静脉注射免疫球蛋白治疗慢性神经系统疾病:维持剂量是否正确?

摘要

目标．我们试图在个体的基础上定义静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的最小有效维持剂量，对26例需要长期IVIG治疗的慢性神经疾病患者进行了研究。方法．回顾性分析了单个病例的临床标准(1期)、滴定期(2期，12个月)和滴定后/随访期(3期，3个月)。目的采用神经系统检查和患者自我报告的方法进行临床随访。结果．69.2%的患者报告病情稳定，26.9%好转，3.9%轻度恶化。原月平均剂量为1 g/kg;在12个月的时间里，我们将IVIG剂量减少到平均剂量0.67 g/kg(范围0.3-2.5 g/kg，这意味着减少了36.4%。我们确定了4例无应答者，其中1例的诊断被重新分类为退行性疾病。在随访阶段，我们进一步降低剂量至0.60 g/kg。月累积剂量分别由2040克降至1298克和991克。财务费用显著降低(滴定期降低- 36.4%，随访期降低- 51.4%)(与基线相比)．结论．单独剂量滴定可显著维持IVIG剂量减少，并保留临床疗效。维持剂量低于1克/公斤(在我们的研究中约为0.7克/公斤)具有可接受的风险/效益比。

1.介绍

人静脉免疫球蛋白(IVIG)用于各种神经疾病，特别是重症肌无力(MG)、慢性炎性脱髓鞘多神经病变(CIDP)和多局灶性运动神经病变(MMN)，较少用于副肿瘤性多神经病变(PNP)、副蛋白血症相关的多神经病变(PAP)。以及“硬汉综合症”(SMS)。

IVIG的临床疗效及作用机制尚不清楚。在主要由抗体介导的疾病中，IVIG的作用是基于它们的中和特性(形成免疫复合物，促进吞噬等)。其他效应，如通过提供生理免疫球蛋白谱稳定免疫系统内的“信息网络”、下调内源性免疫球蛋白的产生、中和自身抗体、调理作用、促进内源性免疫球蛋白分解代谢、补体相互作用、T细胞和B细胞抑制被提到[1- - - - - -7]．影响少突胶质细胞和再髓鞘形成的机制似乎更为复杂[8- - - - - -10];然而，这些概念大多是理论和实验(“体外”)，缺乏可用于临床实践的可靠生物标志物。目前有一系列关于给药方案和维持治疗给药频率的建议(定期间隔0.6 - 2克/公斤(3-8周，超过1 - 2天))[11- - - - - -16]．最常用的维持剂量为每3-6周1克/公斤[17，18]．一些作者自20世纪90年代以来就提到，需要在频繁随访和个体化方法的基础上更好地定义有效剂量[19- - - - - -21]．似乎有一个简单的方法可以达到这个目的:(1)严格的诊断标准(减少误诊的可能性)，(2)定期和频繁的临床随访，(3)根据临床进展/发展调整剂量。这种方法可以导致较低的副作用发生率，更好的耐受性/有效性，并显著节省资金。

2.方法

在我们的研究中，我们观察了)，并患有各种神经疾病(见表1) 15个月。观察开始时给予IVIG治疗3个月以上(范围3 - 58个月)。他们都口头同意接受IVIG治疗。患者未同时接受免疫抑制治疗。我们研究的目的是在不影响临床疗效的情况下确定最小有效剂量和最低可耐受输注频率。在我们研究开始时，患者使用的维持剂量为每4周给药1 g/kg(按照欧洲神经学会联合会(EFNS)和周围神经学会(PNS)联合工作组的指南)[22- - - - - -24]，并连续给药两天。这需要初级医务人员(与入院有关的办事员)，而且与入院有关的费用增加。我们的研究分为三个独立的阶段(见图)1)．在第一阶段(1期)，对目前治疗的患者进行了总体审查;并对诊断标准(包括现有检测结果、腰椎穿刺、神经传导研究(NCS)等)进行综述。所有的病人都被要求转换为“一天”输注(防止住院)。在此期间，月剂量从未低于最低推荐剂量0.6克/公斤。这个剂量使我们可以避免两天的给药和避免住院(一天的最大剂量是50 g)。间隔时间设置为2-6周(根据患者的个人经验)。第二阶段持续12个月，在此期间，根据临床需要改变剂量和输液间隔(滴定期)。指导患者向经过培训的工作人员报告临床情况的任何变化，并在需要时调整剂量(按月计算)。输液室工作人员(两名护士)定期与神经内科顾问一起参加专科门诊，为他们提供适当的临床培训。 Third phase (lasted 3 months) included another detailed clinical review and further dose adjustments; if clinical condition deteriorated introducing of steroid treatment was considered. Nonresponders were identified. For clinical evaluation subjective information from patients (quality of life, severity of sensory and motor symptoms, etc.) and detailed neurological examination (muscle strength, reflexes, etc.) were used. No serum biomarkers were monitored. Electrophysiology and other diagnostic tests were repeated only if diagnostic doubts were present. For statistical analysis we used Statistica software (StatSoft Inc.) to obtain descriptive statistics and to establish level of significance;以及使用。


	分的数量。

CIDP	13
多病灶的运动神经病变	4
重症肌无力	3.
Stiff-man综合症	1
副蛋白assoc。神经病变	1
多种神经病变	4

性别(M / F)	１１/１５
平均年龄(岁)	62.3
平均重量(公斤)	78.5

3.结果

所有26例患者均同意新的用药方案;1例患者在两次输注后表示希望继续两天给药(入院)。因此，96.1%的患者不需要入院。如果我们使用IVIG的推荐维持剂量(1 g/kg)，每月的剂量为2040 g。注射间隔为2 - 6周，所有剂量按月计算。由于频繁的临床检查和适当的工作人员培训，我们能够将IVIG的剂量减少到平均剂量0.67 g/kg/月(范围为0.3-2.5 g/kg，)．因此，在第二阶段结束时(大约12个月后)，月累积剂量减少到1298 g /月(- 36.4%减少，5).大多数患者在第二阶段没有报告任何显著的临床进展(69.2%的患者病情稳定，26.9%病情较好，3.9%病情轻微恶化)，这与客观检查一致。5例患者在滴定期(第二阶段)结束时停止治疗。2例副肿瘤性多神经病变(抗hu阳性)、1例副蛋白介导的多神经病变和1例重肌无力患者因感染而停止治疗(尽管将治疗升级到最大剂量，但临床进展或缺乏改善(无反应))。1例患者在临床表现和随访神经生理学基础上，从多灶性运动神经病变重新分类为退行性前角细胞变性/运动神经元疾病。在一名患者(CIDP患者)中，尽管在治疗方案中增加了类固醇，但仍维持每月2.5 g/kg(给药超过两天)的降级方案明显失败。21例患者进入最后观察期，在观察结束时(3个月后)，月平均剂量进一步降低到0.60 g/kg，月累积剂量下降到991 g/月(图)2)．

药物经济学结果令人惊讶地鼓舞，财务费用显著减少(住院费用节省不包括在计算中)36.4% ()在滴定阶段结束时。从基线进一步下降至- 51.4% ()是在观察结束时发现的。

从总体上看，治疗的耐受性良好;在五次IVIG给药期间，观察到一些副作用(暂时性腹部不适和头痛)(在研究期间有一次);在一名患者中，治疗导致慢性湿疹复发，但采用了不同的IVIG制剂。

3．1.CIDP子群

大多数患者(13名受试者)患有CIDP。他们的结果复制了月平均剂量从1克/公斤减少到0.70克/公斤时的总体结果至0.55 g/kg ()在观察结束时。临床患者保持稳定或改善(分别为9例和3例)，只有1例患者病情恶化(降级失败;见上文)。

4.讨论

IVIG是最古老和最常用的生物治疗方法。目前，世界各地的保健服务在保持护理质量和病人生活质量以及同时控制护理费用和开支方面面临压力。IVIG的剂量主要基于20世纪90年代的临床研究，EFNS指南提到了减少剂量的可能性(维持剂量定义为每3-8周0.6 - 1克/公斤，每2-6周0.4 - 1.2克/公斤)[17，25]．我们的研究结果证明，投入时间和资源对慢性自身免疫疾病患者进行频繁随访，并根据临床结果调整剂量(或及时停用无应答者)，不仅可以显著提高成本/效益比，还可以提高治疗的耐受性。至少一些严重的副作用(前凝血和高黏度状态与心血管、肾脏事件、贫血等高风险相关)似乎是剂量依赖的[26- - - - - -29]．在我们的观察中，我们最初显著减少了剂量，但仍在推荐的指南范围内。如果需要，我们适当地增加剂量(第2阶段滴定结束时的剂量范围为0.3-2.5 g/kg/月)。批评者可以辩称，在耐药病例中停止治疗可以减少IVIG剂量;然而，所有26例患者都参与了滴定期(2期)结束时的平均剂量计算，当时平均剂量已经减少到0.67 g/kg/月。另一个批评可能是样本的异质性。当我们分析CIDP患者的亚组时，我们发现了与其他情况相似的发现，与其他诊断没有统计学差异。

5例患者停止治疗，3个月后病情稳定。值得注意但并不令人惊讶的是，从副蛋白介导和副肿瘤性多神经病变组中招募了无反应者[30.]．下一步可能是考虑在一些地方已经试行的家庭IVIG治疗[31，这似乎适用于农村和偏远地区。皮下注射似乎也是可行的选择，特别是在CIDP患者中[32，33]．

5.结论

我们成功地减少了绝大多数患者的IVIG剂量，避免了住院治疗。我们相信维持剂量明显低于1克/公斤，每4-6周给药一次，在仔细进行滴定过程时就足够了。较低剂量的IVIG在耐受性、住院需求和经济成本之间提供了健康的平衡。

缩写

丙种球蛋白:	静脉注射免疫球蛋白
MG:	肌无力
CIDP:	慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病
MMN:	多病灶的运动神经病变
PNP型:	多种多神经病
人民行动党:	与副蛋白血症相关的多神经病变
短信:	Stiff-man综合症
nc:	神经传导研究
外汇:	欧洲神经学学会联合会
pn:	周围神经的社会。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者要感谢药剂师，特别是Lynn Kean和Mandy MacIntosh，感谢他们帮助收集数据。感谢护士罗娜和乔安娜，为病人和神经内科以及病人之间的沟通提供了重要的纽带。特别感谢Elissa Bastow和Liz Clark的支持，以及邓弗里斯和加洛韦皇家医院的管理人员，他们为频繁的病人检查提供了资源。

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