢性健康问题。

在本文中,我们讨论的可能病因RA基于假设肠粘膜通透性高、低免疫功能失调相关的肠道细菌( 10, 49)可能是关键的障碍在RA等广告。我们还对分子拟态的合法性为自身免疫机制。

 1.2。分子模拟在寻找一种疾病致病抗原

风湿热是a组的后遗症 链球菌这种细菌感染,如抗体交叉反应被认为self-components如心脏肌凝蛋白,导致心脏瓣膜恶化[ 50]。这个概念之间的大自我和non-self-components成为假说称为分子模拟的基础或大假设了其他地方( 6, 50),已经扩展到解释其他疾病的发病机理,如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎(as)。例如,在人类HLA抗体抗原决定基分子(EQRRAA)博士是与细菌共享 变形杆菌在类风湿性关节炎( 51- - - - - - 54),而在人类HLA-B27抗体抗原决定基分子(QTDRED或DRDE)与共享 克雷伯氏菌, 志贺氏杆菌, 鼠疫, 沙门氏菌在[ 55- - - - - - 58]。因此,基于这一假设进行了大量研究,得出的结论是,各种潜在的致病菌,抗体等 大肠杆菌, 肺炎克雷伯菌, 变形杆菌, 粘质沙雷氏菌( 7, 17, 59, 60),有限合伙人( 61年, 62年),而 p . gingivalis( 63年),是在广告组高于正常对照组。例如,塔尼语等。 64年)报道,日本RA患者免疫球蛋白抗体滴度高 变形杆菌和 克雷伯氏菌肺炎,而日本患者IgA抗体滴度高 克雷伯氏菌肺炎但不是 变形杆菌,表明一个特定的细菌菌株可能参与不同的疾病。虽然这个建议是很有吸引力的研究可能参与多种细菌的广告,使用更合适的试验协议重新调查和缓冲系统和仔细考虑个体之间的相互作用的显著差异子类和同形像不同疾病患者的血清免疫球蛋白和个人需要的菌株,如下我们简要讨论。

这些类型的数据,因此分子拟态作为广告的提议机制持续有两个原因。第一是缺乏识别的样本本身造成的假阳性反应分析,这是自身免疫性患者高于正常对照组。事实上,这显然是解决de Vries et al。 9),谁跑elisa使用两个额外的控制井:空白涂井只有缓冲区和富国涂上一个无关紧要的抗原,除了井涂上合成HLA-B27肽测定患者血清抗体和莱特尔氏综合症。事实上,几乎相同的OD值观察在所有三个井由于样本血清免疫球蛋白的疏水结合ELISA板的塑料表面。其次,它是人类的血清不能充分意识到,无论正常或患病,含有高水平的免疫球蛋白和IgA抗体几乎所有环境代理,如膳食蛋白质、细菌和细胞组件,所有的人类不断暴露在他们的一生中( 10]。最重要的是,它几乎是不可能区分疾病组和健康对照组的免疫测定系统用于过去和现在。特别是低血清稀释(1:20—1:200),由于强烈的错误反应参与当前免疫测定系统。进一步讨论消除假阳性反应免疫测定系统超出了本文的范围,但最近检查( 10]。

不管这些点的批评,分子拟态坚持尽可能合理化的主要假设致病微生物的发展广告协会( 7]。因此,我们相信,这是我们的义务提高免疫测定系统的准确性和可靠性问题如RIA、ELISA、免疫印迹和免疫染色和问抗体交叉反应这些病原体自体组件。

尽管如此,排外的高大物质抗体与自体组件不应忽视。一个例子是强大的大不等的II型胶原蛋白的抗体,小鸡和牛等,自体鼠标II型胶原蛋白在小鼠 65年, 66年)在RA和人类II型胶原蛋白( 5, 29日),分享高氨基酸序列同源性85%以上( 67年]。因此,个别物种的II型胶原蛋白有多个共同抗原表位,虽然只有一个共享抗原决定基细菌和HLA分子如上所述。事实上,饮食小鸡和牛II型胶原抗体与自体可交叉反应的人类II型胶原蛋白可能在RA患者(发挥病理作用 31日]。这些观察经喂养小鸡II型胶原蛋白的“口服胶原诱导关节炎模型”( 30.]。这些数据表明,需要更详细的研究寻找可能的致病模拟抗原,引起与自体抗体交叉反应的组件通过使用一个适当的试验系统。

 1.3。自身免疫疾病患者的免疫功能低下

患者免疫系统的广告被认为是调节或过度刺激自体组件或疾病病原体基于抗体测定数据受到非特异性反应如上所述。因此,是否由这些病原体宿主免疫系统刺激或降低宿主的免疫衰老等疾病是通过分析患者的抗体反应环境代理广告使用ELISA雇用一个新开发的阻滞剂(ChonBlock)。在这项研究中,我们发现,免疫球蛋白抗体反应潜在的致病原,如 大肠杆菌( 大肠杆菌) 大肠杆菌,脂多糖(LPS),并从A组肽聚糖多糖(PG-PS) 酿脓链球菌工具在实验动物( 68年- - - - - - 70年),以及不致病的膳食蛋白质,显著降低或倾向于较低与正常对照组相比,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者(图 2)。另一方面,IgA抗体反应往往会更高,因此,IgA / IgG抗体比率明显高于在这些病人。相比之下,克罗恩病的患者显示更高的免疫球蛋白抗体对抗原测试包括的反应 Porphyromonas gingivalis( p . gingivalis)有限合伙人(Pg-LPS),这表明他们的免疫系统受到这些抗原的过度刺激,已渗透到体内由于泄漏的粘膜屏障。这些观察表明,和病原体的致病机制参与RA和克罗恩病是显然不同的部分稍后讨论 1。4。

比较IgA免疫球蛋白和抗体反应潜在的致病性和非病原的环境因子之间正常的控制和RA患者,系统性红斑狼疮,克罗恩病。

 1.4。不平衡的肠道细菌与较低的免疫功能有关

肠道细菌在宿主免疫功能的影响下保持平衡( 71年, 72年从童年到成年但开始改变在50 - 60岁( 73年, 74年)如图 3。例如,相对人口等有益的细菌 双歧杆菌属与年龄增长逐渐下降,而相对人口等有害细菌 perfringens梭状芽胞杆菌( c . perfringens), 大肠杆菌增加。这种转变可能归因于免疫衰老,老年人可能会增加疾病风险 45, 73年]。同样,肠道细菌的失衡可能是由于低免疫功能与压力( 41- - - - - - 43)和胃肠道疾病( 44]。因此,增加胃肠道细菌毒素水平不仅可能引发和加剧炎症反应,但也进一步恶化宿主的免疫系统。

年龄相关改变肠道菌群组成。

事实上,有证据表明,肠道菌群的变化可能是一个可能的etiopathogenic或RA的加重因素,甚至是共生的细菌可能能够诱导广告。实际上,据报道,素食调节肠道菌群,这是与临床改善RA患者( 16, 18, 75年]。此外,据报道,某些品种的细菌等 双歧杆菌属, Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella组, 脆弱拟杆菌( b . fragilis子群, 真细菌rectale-C。球菌样的许多早期RA组显著低于在控制 21),这表明这些菌株可能是重要的在维护肠道壁的一个障碍。

此外,肠道细菌的失衡在炎症性肠病(IBD)已被广泛研究人类具有遗传倾向为炎症性肠病( 25, 76年]。的确,最近在炎症性肠病和肠道细菌的系统发育比较non-IBD控制表明IBD患者的细菌成分转变。更具体地说,同桌的如的损耗 Lachnospiraceae和 拟杆菌和一个浓缩的 变形菌门( 77年)观察,而其他的研究表明高患病率 拟杆菌和 普氏菌种虫害在溃疡性结肠炎的一种炎症性肠病( 78年]。这些数据表明肠道细菌组成IBD的重要性。

虽然成分改变肠道细菌在RA患者和炎症性肠病、风湿性关节炎和炎症性肠病的致病机制明显不同,在环境病原体的抗体反应显著差异观察节中描述 1。3。风湿性关节炎和炎症性肠病之间的差异可以解释为可能的先天免疫功能缺陷,粘膜屏障功能,或早期的监管功能在炎症性肠病( 79年]。区分不同类型的广告,详细研究可能的宿主防御系统中的缺陷,以及粘膜屏障功能,是必需的。

 1.5。在自身免疫致病作用的肠道细菌

病原菌的可能参与广告已经成为流行的焦点将细菌与广告的病因 13, 14]。然而,有人建议,甚至不致病的细菌共生体的发病机制可能参与广告。实际上,它极有可能不受监管的增长不致病的共生的细菌引发overactivation先天和适应性免疫反应没有精确控制宿主的免疫系统( 15, 17- - - - - - 22, 25]。

例如,6-phosphate葡萄糖异构酶(GPI)特异性t细胞转基因K / BxN鼠标发展减毒关节炎在无菌条件下但发展更严重的关节炎与共生的细菌接种时( 80年]。此外,人类B-27转基因大鼠( 81年和老鼠 82年),为研究开发的贡献遗传背景发展强直性脊柱炎(AS),不开发炎性肠道或外周关节疾病在无菌的条件下。然而,B-27转基因老鼠发达腹泻和结肠炎症变化后转移到传统的23天。同样,B-27转基因小鼠显示出高感染后瘫痪的发病率和死亡率 鼠疫enterocolitica。此外,天然关节疾病的患病率,在传统住老鼠强直性entheropathy,高于其特定无菌(SPF)同行 83年]。增加人对结核病的易感性致病性和不致病的细菌在无菌或SPF住老鼠是由于一个不成熟的免疫系统。因此,接种肠道细菌能够入侵肠道黏膜,可以在胃肠道粘膜引起炎症反应,以及其他组织。这些观测显示粘膜免疫系统的重要性,这是暴露在大量的肠道细菌和其他外源性物质。

 1.6。黏膜渗透性与较低的免疫功能有关

除了免疫功能和肠道细菌的平衡,保持主机健康至关重要的第三个元素是粘膜屏障功能。重要的是,粘膜屏障并非完全不透水,未消化的膳食蛋白质吸收甚至在健康正常的成年人( 84年]。此外,胃肠道粘膜容易心理( 41- - - - - - 43和身体压力 85年),非甾体类抗炎药( 86年),胃肠道疾病( 44]。所有这些事件可能会增加黏膜的渗透性等大分子未消化的蛋白质、细菌和细菌细胞组件包括有限合伙人等毒素。事实上,压力下的老鼠表现出增强的易位的辣根过氧化物酶(合)和 大肠杆菌4、30倍相比,控制大鼠( 42]。同样的,可行的肠道共生的细菌检测淋巴结,免疫缺陷小鼠的脾脏,肝脏和肾脏 87年, 88年),表明免疫保护的重要性在胃肠道粘膜对大分子的易位。最后,细菌细胞壁的降解产物和核酸被发现在RA患者的关节 19),表明这些患者的肠黏膜的渗透性高。事实上,这些细菌细胞组件如链球菌蛋白多糖多糖(PG-PS)已知是工具,能够诱导关节炎在啮齿动物 68年- - - - - - 70年),这表明细菌及其组件可能在人类发挥病理作用。

此外,高黏膜渗透性以及重大结肠菌群的变化与便秘有关。虽然便秘不是视为一个严重的胃肠道紊乱,它仍被视为一个风险因素增加易感性致病性细菌和免疫疾病( 44]。在这些患者中,(1)血清卵白蛋白(OVA)水平28倍,(2)反 大肠杆菌抗体水平9倍,(3)自发淋巴细胞增殖是1.5 - -2.0倍,和(4)血清免疫球蛋白水平高于正常对照组的1.3倍,而t细胞反应PHA, t细胞有丝分裂原,是正常对照组的小于1/2。这些数据表明,粘膜通透性增加,可能与免疫功能低,是一个关键的障碍与慢性健康问题。

 1.7。病理作用的细菌毒素

有限合伙人是一个主要组件的革兰氏阴性细菌外膜的代表之一的守恒的微生物结构。有趣的是,有限合伙人为主机提供独特的功能;一是刺激和成熟的宿主的免疫系统,而另一种是引发和增强炎性反应。例如,有限合伙人已经证明的病理作用,升高血清LPS水平观察1型糖尿病患者( 89年和慢性疲劳综合症 61年甚至在健康男性[ 90年, 91年]。此外,有限合伙人的肠道吸收显著增加了脂肪,如三油精(橄榄油) 92年]。事实上,高脂肪含量的食物诱发轻度肥胖和胰岛素抵抗内毒素的鼠标( 93年]。

最重要的是,有限合伙人从肠道吸收能够引发炎症反应。例如,口服有限合伙人(1毫克)到老鼠DBA / 1比1岁,此前收到subarthritogenic剂量(1毫克)单克隆抗体的鸡尾酒 66年),增加血清il - 6水平(图 4(一)严重关节炎(图)和诱导 4 (b)),而口服LPS-adsorbent阻止了增加的血清il - 6和关节炎的发展方式存在剂量依赖的相关性。重要的是,年轻的DBA / 1小鼠(8 - 14周)没有回应口服有限合伙人管理,在这些动物血清il - 6水平没有提高,表明年龄小鼠更容易受到细菌毒素存在于胃肠道。这个观察支持可能的免疫衰老和与年龄相关的促炎状态之间的联系( 48),以及RA在老年人的发病率的上升 37]。

协同效应的细菌毒素和自身抗体II型胶原诱导的关节炎小鼠。口服有限合伙人的老鼠接受subarthritogenic剂量的单克隆抗体鸡尾酒显示立即增加血清il - 6水平和诱导关节炎24 - 48小时内,达到最大的分数在7 - 8。Co-oral LPS-adsorbent防止血清il - 6的增加和关节炎的发展方式存在剂量依赖的相关性。 请注意。血清il - 6水平的提高只有在老老鼠超过8个月,但没有观察到年轻的老鼠。

血清il - 6水平

关节炎评分

此外,口服共同服用低剂量的有限合伙人(10 μg /鼠标/天)和鸡II型胶原蛋白(CII)在DBA / 1增强小鼠不仅产生抗体,而且CII-specific t细胞反应( 30.]。此外,老鼠收到有限合伙人的长期口服单独开发non-antibody-mediated关节炎,特点是相当畸形的数字和钉子,表明有限合伙人仅能够诱导慢性关节炎没有II型胶原蛋白自身抗体。这证据支持观察慢性刺激B细胞的促有丝分裂的有限合伙人增加免疫球蛋白分泌脾细胞,hypergammaglobulinemia,和抗体生产,以及加速发展的系统性红斑狼疮在MRI / n, BXSB, NZW雌性老鼠( 101年]。

此外,有限合伙人的促炎效应和其他细菌毒素都已经被广泛地研究过了各种类型的动物模型如胶原诱导关节炎(CIA) [ 102年),胶原蛋白antibody-induced关节炎(CAIA) [ 28实验性自身免疫性脑脊髓炎),(运算单元) 97年],SLE-nephritis [ 101年, 103年),自身免疫性甲状腺炎( 104年),自身免疫性溶血性贫血( 105年, 106年),和肥胖 93年]。重要的是,细菌毒素,不管他们的B -或t细胞特异性,不仅是致命的有毒,但引发和加剧炎症反应的能力。例如,t细胞有丝分裂原,SEB ( 99年, 107年),和老妈 98年]在中情局也引发和加剧严重类风湿性关节炎和CAIA模型,以及有限合伙人,b细胞分裂素。

然而,细菌毒素不仅是鼓舞人心的,但甚至可能减少宿主的免疫系统( 108年, 109年]。事实上,t细胞对植物有丝分裂原的反应如PHA、商陆,伴刀豆球蛋白(ConA)减少RA患者和便秘 110年- - - - - - 112年]。这些数据表明,B和T细胞多克隆激活促有丝分裂的细菌毒素从胃肠道吸收不再响应病原体。综上所述,由肠道细菌毒素长期干扰免疫系统似乎是一个重要的病因与免疫功能低下和风湿性关节炎等广告的发展做出贡献。

 1.8。调节肠道菌群和疾病活动的新方法

低免疫功能受损粘膜屏障完整性和肠道细菌平衡可能是关键因素在风湿性关节炎的病因和其他广告。因此,治疗方法之一是恢复肠道细菌平衡使用抗生素;然而,这种方法并不是有效的治疗感染性腹泻( 95年]。另一方面, 梭状芽孢杆菌相关的腹泻,一个新兴的并发症与系统性抗菌素的使用,已成功治疗使用捐赠大便正常微生物群( 113年]。另外,被动抗体疗法使用牛初乳获得奶牛免疫与特定的病原体是用来治疗腹泻的病人感染免疫缺陷病毒( 114年, 115年口腔念珠菌病等)和其他传染性病原体 幽门螺杆菌轮状病毒, 空肠弯曲杆菌, 梭状芽孢杆菌( 116年- - - - - - 118年]。确认的有利影响牛奶抗体、储备等。 119年)最近分析了肠道菌群在老年志愿者接受口服天然牛奶抗体产品,其中包含积极广泛的抗体致病菌及其毒素( 120年]。治疗8周后,的人口 大肠杆菌, 梭状芽孢杆菌, c . perfringens(原名 c . welchii)明显减少,而 乳酸杆菌, 拟杆菌spp。 普氏菌spp。, b . fragilis人口的增加。

这种方法进一步应用治疗RA患者的疾病活动是由真实的不受控制的药物( 32),导致显著减少关节炎的症状和改善肠道疾病在50%的18例,而没有一个20未经治疗的患者显示改善关节炎或胃肠道症状,如便秘和腹泻。确认这个牛奶抗体产品的功效,一个多中心双盲临床研究正在进行。虽然还不是主流,但这些替代医疗方法治疗传染性疾病正在不断发展,随着越来越多的抗生素耐药细菌并发症出现。此外,我们持乐观态度这些方法成功治疗的广告。

 2。讨论

广告,如风湿性关节炎可能会开始明显的全身症状,包括疲劳、发烧,和减肥,慢慢地进步等典型症状关节疼痛和肿胀。这种进展表明,长期接触疾病病原体可能是RA的根本病因。在这方面,我们认为,各种类型的外生和内部因素表中列出 1参与开发的健康问题,发展进步,慢性疾病。关于模拟抗原,抗体不齐的II型胶原蛋白显然有助于患者的发病机制在大多数RA的复发性polychondritis (RP) [ 5),而患者HLA-DR单体型的0401/0405,0404年和0408年不太可能由自身抗体( 31日),而是由环境代理(s)如细菌及其组件,这是长期在长期内从胃肠道吸收。

内部和外生因素可能参与了RA的发病机制和其他广告:两种不相关的风险因素显然有利于广告的发展:第一个是环境外生因素,第二个是宿主的身体状况。此外,广告,如风湿性关节炎可能分为两种类型,autoantibody-mediated non-antibody-mediated。无论这种疾病是由自身抗体,细菌毒素从肠道吸收直接引发和加剧炎症反应。

类型的风险因素 抗体介入关节炎 Non-antibody-mediated关节炎
外生因素 可能的风险代理
模拟抗原 饮食胶原蛋白( 29日, 30.),软骨PG ( 94年] /
致病性和非病原的 细菌 pamp [ 13, 14, 95年] pamp [ 13, 14, 95年]工具PG-PS [ 96年]
细菌毒素 有限合伙人( 28, 97年),老妈( 28, 98年SEB], [ 99年] 有限合伙人( 30.],SEB [ 3]
食品和药物 高脂肪饮食( 90年),蛋白酶抑制剂,非甾体抗炎药( 30.] 高脂肪饮食( 90年),蛋白酶抑制剂,非甾体抗炎药( 30.]
主人的身体状况 可能的风险事件
免疫功能 免疫衰老( 47, 49]胃肠道疾病( 44] 免疫衰老( 47, 49]胃肠道疾病( 44]
粘膜屏障功能 压力( 41, 42, One hundred.]胃肠道疾病( 44] 压力( 41, 42, One hundred.]胃肠道疾病( 44]
肠道细菌的平衡 细菌不平衡( 16, 18, 75年]胃肠道高毒素水平 细菌不平衡( 16, 18, 75年]胃肠道高毒素水平

根据这些观察,它是合理的考虑到宿主因素如免疫衰老、压力,和胃肠道疾病,降低宿主的免疫功能,可能发挥初始作用破坏之间的三角关系三个关键要素:“免疫功能”,“粘膜屏障功能,”和“肠道细菌的平衡。”因此,低免疫功能,降低了胃肠道粘膜防御功能,可以增加黏膜渗透性的主要和常见的缺陷,引发肠道细菌的不平衡,这可能会增加胃肠道中的毒素含量。

在这种情况下,非病原的共生细菌及其毒素致病,如有限合伙人同样可能导致广告的发病机理。目前,先进的技术可以分析复杂的肠道细菌的世界,和似乎时机已经成熟,研究肠道细菌和细胞成分的贡献为了揭示RA的病因和其他慢性疾病。

 3所示。结论

基于观察过去和现在,我们认为,重要的是调查可能参与肠道细菌及其毒素的发展广告与宿主的免疫功能低,总结图 5。低患者免疫功能不仅更容易致病的肠道细菌也不致病的共生的细菌和毒素,以及饮食组件(如模拟抗原和脂肪。重要的是,这些环境因素不影响主机在正常情况下影响全球主机和进一步恶化健康免疫系统的免疫衰老等条件下,胃肠道疾病,或压力。因此,为了充分理解广告的病因,重要的是要承认可能低免疫功能和相关的小障碍或缺陷,观察发病前的广告,如风湿性关节炎。

致病的可能贡献不致病的环境因素和自身免疫性疾病:低免疫功能可能导致肠道细菌失衡,未能阻止致病菌(a)的集落形成。除了减少粘膜屏障功能导致肠粘膜通透性增加(b)。因此,大量过剩的细菌组件及其毒素,甚至大的分子,未消化的膳食蛋白质,分享相似的氨基酸序列与自体组件如胶原蛋白、穿过粘膜屏障进入流通(c),这些外源性物质可以干扰免疫内稳态,导致慢性疾病的发展。

 利益冲突

番Terato和克里斯托弗·t·Chondrex宣布他们已经收到财政支持,Inc . Hiroshi Shionoya宣称他没有利益冲突。

 Roudier J。 罗兹 G。 彼得森 J。 沃恩 j . H。 卡森 d . A。 巴尔病毒糖蛋白gp110,分子之间的联系HLA DR4、HLA根据DR1、类风湿性关节炎 斯堪的纳维亚免疫学杂志 1988年 27 4 367年 371年 10.1111 / j.1365-3083.1988.tb02359.x 2 - s2.0 - 0023930041 考夫曼 s·h·E。 热休克蛋白:类风湿性关节炎和感染之间的联系? 当前舆论风湿病学 1990年 2 3 430年 435年 10.1097 / 00002281-199002030-00003 2 - s2.0 - 0025374229 德雷克 c·G。 科钦 b . L。 超级抗原:生物学,免疫学,在疾病和潜在的作用 临床免疫学杂志 1992年 12 3 149年 162年 10.1007 / bf00918083 2 - s2.0 - 0026577417 Perez-Maceda B。 Lopez-Bote j . P。 兰加 C。 伯纳乌 C。 饮食抗原抗体在风湿性arthritis-possible分子模拟机制 我们共同Chimica学报 1991年 203年 2 - 3 153年 165年 10.1016 / 0009 - 8981 (91)90287 - m 2 - s2.0 - 0026348159 Terato K。 Shimozuru Y。 片山 K。 Takemitsu Y。 山下式 我。 Miyatsu M。 藤井裕久 K。 Sagara M。 小林 年代。 转到 M。 西冈 K。 Miyasaka N。 Nagai Y。 特异性抗体在风湿性关节炎II型胶原蛋白 关节炎与风湿病 1990年 33 10 1493年 1500年 10.1002 / art.1780331006 2 - s2.0 - 0025119609 Guilherme l Kalil J。 坎宁安 M。 自身免疫发病机制的分子拟态风湿性心脏病 自身免疫 2006年 39 1 31日 39 10.1080 / 08916930500484674 2 - s2.0 - 33744789028 拉希德 T。 Ebringer 一个。 微生物感染引起的自身免疫在风湿性疾病是通过crossreactivity或分子拟态 自身免疫性疾病 2012年 2012年 9 539282年 10.1155 / 2012/539282 2 - s2.0 - 84871826186 藤井裕久 K。 信 M。 Murota K。 Terato K。 Shimozuru Y。 Nagai Y。 一种改进的anti-collagen抗体在人类血清酶联免疫吸附试验 《免疫学方法 1989年 124年 1 63年 70年 10.1016 / 0022 - 1759 (89)90186 - 5 2 - s2.0 - 0024452138 德弗里斯 D D。 Dekker-Saeys a·J。 Gyodi E。 玻姆 U。 Ivanyi P。 缺乏自身抗体,多肽HLA-B27.5和共享 肺炎克雷伯菌血清样本中固氮酶HLA-B27积极的强直性脊柱炎患者和莱特尔氏综合征 风湿性疾病上 1992年 51 6 783年 789年 10.1136 / ard.51.6.783 2 - s2.0 - 0026684217 Terato K。 做 c . T。 卡特勒 D。 Waritani T。 Shionoya H。 防止强烈的假阳性和消极反应归因于ELISA的原则re-investigate抗体在自身免疫性疾病的研究 《免疫学方法 2014年 407年 15 25 10.1016 / j.jim.2014.03.013 2 - s2.0 - 84901488260 Midwood k . S。 Piccinini a . M。 减少 年代。 针对toll样受体自身免疫 目前的药物靶点 2009年 10 11 1139年 1155年 10.2174 / 138945009789735101 2 - s2.0 - 70450199353 李 M。 周 Y。 冯 G。 苏 美国B。 toll样受体信号通路的关键作用的诱导和自身免疫性疾病的进展 当前分子医学 2009年 9 3 365年 374年 10.2174 / 156652409787847137 2 - s2.0 - 65649108429 Sansonetti p . J。 生存还是毁灭是一个病原体:粘膜相关的问题 粘膜免疫 2011年 4 1 8 14 10.1038 / mi.2010.77 2 - s2.0 - 78650843522 克莱门特 j . C。 Ursell l·K。 Parfrey l·W。 骑士 R。 肠道微生物对人类健康的影响:一个综合的观点 细胞 2012年 148年 6 1258年 1270年 10.1016 / j.cell.2012.01.035 2 - s2.0 - 84858376593 裁缝 r B。 肠粘膜免疫的重要性和腔的细菌细胞壁聚合物炎性关节疾病的病因学 Bailliere的临床风湿病学 1989年 3 2 223年 245年 10.1016 / s0950 - 3579 (89) 80019 - 6 2 - s2.0 - 0024449657 Peltonen R。 Kjeldsen-Kragh J。 Haugen M。 Tuominen J。 Toivanen P。 Forre O。 Eerola E。 粪便菌群的变化在风湿性关节炎禁食和为期一年的素食 英国风湿病学杂志》上的 1994年 33 7 638年 643年 10.1093 /风湿病学/ 33.7.638 2 - s2.0 - 0028335352 青木 年代。 Yoshikawa K。 Yokoyama T。 Nonogaki T。 Iwasaki 年代。 三井 T。 羽 年代。 肠道细菌在风湿性关节炎的发病机理中的作用:证据enterobacterial共同抗原的抗体在风湿性血清和滑液液体 风湿性疾病上 1996年 55 6 363年 369年 10.1136 / ard.55.6.363 2 - s2.0 - 0029980917 Peltonen R。 Nenonen M。 解决难题 T。 Hanninen O。 Toivanen P。 Eerola E。 粪便微生物菌群和疾病活动在纯素食类风湿性关节炎 英国风湿病学杂志》上的 1997年 36 1 64年 68年 10.1093 /风湿病学/ 36.1.64 2 - s2.0 - 0030855444 van der Heijden i M。 Wilbrink B。 Tchetverikov 我。 Schrijver 我一个。 Schouls l . M。 Hazenberg m P。 Breedveld f . C。 达克 P P。 细菌的DNA和细菌肽聚糖类风湿性关节炎患者的关节和其他arthritides 关节炎与风湿病 2000年 43 3 593年 598年 10.1002 / 1529 - 0131 (200003)43:360;593::aid-anr1662; 3.0.co; 2 Toivanen P。 正常肠道微生物群的aetiopathogenesis风湿性关节炎 风湿性疾病上 2003年 62年 9 807年 811年 10.1136 / ard.62.9.807 2 - s2.0 - 0042386453 Vaahtovuo J。 Munukka E。 Korkeamaki M。 Luukkainen R。 Toivanen P。 粪便微生物群在早期类风湿性关节炎 风湿病学杂志》 2008年 35 8 1500年 1505年 2 - s2.0 - 49049094399 爱德华兹 c·J。 同桌的肠道细菌和风湿性关节炎的发病机理 风湿病学杂志》 2008年 35 8 1477年 1478年 2 - s2.0 - 49049110038 德龙 e . F。 韦翰 g S。 速度 n R。 系统发育污渍:核糖体RNA-based探针的单个细胞的识别 科学 1989年 243年 4896年 1360年 1363年 10.1126 / science.2466341 2 - s2.0 - 0024507744 阿曼 r . I。 Krumholz l 斯特尔 d . A。 Fluorescent-oligonucleotide探索整个细胞决定的,系统和环境微生物学研究 细菌学期刊 1990年 172年 2 762年 770年 2 - s2.0 - 0025099312 Tlaskalova-Hogenova H。 Tpankova R。 Kozakova H。 Hudcovic T。 Vannucci l Tukova l 罗斯曼 P。 Hrni T。 Kverka M。 Zakostelska Z。 Klimeova K。 Pibylova J。 Bartova J。 桑切斯 D。 Fundova P。 Borovska D。 Rtkova D。 Zidek Z。 施瓦彻尔 M。 Drastich P。 基础 d . P。 肠道微生物群的作用(共生的细菌)和粘膜屏障在炎症和自身免疫性疾病和癌症的发病机理:无菌的贡献和无菌动物的人类疾病的动物模型 细胞和分子免疫学 2011年 8 2 110年 120年 10.1038 / cmi.2010.67 2 - s2.0 - 79952384278 Cerf-Bensussan N。 Gaboriau-Routhiau V。 免疫系统和肠道微生物群:朋友还是敌人? 自然评论免疫学 2010年 10 10 735年 744年 10.1038 / nri2850 2 - s2.0 - 77957236209 马修斯 D。 Benoist C。 微生物群和自身免疫性疾病:主持自我 细胞宿主和微生物 2011年 10 4 297年 301年 Terato K。 哈珀 d S。 格里菲思 M . M。 匆忙的 d . L。 叶 x J。 克莱莫 m·A。 一块牛肉 j . M。 在小鼠胶原诱导关节炎:协同效应 大肠杆菌脂多糖绕过表位特异性诱导的关节炎II型胶原蛋白的单克隆抗体 自身免疫 1995年 22 3 137年 147年 10.3109 / 08916939508995311 2 - s2.0 - 0029553672 Terato K。 Dearmey d . A。 叶 x J。 格里菲思 M . M。 克莱莫 m·A。 自身抗体形成的机制在风湿性关节炎软骨:可能的交叉反应的抗体饮食与自体胶原蛋白II型胶原蛋白 临床免疫学和免疫病理 1996年 79年 2 142年 154年 10.1006 / clin.1996.0061 2 - s2.0 - 0029965882 Terato K。 叶 x J。 Miyahara H。 克莱莫 m·A。 格里菲思 M . M。 诱导的慢性自身免疫性关节炎DBA / 1小鼠口服的II型胶原蛋白和 大肠杆菌脂多糖 英国风湿病学杂志》上的 1996年 35 9 828年 838年 10.1093 /风湿病学/ 35.9.828 2 - s2.0 - 0029823508 Terato K。 做 C。 康斯托克 B。 Zabrecky J。 一个假设:两个不同的因素,自身抗体通过模拟抗原和II型胶原引起肠道细菌毒素,独立参与和协同发展的自身免疫性关节炎 第十一届亚太联盟协会学报》为风湿病国会 2004年 济州岛,韩国 MediMedia韩 片山 K。 Matsuno T。 Waritani T。 Terato K。 Shionoya H。 与自然牛奶补充治疗类风湿性关节炎抗体enteromicrobes及其毒素:一项初步研究的结果 营养学杂志 2011年 10,第二条 10.1186 / 1475-2891-10-2 2 - s2.0 - 78650772187 O’mahony 年代。 弗格森 一个。 小肠粘膜保护机制和风湿病学的重要性 风湿性疾病上 1991年 50 3 331年 336年 10.1136 / ard.50.5.331 2 - s2.0 - 0025726509 法 一个。 肠漏和自身免疫性疾病 临床检查过敏和免疫学 2012年 42 1 71年 78年 10.1007 / s12016 - 011 - 8291 - x 2 - s2.0 - 84857052969 戈麦斯 一个。 Luckey D。 自由民 c·J。 损失的性别与年龄差异在肠道微生物组描述arthritis-susceptible驱动*0401只老鼠但不是arthritis-resistant*0402只老鼠 《公共科学图书馆•综合》 2012年 7 4 e36095 10.1371 / journal.pone.0036095 2 - s2.0 - 84860118160 拟人化 j·g·M。 弗兰克 d . N。 Mortin-Toth 年代。 罗伯逊 c, E。 Feazel l . M。 Rolle-Kampczyk U。 冯·卑尔根 M。 麦科伊 k·D。 麦克弗森 a·J。 Danska j·S。 性别差异在肠道微生物驱动自身免疫调节激素依赖性 科学 2013年 339年 6123年 1084年 1088年 10.1126 / science.1233521 2 - s2.0 - 84874357602 粉状的 G。 摩尔 t . L。 类风湿性关节炎的年龄 药物和老化 1993年 3 6 487年 501年 10.2165 / 00002512-199303060-00003 2 - s2.0 - 0027687504 哈里斯 H。 Jr。 凯利 w . N。 哈里斯 e . D。 红润的 年代。 雪橇 c . B。 类风湿性关节炎的临床特征 风湿病学的课本 1997年 5日 美国费城,宾夕法尼亚州 b尚德 898年 932年 Ermann J。 Fathman c·G。 自身免疫性疾病:基因、错误和失败的监管 自然免疫学 2001年 2 9 759年 761年 10.1038 / ni0901 - 759 2 - s2.0 - 0035555366 Fiocchi C。 什么是“生理”肠道炎症和它是如何不同于“病态”炎症? 炎症性肠病 2008年 14 补充2 S77 S78 10.1002 / ibd.20618 2 - s2.0 - 79952638484 Anderlik P。 Szeri 我。 Banos Z。 Barna Z。 冷应激后肠道细菌易位在年轻和年老的老鼠 Acta Microbiologica Hungarica 1990年 37 3 289年 294年 2 - s2.0 - 0025620009 仿犊皮 一个。K。 Ericson A.-C。 Braaf Y。 Wallon C。 Soderholm j . D。 增加抗原和细菌在滤泡相关上皮吸收诱导大鼠慢性心理压力 肠道 2004年 53 4 494年 500年 10.1136 / gut.2003.028506 2 - s2.0 - 1642354455 塞尔扣克 g。 McLellan t M。 莱特 h·E。 Rhind s G。 轻微的内毒素,NF - κB易位,细胞因子在劳累型热应力增加训练和未经训练的人 美国Physiology-Regulatory综合和比较生理学杂志》上 2008年 295年 2 R611 R623 10.1152 / ajpregu.00917.2007 2 - s2.0 - 51149090815 哈里发 i L。 奎格利 e . M . M。 Konovitch 大肠。 Maximova i D。 改变结肠菌群和肠道通透性和慢性便秘的免疫激活的证据 消化系统和肝脏疾病 2005年 37 11 838年 849年 10.1016 / j.dld.2005.06.008 2 - s2.0 - 33644878279 笨蛋 d . L。 Thoreux K。 欧文 r . L。 老化会损害肠道免疫 衰老的机制和发展 2001年 122年 13 1397年 1411年 10.1016 / s0047 - 6374 (01) 00276 - 7 2 - s2.0 - 0035885365 Tiihonen K。 Ouwehand a . C。 Rautonen N。 人类的肠道菌群与健康老龄化 老化的研究评论 2010年 9 2 107年 116年 10.1016 / j.arr.2009.10.004 2 - s2.0 - 77949285392 拉比 一个。 Rymkiewicz P。 Vasudev 一个。 低 我。 Shadan n . B。 Mustafah 年代。 Ayyadhury 年代。 费洛浦用 T。 老年人的免疫系统:一个公平对抗疾病? 老年健康 2013年 9 1 35 47 10.2217 / ahe.12.78 2 - s2.0 - 84873322444 费鲁奇 l 科西 一个。 Lauretani F。 Bandinelli 年代。 高奏 B。 陶布 D D。 Guralnik j . M。 隆戈 d . L。 的起源与年龄相关的炎性状态 血 2005年 105年 6 2294年 2299年 10.1182 / - 2004 - 07 - 2599血 2 - s2.0 - 15244348518 Pritz T。 温伯格 B。 Grubeck-Loebenstein B。 老化的骨髓及其对免疫反应的影响 免疫学的信 2014年 162年 1 310年 315年 10.1016 / j.imlet.2014.06.016 坎宁安 M。 链球菌和风湿热 当前舆论风湿病学 2012年 24 4 408年 416年 10.1097 / bor.0b013e32835461d3 竹内 F。 Kosuge E。 Matsuta K。 Nakano K。 Tokunaga K。 巨基 T。 宫本茂 T。 一个特定的HLA-DR抗体 β在日本风湿性关节炎患者1序列 关节炎与风湿病 1990年 33 12 1867年 1868年 10.1002 / art.1780331220 2 - s2.0 - 0025679429 威尔逊 C。 Ebringer 一个。 艾哈迈迪 K。 Wrigglesworth J。 Tiwana H。 外野手 M。 粘结剂 一个。 Ettelaie C。 坎宁安 P。 Joannou C。 邦萨尔 年代。 共享的氨基酸序列之间的主要组织相容性复合体II级糖蛋白,XI胶原蛋白和类型 变形杆菌在类风湿性关节炎 风湿性疾病上 1995年 54 3 216年 220年 10.1136 / ard.54.3.216 2 - s2.0 - 0028955868 Tiwana H。 威尔逊 C。 阿尔瓦雷斯 一个。 Abuknesha R。 邦萨尔 年代。 Ebringer 一个。 大EQKRAA风湿性arthritis-associated图案和结构之间的相关序列中发现 变形杆菌 感染和免疫 1999年 67年 6 2769年 2775年 2 - s2.0 - 0033057979 纽克 M . M。 Goldbach-Mansky R。 高级 b·W。 Klippel J。 舒马赫 h·R。 Jr。 El-Gabalawy h·S。 高浓度的IgM IgA抗体 变形杆菌和IgM抗体 大肠杆菌与早期类风湿因子(RF)阳性类风湿关节炎吗 风湿病学 2005年 44 11 1433年 1441年 10.1093 /风湿病学/ kei036 2 - s2.0 - 27544474915 Schwimmbeck p . L。 余 d . t . Y。 Oldstone m . b。 自身抗体对HLA B27 HLA B27强直性脊柱炎患者的血清和莱特尔氏综合征。分子模拟与 肺炎克雷伯菌自身免疫性疾病的潜在机制 《实验医学杂志》上 1987年 166年 1 173年 181年 10.1084 / jem.166.1.173 2 - s2.0 - 0023182772 土屋 N。 Husby G。 威廉姆斯 r . C。 Jr。 施蒂格利茨 H。 利普斯基 p E。 曼 r D。 自身抗体交叉反应HLA-B27序列与假想的肽从arthritis-associated志贺氏杆菌质粒 《临床研究杂志》上 1990年 86年 4 1193年 1203年 10.1172 / jci114825 2 - s2.0 - 0025089114 Lahesmaa R。 Skurnik M。 Vaara M。 Leirisalo-Repo M。 Nissala M。 Granfors K。 Toivanen P。 分子与人类白细胞抗原B27 mimickry 鼠疫、沙门氏菌、志贺氏杆菌和 克雷伯氏菌HLA在同一地区 α 1螺旋 临床和实验免疫学 1991年 86年 3 399年 404年 10.1111 / j.1365-2249.1991.tb02944.x 2 - s2.0 - 0025788232 拉希德 T。 Leirisalo-Repo M。 塔尼语 Y。 Hukuda 年代。 小林 年代。 威尔逊 C。 邦萨尔 年代。 Ebringer 一个。 抗菌和antipeptide抗体在日本和芬兰风湿性关节炎患者 临床风湿病学 2004年 23 2 134年 141年 10.1007 / s10067 - 003 - 0847 - 6 2 - s2.0 - 2342443975 Zapata-Quintanilla l . B。 Palmeira P。 Tino-De-Franco M。 阿马拉尔 j . A。 Carbonare c . B。 Carbonare 美国B。 系统性diarrheagenic抗体反应 大肠杆菌有限合伙人O111、O157 O55巴西在健康的成年人 斯堪的纳维亚免疫学杂志 2006年 64年 6 661年 667年 10.1111 / j.1365-3083.2006.01848.x 2 - s2.0 - 33750813778 Hitchon c。 Chandad F。 Ferucci e . D。 Willemze 一个。 Ioan-Facsinay 一个。 Van Der Woude D。 Markland J。 罗宾逊 D。 伊莱亚斯 B。 纽克 M。 脚趾 r·M。 惠钦格 t·w·J。 El-Gabalawy h·S。 抗体 Porphyromonas gingivalis与anticitrullinated蛋白质抗体类风湿性关节炎患者和他们的亲戚吗 风湿病学杂志》 2010年 37 6 1105年 1112年 10.3899 / jrheum.091323 2 - s2.0 - 77953226647 梅斯 M。 Twisk f·n·M。 Kubera M。 Ringel K。 Leunis J.-C。 Geffard M。 IgA增加响应的有限合伙人共生的细菌与炎症和激活细胞介导免疫性慢性疲劳综合症 情感障碍杂志》 2012年 136年 3 909年 917年 10.1016 / j.jad.2011.09.010 2 - s2.0 - 84857369969 Arabski M。 Fudala R。 Koza 一个。 anti-LPS抗体的存在和人类活动对血清 变形杆菌S / R形式相关 TLR4(Thr399Ile)基因多态性在风湿性关节炎 临床生物化学 2012年 45 16 - 17 1374年 1382年 10.1016 / j.clinbiochem.2012.06.021 2 - s2.0 - 84868301270 Mikuls t·R。 佩恩 j·B。 莱因哈特 r。 蒂埃尔 g . M。 Maziarz E。 Cannella a . C。 掏槽工 诉M。 库恩 k。 O 'Dell j . R。 抗体反应 Porphyromonas gingivalis( p . gingivalis)对象与类风湿性关节炎和牙周炎 国际免疫药理学 2009年 9 1 38 42 10.1016 / j.intimp.2008.09.008 2 - s2.0 - 58149467119 塔尼语 Y。 Tiwana H。 Hukuda 年代。 西冈 J。 外野手 M。 威尔逊 C。 邦萨尔 年代。 Ebringer 一个。 抗体 克雷伯氏菌、变形杆菌强直性脊柱炎患者,在日本HLA-B27肽和类风湿性关节炎 风湿病学杂志》 1997年 24 1 109年 114年 2 - s2.0 - 0031038287 Terato K。 匆忙的 k。 克莱莫 m·A。 斯图尔特 j . M。 汤斯 答:S。 康 a . H。 胶原诱导关节炎小鼠。本地化工具行列式的II型胶原分子片段 《实验医学杂志》上 1985年 162年 2 637年 646年 10.1084 / jem.162.2.637 2 - s2.0 - 0022256523 Terato K。 匆忙的 k。 Reife r。 克莱莫 m·A。 康 a . H。 斯图尔特 j . M。 与单克隆抗体诱导的关节炎,胶原蛋白 《免疫学 1992年 148年 7 2103年 2108年 2 - s2.0 - 0026600294 一块牛肉 j . M。 匆忙的 k。 康 a . H。 胶原蛋白的共价结构。氨基酸序列的工具溴化氰II型胶原蛋白肽的牛软骨 欧洲生物化学杂志 1989年 181年 1 159年 173年 10.1111 / j.1432-1033.1989.tb14707.x 2 - s2.0 - 0024591217 柴提 C。 布朗 R R。 施瓦布 j . H。 Edema-producing活动A组链球菌多糖及其可能的发病机制中的作用细胞wall-induced多发性关节炎 《实验医学杂志》上 1983年 157年 4 1089年 1100年 10.1084 / jem.157.4.1089 2 - s2.0 - 0020612011 四郎 T。 Kakimoto K。 Hirofuji T。 Kotani 年代。 Ohkuni H。 渡边 K。 冈田克也 N。 冈田克也 H。 Sumiyoshi 一个。 Saisho K。 急性关节炎症小鼠系统性注射后的细胞壁肽聚糖,化学肽聚糖单元定义从不同的细菌 感染和免疫 1985年 50 1 27 34 2 - s2.0 - 0021998443 井 答:F。 高塔 j . A。 公园 C。 Kufoy E。 福克斯 一个。 系统性注入A组链球菌peptidoglycan-polysaccharide复合物引发持续的嗜中性和单核细胞增多症与大鼠多发性关节炎有关 感染和免疫 1989年 57 2 351年 358年 2 - s2.0 - 0024558688 Toivanen P。 Vaahtovuo J。 Eerola E。 主要组织相容性复合体对细菌的粪便菌群组成 感染和免疫 2001年 69年 4 2372年 2377年 10.1128 / iai.69.4.2372 - 2377.2001 2 - s2.0 - 0035082966 斯图尔特 j . A。 查德威克 诉。 穆雷 一个。 调查的影响宿主基因主要在真细菌的粪便微生物区系的孩子 医学微生物学杂志》 2005年 54 12 1239年 1242年 10.1099 / jmm.0.46189-0 2 - s2.0 - 28944442466 Mitsuoka T。 肠道菌群和人类健康 亚太临床营养学杂志》上 1996年 5 1 2 9 2 - s2.0 - 0002450255 霍普金斯 m·J。 锋利的 R。 麦克法兰 g . T。 年龄和疾病相关的肠道细菌数量的变化评估细胞培养、16 s rRNA丰富和社区细胞脂肪酸概要文件 肠道 2001年 48 2 198年 205年 10.1136 / gut.48.2.198 2 - s2.0 - 0035124967 Kjeldsen-Kragh J。 类风湿性关节炎治疗的素食饮食 美国临床营养学杂志》上 1999年 70年 3、补充 594年代 600年代 2 - s2.0 - 0032872961 裁缝 R。 Mazmanian 年代。 肠道微生物在炎性肠道疾病 美国胃肠病学杂志》上 2012年 1 补充1 15 21 10.1038 / ajgsup.2012.4 弗兰克 d . N。 圣阿曼达 a . L。 费尔德曼 r。 Boedeker e . C。 Harpaz N。 速度 n R。 Molecular-phylogenetic表征人类炎性肠道疾病的微生物群落失衡 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2007年 104年 34 13780年 13785年 10.1073 / pnas.0706625104 2 - s2.0 - 35348857386 鲁克 K。 Miehlke 年代。 雅可布 E。 Schuppler M。 普遍存在的 拟杆菌和 普氏菌种虫害在溃疡性结肠炎 医学微生物学杂志》 2006年 55 5 617年 624年 10.1099 / jmm.0.46198-0 2 - s2.0 - 33646241058 内尔 年代。 Suerbaum 年代。 Josenhans C。 微生物群的影响在IBD的发病机理:教训小鼠感染模型 自然评论微生物学 2010年 8 8 564年 577年 10.1038 / nrmicro2403 2 - s2.0 - 77954758654 伊万诺夫 我我。 Atarashi K。 马奈尔· N。 布罗迪 e . L。 日本岛 T。 Karaoz U。 魏 D。 戈德法布 k . C。 桑提人 c。 林奇 s V。 Tanoue T。 Imaoka 一个。 伊藤 K。 武田 K。 Umesaki Y。 本田 K。 利特曼 d·R。 由分段丝状细菌诱导肠道Th17细胞 细胞 2009年 139年 3 485年 498年 10.1016 / j.cell.2009.09.033 2 - s2.0 - 70350343544 Taurog j . D。 理查森 j . A。 克罗夫特 j . T。 席梦思床品公司 w·A。 周 M。 Fernandez-Sueiro j·L。 Balish E。 锤 r·E。 无菌的状态防止肠道和关节炎性疾病发展HLA-B27转基因老鼠 《实验医学杂志》上 1994年 180年 6 2359年 2364年 10.1084 / jem.180.6.2359 2 - s2.0 - 0028003794 Nickerson c . L。 Luthra h·S。 Savarirayan 年代。 大卫 c·S。 易感性HLA-B27转基因小鼠 鼠疫enterocolitica感染 人类免疫学 1990年 28 4 382年 396年 10.1016 / 0198 - 8859 (90)90033 - l 2 - s2.0 - 0025311556 Řehakova Z。 Čapkova J。 Štěpankova R。 Šinkora J。 Loužecka 一个。 Ivanyi P。 魏因赖希 年代。 无菌鼠不开发强直性enthesopathy,自发的关节疾病 人类免疫学 2000年 61年 6 555年 558年 10.1016 / s0198 - 8859 (00) 00122 - 1 Husby 年代。 Jensenius j . C。 Svehag s E。 通过未经碰撞的健康成年人的饮食抗原进入血液。进一步吸收动力学特征和大小分布的抗原 斯堪的纳维亚免疫学杂志 1986年 24 4 447年 455年 10.1111 / j.1365-3083.1986.tb02133.x 2 - s2.0 - 0023001551 奥博伊 c·J。 MacFie J。 米切尔 c·J。 约翰斯通 D。 Sagar p . M。 Sedman p C。 微生物在人类肠道细菌易位 肠道 1998年 42 1 29日 35 10.1136 / gut.42.1.29 2 - s2.0 - 0031981621 Sigthorsson G。 宠物猫 J。 Hayllar J。 孟席斯 我。 麦克弗森 一个。 没有实际意义 R。 斯科特 D。 Gumpel m·J。 Bjarnason 我。 肠道通透性和炎症的病人在非甾体抗炎药 肠道 1998年 43 4 506年 511年 10.1136 / gut.43.4.506 2 - s2.0 - 0031706098 欧文斯 w·E。 伯格 r D。 细菌易位的胃肠道无胸腺的老鼠(ν/ν) 感染和免疫 1980年 27 2 461年 467年 2 - s2.0 - 0018841244 Gautreaux m D。 德 f . B。 掀起 大肠。 伯格 r D。 过继转移T-cell-depleted小鼠T淋巴细胞的抑制 大肠杆菌从胃肠道易位 感染和免疫 1995年 63年 10 3827年 3834年 2 - s2.0 - 0029155355 Nymark M。 Pussinen p . J。 Tuomainen a . M。 Forsblom C。 国内 林志信。 Lehto M。 血清脂多糖活性与肾脏疾病的进展在芬兰的1型糖尿病患者 糖尿病护理 2009年 32 9 1689年 1693年 10.2337 / dc09 - 0467 2 - s2.0 - 69549088235 Erridge C。 Attina T。 Spickett c . M。 韦伯 d . J。 高脂肪膳食诱发轻度内毒素:小说的餐后炎症机制的证据 美国临床营养学杂志》上 2007年 86年 5 1286年 1292年 2 - s2.0 - 36249005027 阿玛 J。 Burcelin R。 Ruidavets j·B。 Cani p D。 Fauvel J。 阿莱西 m . C。 Chamontin B。 费里尔 J。 能量摄入与内毒素在看似健康的人 美国临床营养学杂志》上 2008年 87年 5 1219年 1223年 2 - s2.0 - 43549107065 Ghoshal 年代。 Witta J。 钟 J。 de Villiers W。 伊克 E。 乳糜微粒促进肠道吸收的脂多糖 脂质研究》杂志上 2009年 50 1 90年 97年 10.1194 / jlr.m800156-jlr200 2 - s2.0 - 63449098729 Cani p D。 阿玛 J。 伊格莱西亚斯 m·A。 Poggi M。 可耐福 C。 Bastelica D。 Neyrinck a . M。 蚕豆 F。 爵 k . M。 Chabo C。 Waget 一个。 Delmee E。 表兄 B。 Sulpice T。 Chamontin B。 费里尔 J。 Tanti 肯尼迪。 吉布森 g·R。 Casteilla l Delzenne n·M。 阿莱西 m . C。 Burcelin R。 代谢内毒素发起肥胖和胰岛素抵抗 糖尿病 2007年 56 7 1761年 1772年 10.2337 / db06 - 1491 2 - s2.0 - 34347399563 Glant T . T。 Mikecz K。 Arzoumanian 一个。 普尔 a。R。 Proteoglycan-induced关节炎BALB / c小鼠。临床特征和组织病理学 关节炎与风湿病 1987年 30. 2 201年 212年 10.1002 / art.1780300211 2 - s2.0 - 0023254937 Ubeda C。 帕姆 e . G。 抗生素、微生物群和免疫防御 免疫学的趋势 2012年 33 9 459年 466年 10.1016 / j.it.2012.05.003 2 - s2.0 - 84865286121 福克斯 一个。 布朗 R R。 Anderle 美国K。 Arthropathic属性相关peptidoglycan-polysaccharide聚合物的分子量链球菌细胞壁 感染和免疫 1982年 35 3 1003年 1010年 2 - s2.0 - 0020003642 Nogai 一个。 Siffrin V。 Bonhagen K。 Pfueller c F。 Hohnstein T。 Volkmer-Engert R。 勃拉克 W。 Stadelmann C。 Kamradt T。 注脂多糖诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发nontransgenic老鼠通过旁观者autoreactive CD4的激活+细胞 《免疫学 2005年 175年 2 959年 966年 10.4049 / jimmunol.175.2.959 2 - s2.0 - 23244454963 科尔 b . C。 格里菲思 M . M。 触发和自身免疫性关节炎的恶化 支原体arthritidis超级抗原老妈 关节炎与风湿病 1993年 36 7 994年 1002年 10.1002 / art.1780360717 2 - s2.0 - 0027246392 Nagai H。 高冈 Y。 Kamada H。 森 H。 关节炎超级抗原诱导的小鼠模型 生命科学 1994年 55 12 PL233 PL237 2 - s2.0 - 0028094966 鲍尔奇 H . H。 Ganley o . H。 观察的发病机理 welchii梭状芽胞杆菌肌坏死 年报的手术 1957年 146年 1 86年 97年 10.1097 / 00000658-195707000-00010 挂 l 松弛 j . H。 Amundson C。 Izui 年代。 Theofilopoulos a . N。 迪克森 f·J。 诱导小鼠自身免疫性疾病的慢性多克隆B细胞活化 《实验医学杂志》上 1983年 157年 3 874年 883年 10.1084 / jem.157.3.874 2 - s2.0 - 0020639832 吉野 年代。 Sasatomi E。 森 Y。 Sagai M。 脂多糖口服,加重了胶原诱导关节炎小鼠 《免疫学 1999年 163年 6 3417年 3422年 2 - s2.0 - 0033567947 李东旭 T。 格兰霍姆 n。 细菌脂多糖诱导长期缺IgA并发特性的多克隆激活B细胞在正常和lupus-proned老鼠 临床和实验免疫学 1991年 84年 1 134年 138年 2 - s2.0 - 0025729845 Penhale w·J。 年轻的 p R。 正常微生物菌群的影响的敏感性大鼠实验性自身免疫性甲状腺炎 临床和实验免疫学 1988年 72年 2 288年 292年 2 - s2.0 - 0023883540 村上 M。 Tsubata T。 Shinkura R。 口服脂多糖腹腔激活b细胞和肠道固有层的自身抗体转基因小鼠和诱发自身免疫性的症状 《实验医学杂志》上 1994年 180年 1 111年 121年 10.1084 / jem.180.1.111 2 - s2.0 - 0028359372 村上 M。 只是 K。 山崎 K.-I。 Muraguchi T。 Serikawa T。 Honjo T。 饲养环境对生成的影响反红血细胞和激活autoreactive b - 1细胞自身抗体转基因小鼠 《实验医学杂志》上 1997年 185年 4 791年 794年 10.1084 / jem.185.4.791 2 - s2.0 - 0031036945 伍力 p . H。 Cingel B。 葡萄球菌肠毒素B增加II型胶原诱导关节炎严重程度的老鼠 风湿性疾病上 1995年 54 4 298年 304年 10.1136 / ard.54.4.298 2 - s2.0 - 0028907723 Facchinetti 一个。 Panozzo M。 Pertile P。 Tessarollo l Biasi G。 在活的有机体内和 在体外成熟的T细胞死亡引起CD4和单独的信号 αβ细胞受体 免疫生物学 1992年 185年 2 - 4 380年 389年 10.1016 / s0171 - 2985 (11) 80654 - 6 2 - s2.0 - 0026757808 韦伯 年代。 加斯科因 N。 超级抗原t细胞激活的 当前舆论免疫学 1994年 6 3 467年 475年 Panush r S。 非特异性抑制函数在类风湿性关节炎 临床和实验室免疫学》杂志上 1982年 9 1 59 64年 2 - s2.0 - 0019904006 Lockshin m D。 Eisenhauer a . C。 科恩 R。 Weksler M。 块 年代。 Mushlin 美国B。 细胞介导免疫在风湿性疾病。二世。促分裂原反应类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病:相关性和T和B淋巴细胞的数量 关节炎与风湿病 1975年 18 3 245年 250年 10.1002 / art.1780180308 2 - s2.0 - 0016803992 罗森 a·J。 黄 t . C。 淋巴细胞数量在类风湿性关节炎 关节炎与风湿病 1976年 19 4 720年 724年 2 - s2.0 - 0016979487 范Nood E。 Vrieze 一个。 Nieuwdorp M。 富恩特斯 年代。 Zoetendal e . G。 德沃斯 w·M。 维瑟 c, E。 Kuijper e . J。 Bartelsman j·f·w·M。 Tijssen j·g·P。 Speelman P。 戴格拉 m·g·W。 凯勒 J·J。 梭状芽胞杆菌复发性十二指肠注入捐赠者粪便 《新英格兰医学杂志》上 2013年 368年 5 407年 415年 10.1056 / nejmoa1205037 2 - s2.0 - 84873019302 臀部 j . A。 阿恩特 R。 阿诺德 一个。 Bendick C。 Dichtelmuller H。 因特网 M。 舵 e . B。 贼鸥 H。 •卡普曼 B。 科尔布 P。 Kreuz W。 莱斯那 R。 Meigel W。 Ostendorf P。 彼得 H . H。 Plettenberg 一个。 Schedel 我。 Stellbrink h·W。 斯蒂芬 W。 人类免疫缺陷病毒感染的治疗腹泻患者从牛初乳免疫球蛋白 临床研究员 1992年 70年 7 588年 594年 2 - s2.0 - 0026637113 范Dissel j . T。 de Groot M。 Hensgens c . m . H。 Numan 年代。 Kuijper e . J。 Veldkamp P。 凡不Wout J。 牛antibody-enriched乳清帮助预防复发 艰难梭状芽胞杆菌有关腹泻:初步临床前和临床数据 医学微生物学杂志》 2005年 54 2 197年 205年 10.1099 / jmm.0.45773-0 2 - s2.0 - 15544372508 维纳 C。 锅 Q。 Hurtig M。 博伦 T。 Bostwick E。 Hammarstrom l 被动免疫对人类病原体使用牛抗体 临床和实验免疫学 1999年 116年 2 193年 205年 10.1046 / j.1365-2249.1999.00880.x 2 - s2.0 - 0041351044 Warny M。 Fatimi 一个。 Bostwick e . F。 牛免疫球蛋白集中, 艰难梭状芽胞杆菌保留 C固执的毒素中和活动后通过人类的胃和小肠 肠道 1999年 44 2 212年 217年 10.1136 / gut.44.2.212 2 - s2.0 - 0033027528 Korhonen H。 Marnila P。 吉尔 h·S。 牛牛奶对健康抗体 英国营养学杂志》上的 2000年 84年 补充1 S135 S146 2 - s2.0 - 0034494496 储备 年代。 木岛 Y。 Shionoya H。 天然牛奶抗体对肠道菌群的影响 日本Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi 2011年 58 6 236年 244年 10.3136 / nskkk.58.236 2 - s2.0 - 80755181184 木岛 Y。 储备 年代。 赤松 H。 Terato K。 Kuwabara Y。 建筑师 年代。 Shionoya H。 天然抗体致病菌及其毒素乳清浓缩蛋白 食品科学与技术研究 2009年 56 9 475年 482年 10.3136 / nskkk.56.475 2 - s2.0 - 72349095972