CD8+DR+ t细胞和C3补体血清浓度作为血栓性抗磷脂综合征的潜在生物标志物

摘要

目的．评估血栓性抗磷脂综合征(APS)患者的补体因子和T淋巴细胞活化亚群异常作为临床并发症发展的潜在生物标志物。方法．我们评估了血栓性黄芪多糖患者的C3、C4、B因子浓度(比浊法)、补体溶血功能活性(CH100，放射免疫扩散)以及CD4+和CD8+ t细胞的激活状态(三色流式细胞术)。无aps相关临床标准的抗磷脂(aPL)阳性患者、系统性红斑狼疮(SLE)患者和健康人群作为对照。临床随访以评估免疫参数与aps相关并发症发展之间的潜在关系。结果．低浓度的C3和高水平的CD8+DR+细胞是随访期间发生aps相关并发症的危险因素，包括再血栓和神经精神症状。与健康对照组相比，确诊为血栓性APS的患者C3、C4和CH100水平显著降低，CD4+DR+和CD8+DR+活化t细胞百分比较高，但与自身免疫性疾病对照组的观察结果相似。结论．血栓性APS患者C3和C4补体水平较低，CD8+DR+ t细胞百分比较高。这些异常作为临床结果的生物标志物的潜在作用值得在多中心研究中进一步评估。

1.介绍

抗磷脂综合征(APS)是一种以一次或多次静脉或动脉血栓形成和产科并发症为特征的自身免疫性全身性疾病，同时伴有血清中抗磷脂抗体(aPL) [1］．这些患者在随访过程中可能出现临床并发症。缺乏生物标记物来识别患者是否有发展这些临床并发症的风险。要确定一个生物标志物，第一步是确定该生物标志物在评估疾病中的潜在致病作用。然后应该评估生物标志物和临床结果之间的关系。

通过病原体相关和危险相关的分子模式激活补体蛋白诱导产生不同的效应分子[2］．有报道称，妊娠期间apl诱导的发病率和补体激活之间存在关联[3.- - - - - -5］．在小鼠模型中，补体在APS动物胎儿损伤中起重要作用[6］．血清补体蛋白和功能通常被评估以确定该系统在特定临床条件下的激活程度，尽管它们尚未在血栓性APS患者中得到广泛评估[7］．也有报道称，t细胞的激活在特定的血栓性疾病模型的发病机制中发挥作用[8，9］．有趣的是，血栓性APS最常见的治疗干预，如华法林或肝素，分别有可能降低淋巴细胞激活和补体激活[10，11］．最近的研究支持补体系统在调节t细胞反应中的作用[12］．在这项前瞻性研究中，我们评估了特定补体系统参数和淋巴细胞活化亚群，以评估它们与血栓性黄芪多糖的关系，并对它们作为临床结果的生物标志物的潜在作用提出假设。

2.患者和方法

2．1．病人

本研究分两部分进行:第一部分是横断面病例对照研究，评估免疫生物标志物与血栓形成APS之间的关系;第二部分是前瞻性随访研究，以免疫学研究为基线，评估评估的免疫生物标志物是否可能用于识别aps相关并发症的风险患者。

我们纳入38例血栓性黄芪多糖患者。APS是根据悉尼分类标准诊断的[1］．所有患者均无与补体水平受损相关的共病，包括全身性红斑狼疮(SLE)或其他全身性自身免疫性疾病、慢性肝病、近期机会性感染(最近6个月)、怀疑补体原发性免疫缺陷(既往复发性细菌感染史)。在血栓形成的急性期，患者的血液未进行检查。前3个月无血栓发作。研究期间及研究前3个月无患者使用肝素及其衍生物;这可能改变了补体的活化。大多数患者服用了抗血栓药物。动脉事件如中风、肺栓塞和心肌梗死通过计算机断层扫描(CT)扫描、磁共振成像(MRI)或血管造影术证实。多普勒超声或血管造影证实深静脉和动脉血栓形成。

2．2．控制

对照组包括14例无aps相关临床标准的aPL阳性患者、16例系统性红斑狼疮(SLE)患者和52例健康个体。在aPL阳性对照中，所有患者均有自身免疫性疾病(见表)1）.这些对照组都没有全身性红斑狼疮。SLE对照组在研究前3个月没有临床发作。SLE患者均无APS综合征的实验室诊断标准。


参数	血栓形成的 APS ()	aPL阳性对照()	系统性红斑狼疮控件()	健康对照组()	P

年龄，y，平均值(范围)	50 (29 - 78)	43 (37-59)	42 (30 - 69)	48 (30 - 75)	0．17

性
男人(%)	28.9	21.4	25	36.5	0.87
女性(%)	71.1	78.6	75	63.5

血栓形成危险因素	15 (39)	0	0	0	- - - - - -

血栓性活动
中风	7 (18.42%)	0	0	0	- - - - - -
深静脉血栓形成	4 (10.53%)	0	0	0	- - - - - -
CRVT	4 (10.53%)	0	0	0	- - - - - -
肺栓塞	3 (7.89%)	0	0	0	- - - - - -
肝静脉血栓形成	1 (2.63%)	0	0	0	- - - - - -
血栓性静脉炎	1 (2.63%)	0	0	0	- - - - - -
血栓事件的不同组合	12 (31.58%)	0	0	0	- - - - - -
血栓事件和流产	4 (10.53%)	0	0	0	- - - - - -
其他	2 (5.26%)	0	0	0	- - - - - -
基础疾病
红斑狼疮等疾病	0	4 (28.6%)	0	0	- - - - - -
干燥综合征	0	1 (7.1%)	0	0	- - - - - -
系统性血管炎	0	1 (7.1%)	0	0	- - - - - -
类风湿性关节炎	0	1 (7.1%)	0	0	- - - - - -
血小板减少症	9 (23.7%)	3 (21.4%)	4 (25%)	0	- - - - - -
皮肤红斑狼疮	0	1 (7.1%)	0	0	- - - - - -
UCTD	0	3 (21.4%)	0	0	- - - - - -
临床和生物标志物
CRP (mg / dL)	2.24±6.84	0.32±0.34	1.47±2.82	- - - - - -	0．55
ESR(毫米/小时)	20.5±24.8	9.9±9.9	14.3±8.9	- - - - - -	0.28
射频(国际单位/毫升)	26.4±20.4	75.4±183.9	23.4±11.9	- - - - - -	0.42
咽部指数	- - - - - -	- - - - - -	2.3±1.8	- - - - - -	- - - - - -

CRP: c反应蛋白;CRVT:视网膜中央静脉血栓形成;DVT:深静脉血栓形成;ESR:红细胞沉降率;射频:类风湿因子;未分化结缔组织疾病。

研究人员进行了一份问卷调查，以确保健康对照组中没有任何与补体水平改变相关的疾病。

2．3.血浆和血清样本采集

免疫研究是首次在临床免疫单位对患者进行评估。通过静脉穿刺抽取血液，收集到血清或血浆管中。提取血清时，待样品凝固30分钟，1800转离心5分钟。

２.４.aPL的决心

血清抗心磷脂(aCL) IgG、IgM水平及抗心肌磷脂(aCL) IgG、IgM水平β2糖蛋白(β2GPI)抗体采用标准ELISA法(费森尤斯，Bad Homburg, Germany)测定。使用国际血栓和止血学会指南推荐的方法测量狼疮抗凝剂(LA)的水平。

2．5．补体蛋白的血清定量和功能评价

使用比浊法测定C3、C4和因子B的水平，正常范围分别为83-172 mg/dL、17-51 mg/dL和19-50 mg/dL (Beckman-Coulter, California, USA)。采用放射免疫扩散法测定CH100，正常范围>70单位/mL(赛诺菲-巴斯德公司，法国巴黎)。这些参数包括在所有患者的方案谁是第一次在临床免疫单位评估。

2．6．活化CD4和CD8 t细胞的评价

我们对18例患者、14例aPL阳性对照、10例SLE患者和30例健康对照进行了亚组研究。该亚研究未纳入常规分析。我们之前研究了CD4和CD8亚群水平与产科APS之间的关系[13]，原因不明的反复流产[14]，以及发生血栓形成的病人的慢性传染病[15］．除上述排除标准外，患者在进行免疫学研究前6个月内未进行免疫接种，且无活动性感染。所使用的单克隆抗体直接与异硫氰酸荧光素(FITC;FL1)、藻红蛋白(PE;FL2)，或环肽叶绿素蛋白(peridinin叶绿素protein, perp;FL3)。我们使用FITC/PE/PerCP组合(HLADR/CD38/CD4、HLA-DR/CD25/CD4、CD28/HLADR/CD8)和同类型对照来枚举t细胞亚群。根据推荐的方法和质量控制程序，使用全血裂解技术进行淋巴细胞染色。使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)和CellQuest Pro软件(Becton Dickinson)对染色样本进行分析。

2.7。临床跟踪

为了评估所评估的异常对临床结果的潜在影响，患者被安排每6个月返回临床免疫单元。采用经修订的SLE分类准则[16］．认知症状量表用于SLE患者(21项问卷)，以筛查日常活动中涉及中级记忆、集中、注意和执行功能的困难。重度认知功能障碍定义为:与标准数据相比，在注意力、记忆和精神运动速度领域得分低于平均值2个标准差(SD) [17］．纳入c反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)和红细胞沉降率(ESR)，以评估患者和疾病对照组的炎症状态。SLE疾病活动指数(SLE disease activity Index, SLEDAI)评估SLE对照者的疾病活动状态[18］．

2.8。统计数据

我们使用方差分析检验比较平均数。采用卡方检验比较定性变量的频率。使用Logistic回归来评估免疫异常和临床结果之间的关系。变量间的关系采用Spearman相关检验。我们使用Microsoft Excel构建数据库，使用SPSS进行统计分析。

2.9。道德

本研究遵循的程序符合我们医院伦理委员会的道德标准和1975年赫尔辛基宣言。在进行研究之前获得知情同意。

3.结果

3．1.aPL的分布

aPL的分布如下:仅IgG aCL，(21.1%);IgG aCL和IgG抗β2谷歌价格指数,(18.4%);IgM aCL和IgM抗β2谷歌价格指数,(2.6%);三重阳性(LA, aCL和antiβ2 gpi阳性),(52.6%);其他的,(5.3%)。

3．2．血栓性黄芪多糖患者的血清补体水平与低补体血症

患者和对照组的人口学和临床特征见表1．血栓性APS患者C3、C4和CH100水平明显低于健康对照组(见表1)2）.患者中C3和C4低水平(定义为低于正常下限的浓度)的患病率高于健康对照组(见表)2）.患者和健康对照组的因子B浓度相似。与aPL阳性对照相比，血栓性APS患者的平均血清补体浓度和低补体血症患病率相似(见表)2）.SLE对照显示C3浓度明显低于血栓性APS患者。


参数	病人	aPL积极控制	系统性红斑狼疮的控制	健康对照组	P
参数	（)	（)	（)	（)	P

C3，平均±SD mg / dL(范围)	97.7±26.3 (58 - 156)	108.8±39 (61 - 202)	77±20 (27 - 106)	113.4±40.6 (61 - 305)	0．35^一个, 0.05^b, 0.04^c
低C3 (%)¹	41.2	30.8	43.8	19．2	0.74^一个, 0.76^b, 0.04^c
C4，平均值±SD mg / dL(范围)	16.9±8.5 (2-41)	21±7 (12)	15±6 (5-27)	23.9±9.6 (12.8 - -74.4)	0.19^一个, 0.58^b, 0.001^c
低C4 (%)²	63.9	38．5	56.3	17．3	0．14^一个, 0.77^b, < 0.01^c
FB，平均值±SD mg / dL(范围)	33±7.7 (14 - 46.1)	31日±8 (21.9 - -47.1)	28±6 (23-34)	31.0±8.27 (20 - 63)	0.83^一个, 0.45^b, 0.28^c
低FB (%)^3.	3.33	0	0	0	0.54^一个, 0.83^b, 0.37^c
CH100，平均值±SD 单位/毫升(范围)	46.9±17.9 (20 - 70)	60±27 (23 - 89)	63±24 (36 - 102)	70.5±31.5 (20 - 165)	0.19^一个, 0.23^b, 0.01^c
低CH100 (%)⁴	64.3	57．1	71.4	59.4	0.37^一个, 0.63^b, 0.51^c

APS: antiphospholipid综合症;aPL阳性对照:无APS临床标准的aPL+患者;HC:健康对照组;弗拉维奥-布里亚托利:因子B;¹C3正常范围:83-172 mg/dL;²C4正常范围:17-51 mg/dL;^3.FB正常范围:19-50 mg/dL;⁴CH100正常范围:>70单位/mL。^一个血栓性APS与aPL+对照的方差分析比较^b血栓性APS与SLE对照的方差分析比较^c血栓性黄芪多糖与健康对照组的方差分析比较

3．3.实验室和临床异常与补体水平的关系

APS患者血清C3和C4水平显著低于高滴度IgG或IgM aCL(定义为>80单位，表3.）.LA活动阳性的患者C3水平明显低于LA活动阴性的患者(与mg / dL,）.三联阳性患者血清C3浓度明显低于无三联阳性患者(与mg / dL,）.


参数		C3 (mg / dL)	C4 (mg / dL)	FB (mg / dL)	CH100 (U /毫升)

aCL效价	高	87.6±21.1	14.1±7.7	30±10.1	35.2±23.7
	媒介	108.3±28.6	20.7±8.8	33.5±7.3	48±13.1
	P	0.027	0.026	0．32	0．31

安娜	积极的	84.3±27.5	16.1±11.9	27.3±12.6	35.4±24.8
	负	103.2±24.2	17.13±7.1	33.9±7.7	37.8±21.22
	P	0.54	0.76	0.09	0.85

Anti-DNA	积极的	86.6±22.2	11.9±6.1	34±5	24.8±3.8
	负	100±26.9	18.1±8.6	31.6±10.3	41.8±24.1
	P	０．２６	0．08	0.62	0.19

血小板减少症	是的	90.9±28.6	14.95±8.3	25.6±13.8	15.3±13.6
	没有	99.4±25.9	17.4±8.6	33.5±7.9	42.8±19.8
	P	0.46	0．48	0．07	0.046

血栓形成的危险因素	是的	97.5±27.9	17.1±8.9	33.4±7.9	31.7±24
	没有	106±28.2	19.3±5.5	32.9±8.9	47.0±15.6
	P	0.526	0．55	0.89	0.42

高滴度aCL、IgG或IgM抗心磷脂抗体>80 U/mL。高滴度抗核抗体>1/160。高抗dna >20 IU/mL。血小板减少，血小板计数< 100,000/μ危险因素包括动脉高血压、门脉高压、房颤、血脂异常、同型半胱氨酸血症、高伽马球蛋白血症和吸烟。

抗核抗体阳性(ANA、IIF滴度>160、)与无抗核抗体阳性者进行比较，即使使用抗dna抗体()(表3.）.血小板减少患者的CH100水平显著降低(见表)3.）.血栓形成的危险因素与补体水平或活性无关(见表)3.）.

3．4．激活淋巴细胞亚群

血栓性APS患者的CD4+DR+和CD8+DR+活化t细胞的百分比明显高于健康个体，但与aPL阳性和SLE对照组的百分比相似(图)1）.淋巴细胞活化亚群与高滴度aCL、LA存在或三重阳性之间没有关联。与血栓性APS患者相比，自身免疫性疾病对照组的CD4+CD38+DR+百分比明显更高(图)1）.从血栓性APS到SLE患者，共表达CD38和HLA-DR的CD4+细胞百分比呈进行性增加(图)1)，而同时表达CD25和HLA DR的CD4+细胞百分率在APS患者中呈升高趋势。有趣的是，与疾病对照组相比，血栓性APS患者的CD4+CD25+DR+/CD4+CD38+DR+细胞比值显著升高(，,在APS患者、aPL阳性对照和SLE患者中，）.

(一)

(b)

(c)

(d)

补体水平与t细胞亚群百分比之间未观察到显著相关(表)4）.C4值与CD4+DR+和CD8+DR+细胞活性呈负相关(表1)4）.


	C3	C4	因子B	CH100

CD4 + +博士	−0.23 (0.45)	−0.48 (0.09)	−0.55 (0.12)	0.06 (0.84)
CD4 + CD38 + +博士	0.02 (0.94)	−0.03 (0.94)	−0.51 (0.16)	0.23 (0.47)
CD4 + CD25 + +博士	−0.17 (0.58)	−0.27 (0.36)	−0.52 (0.16)	−0.04 (0.91)
CD8 + +博士	−0.12 (0.70)	−0.54 (0.05)	−0.42 (0.26)	−0.37 (0.23)

皮尔森的相关性。

3．5．免疫学标记物与临床过程的关系

3.5.1。补充因素

在免疫研究后进行的临床随访中(平均56个月)，11例(28.9%)患者出现了aps相关的临床并发症(进展为SLE、癫痫，严重认知功能障碍, rethrombosis，特发性血小板减少性紫癜，以及过早动脉硬化[1])。晚期发生并发症的患者血清中C3、C4和CH100的基线浓度显著低于无aps相关并发症的患者(与毫克/分升，与毫克/分升,与U /毫升、职责)。当我们根据补体因子的中位值将患者分为两组时，C3水平较低(<90 mg/dL)的患者发生并发症的风险较高(OR 9.99 95% CI, 1.03-97.5，）.

APS患者C3水平与类风湿因子呈显著负相关(双尾Spearman相关系数):−0.56,）.C4水平也与类风湿因子相关(:−0.60,）.CH100水平与CRP呈负相关(:−0.69,)及类风湿因子(:−0.57,）.在aPL阳性对照中，我们发现C4水平与血清CRP呈正相关(: + 0.63,）.在SLE对照组中，我们没有发现补体水平与类风湿因子、CRP或ESR之间的显著相关性。

在SLE患者中，CH100水平与SLEDAI指数呈显著负相关(:−0.75,）.

3.5.2。t细胞亚群

临床随访中有6例(33.3%)患者出现aps相关并发症(进展为SLE)、癫痫，严重认知功能障碍, rethrombosis）.该亚组患者的CD8+DR+ t细胞的百分比显著升高(与，)。根据淋巴细胞亚群的中位值将患者分为两组，CD8+DR+水平较高的患者(>40%)发生并发症的风险较高(OR 14.9, 95% CI 1.21-185.2)。)(图2）.

评估的临床变量(性别(男性vs女性)、年龄(>50岁vs <50岁)、存在血栓形成的危险因素、存在三级aPL阳性和存在高滴度抗磷脂抗体)均与并发症的发生无关(数据未显示)。在多因素logistic分析中，CD8+DR+(>40%)细胞的较高百分比仍然是发生并发症的危险因素(OR 14.9, 95% CI 1.21-185.2，）.

CD8+DR+百分比与CRP无显著相关性(: + 0.40,)、类风湿因子(: 0.39,)或ESR (:−0.030,）.

4.讨论

在这项研究中，我们旨在探索补体因子水平和t细胞激活和临床事件之间是否存在关联。我们在医院的临床免疫科室对我们的患者进行了长期随访。在基线评估中，我们检测到高滴度aCL或三重阳性患者C3和C4水平较低。这种关联支持血栓性APS中的补体激活假说。更有趣的是，在本研究的前瞻性随访阶段，C3补体水平降低和CD8+DR+ t细胞值升高是aps相关临床并发症发生的危险因素。即使我们的研究在少数患者中进行，较高的CD8+DR+ t细胞百分比也是发生并发症的独立危险因素。原发性缺补体血症APS妊娠的妊娠结局较差[19］．循环CD8+DR+ t细胞百分比已被建议作为准确反映SLE患者疾病活动的生物学标志物[20.］．鉴于缺乏有用的生物标志物来评估血栓性APS患者的临床进展风险，这些参数是未来多中心前瞻性研究中进一步评估的很好的候选者，该研究将有更多的患者，更有力地预测APS相关并发症。

在评估生物标志物与血栓性黄芪多糖的关系时，我们发现血栓性黄芪多糖患者的补体因子浓度低于健康对照组。感染、损伤和其他类型的生物应激可以激活补体系统[2］．我们排除了在样本采集时已知补体活性低的原因的患者。在我们的研究中，这些患者的补体激活状态与缺乏APS临床标准的aPL阳性自身免疫性疾病患者和SLE患者的补体激活状态相似。在血栓性APS中，未检测到其他自身抗体和补体因子之间的相关性，提示低补体血症可能与aPL相关。有研究表明，血栓性黄芪多糖可能与促炎状态共存。事实上，积累的证据表明，组织缺血或血小板聚集可能诱导补体激活[8，9］．我们观察到的低补体血症模式影响了C3和C4，这表明血栓性APS中的补体激活主要通过经典途径产生。最近有报道称aPL患者补体激活产物水平显著增加[21］．低补体血症可与增加免疫复合物的形成有关。Oku等[7]发现原发性黄芪多糖患者免疫复合物水平较高。Carbone等[3.]报告说，91%被诊断患有产科APS的妇女循环免疫复合物水平很高。最近，补体活化影响血小板被证明参与了血管炎症和血栓形成[22］．有趣的是，在我们的研究中，APS患者的补体值与炎症标志物之间的关系比aPL阳性和SLE对照组观察得更好。complement-mediated炎症的作用在APS生殖失败的潜在作用的免疫调制补充系统(例如,通过使用补体抑制剂疗法)在将来的研究中讨论了最近出版的第14届国际大会Antiphospholipid抗体工作组报告(23，24］．

我们研究的一个局限性是没有评估补体分裂产品。这些产物，而不是C3和C4水平，更准确地反映补体激活。补体激活产物(C3a, C5a和C5b-9)能够激活内皮细胞，从而导致其抗炎和抗血栓作用的丧失。补体分裂产物的直接测定应纳入未来的研究。

我们之前描述了在产科APS患者中激活t细胞亚群水平的增加[13］．我们还报道了更高水平的激活t细胞与艾滋病患者血栓形成相关[15］．虽然我们只对一小群患者进行了免疫表型研究，但结果表明血栓性黄芪多糖也与t细胞激活水平的增加有关。这种过度激活状态可能与对-2-糖蛋白- i的反应有关，这在APS中已被证实[25］．另一方面，血栓性APS患者中较高百分比的t细胞活化亚群与其他系统性自身免疫性疾病(包括SLE)患者中所描述的相似[26］．血栓性黄芪多糖患者的免疫激活表型表现为CD4和CD8淋巴细胞上HLA- dr分子的高表达。血栓性APS患者的一个显著特征是，与健康对照组相比，IL-2受体α链(CD25) CD4+细胞与CD38共表达CD4+细胞的比例正常，但高于两种疾病对照组。由于CD4+细胞的CD38表达与低IL-2产生有关[27，这些后来的结果支持了一种假说，即促炎Th1免疫表型在血栓性APS患者中占优势[28］．

一个有趣的发现是，观察到SLE患者CD4+细胞上CD38和HLA-DR的最高共表达，这与最近的研究一致，该研究描述了t细胞中CD38表达的增加在临床上活跃的SLE中更为普遍[29］．在CD4+CD38+细胞中发现IL-13分泌偏倚[27］．Th2细胞因子参与促进体液免疫，包括诱导IgE合成和促进MHC II类表达。自身反应性IgE自身抗体的增加最近在SLE患者中被描述[30.］．

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢Juan Rodriguez-Molina对免疫化学参数的质量控制。他们感谢Paloma Sanchez-Mateos使用了流式细胞仪。作者谨感谢免疫系主任Eduardo Fernandez-Cruz使用实验室区域。这项研究由Fundación Salud 2000资助;哈维尔·卡蓬荣获2005年雪兰诺奖。

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自身免疫性疾病