标志＂src=

自身免疫性疾病
PDF
自身免疫性疾病/2014/文章

在这一页上

摘要 介绍 参考文献 版权

评论文章|开放获取

体积 2014 |文章的ID 532487 | https://doi.org/10.1155/2014/532487

哔叽Camelo， ＂适应性免疫在年龄相关性黄斑变性中的潜在来源和作用:我们是否应该将AMD更名为自身免疫性黄斑疾病?"，自身免疫性疾病， 卷。2014， 文章的ID532487， 11 页面， 2014． https://doi.org/10.1155/2014/532487

适应性免疫在年龄相关性黄斑变性中的潜在来源和作用:我们是否应该将AMD更名为自身免疫性黄斑疾病?

哔叽Camelo1

1私人诊所，193 avenue du Président Wilson, La plain, 93210 Saint-Denis, France

学术编辑器:Nalini s波拉
收到了 2013年10月25日
修改后的 2014年1月25日
接受 2014年1月30日
发表 2014年4月30日

摘要

在整个工业化国家，老年性黄斑变性(AMD)是导致老年人视力下降的主要原因。其最突出的病理特征是视网膜色素上皮(RPE) Bruch膜的病变，光感受器的变性，在最严重的病例中，脉络膜新生血管。AMD的发病风险与补体系统成分的多态性以及小胶质细胞和巨噬细胞上表达的趋化因子受体之间的遗传关联，已经将视网膜变性和脉络膜新生血管与先天免疫(炎症)联系起来。除了炎症，适应性免疫的参与者包括细胞因子、趋化因子、抗体和T细胞，已经在AMD动物模型和患有这种病理的患者中检测到。这些观察表明，适应性免疫可能在与AMD相关的不同过程中发挥作用，如RPE萎缩、新生血管和视网膜变性。然而，到目前为止，自身抗体和T细胞在AMD中的确切作用(如果有的话)仍然未知。在这篇综述中，我们讨论适应性免疫反应在AMD发病机制中的潜在作用。

1.介绍

老年性黄斑变性(AMD)是工业化国家不可逆失明的主要原因[1］.晚期AMD有两种临床形式:由脉膜新生血管(CNV)定义的快速发展的渗出性AMD(湿性AMD)和发展较慢的萎缩性AMD (GA或干性AMD)。湿性AMD的特征是视网膜下新血管外渗和光感受器细胞层下及内部出血，从而导致光感受器细胞丢失[2］.干性AMD的特征是视网膜色素上皮(RPE)萎缩和光感受器变性[2］.

湿性AMD和干性AMD都是复杂的多因素事件。老化(3.，4]及吸烟史等环境因素[5，氧化应激[6- - - - - -9]，以及最近的低级别炎症[8，10，11]明显参与了CNV和干性AMD的发病机制。先天免疫在AMD发病中起作用的第一个证据来自基因研究，该研究显示，具有补体因子H (CfH)多态性的人[12- - - - - -15的AMD患病率增加。从那时起，C3的多态性[16，17]和补充因子B (CfB) [17，18]及I(原讼法庭)[19都与AMD有关。此外，CX3CR1基因的多态性也与AMD相关，在眼睛中CX3CR1基因在小胶质细胞上特异表达[20.- - - - - -22］.然而，CX3CR1基因多态性在AMD发病中的确切作用尚不清楚[23］.在CX3CR1缺陷小鼠中，在视网膜下间隙观察到小胶质细胞和巨噬细胞的聚集(MΦ)。同样，在人类中，已经有人提出CX3CR1基因的突变将诱导单核细胞/小胶质细胞募集到AMD患者眼睛的视网膜下间隙[22，24- - - - - -26］.也有研究表明，在CX3CR1基因缺陷的小鼠中，单核细胞在视网膜下间隙吞噬细胞碎片和脂质[22，24- - - - - -26]在脉络膜形成和光感受器退化过程中起重要作用。最后，在CNV小鼠模型中，被招募到视网膜下间隙的单核细胞释放VEGF在脉络膜血管生长中起着至关重要的作用[22，27- - - - - -29］.因此，cx3cr1依赖的单核细胞调控/ MΦ在视网膜下间隙募集似乎参与了湿性和干性AMD的发展[22，26- - - - - -30.］.活化补体因子3 (C3a)的血浆水平升高进一步证实了先天免疫在AMD中的作用[31]和c反应蛋白(c反应蛋白是炎症的标志)[32，33］.最近，人类和动物研究表明，针对视网膜和/或RPE的适应性免疫也参与了湿性和干性AMD [34- - - - - -37］.在这篇综述中，我们将讨论适应性免疫反应在导致渗出型和萎缩性AMD的各种过程中的潜在来源和作用。

2.抗视网膜和抗rpe自身抗体在AMD患者血清和Drusen中的作用

早在1990年，AMD患者血清中就检测到视网膜星形胶质细胞自身抗体[38，提示抗视网膜自身抗体可能在这种疾病中发挥作用。因此，通过间接免疫组化，Patel和他的同事发现，年龄相关性黄斑病变(ARM)患者的血清中视网膜自身抗体水平高于对照组。这些自身抗体对视网膜各层都有特异性[39］.AMD患者血清中存在的自身抗体大多与渗出型AMD有关。多种视网膜自身抗原已被描述。这些来自AMD患者的抗视网膜抗体部分与不同分子量的未知视网膜蛋白发生反应[40包括在光感受器外节中发现的68 kDa神经丝蛋白[41］.最近的一项研究表明，抗视网膜抗体识别胶质纤维蛋白(GFAP，在视网膜Müller细胞和星形胶质细胞表达)和α-烯醇化酶在AMD患者血液中的含量明显高于正常对照组和其他视网膜疾病患者[42］.Mohoroshi和他的同事利用抗原芯片技术揭示了两种形式的AMD与血清中抗不少于31种抗原的特异性自身抗体水平升高的关系[43，44］.在AMD患者血清中发现水平升高的IgG和IgM抗视网膜自身抗体中，那些特异性为磷脂酰丝氨酸(PS)、JO-1、U1-snRNP-68、弹性蛋白、细胞色素C、PM/scl-100和胶原III的抗体与CNV特异性相关，而与干性AMD无关[43，44］.相比之下，识别纤维连接蛋白的IgG和IgM与干性AMD唯一相关。在这项研究中，这些作者还表明，识别drusen成分和Bruch膜细胞外基质的自身抗体水平也在AMD患者中存在[43，44］.然而，在另一项研究中，AMD的发展与具有各种视网膜抗原特异性的抗视网膜自身抗体之间没有关联[45］.但在本研究中，由于样本量有限，自身抗体与AMD之间没有相关性。然而，综合大量研究表明，在AMD患者血清中存在识别视网膜和RPE蛋白的自身抗体，这强烈表明它们在AMD中发挥作用。

除了特定的视网膜蛋白和RPE蛋白外，自由基诱导氧化产生的辅助蛋白也被自身抗体识别[46］.含二十二碳六烯酸酯(DHA-)的脂质氧化生成羧乙基吡咯(CEP)蛋白加合物。免疫细胞化学将CEP定位于小鼠视网膜的光感受器棒外段和RPE，结果显示，与健康人眼视网膜相比，AMD供体的光感受器具有更强的CEP免疫反应性。研究还表明，这些CEP加合蛋白在drusen中更为丰富[47]和AMD患者的血液比对正常人类捐献者的血液[46，48］.此外，AMD患者血清中抗cep自身抗体的平均滴度高于对照组[46］.在表现出cepa抗原和特异性自身抗体水平高于非AMD对照组的个体中，92%的人患有AMD。重要的是，在小鼠中，用CEP加合的小鼠血清白蛋白免疫可导致CEP特异性抗体的出现，并诱导RPE病变和光受体变性[6，7］.这些结果强烈表明，特异性识别cep -加合蛋白的自身抗体与AMD易感性有关。

在我们将其作为该病的生物标志物之前，必须进行进一步的研究，寻找AMD的特异性自身抗体特征(抗ps和/或抗cep是明确的候选抗体)。由于两个主要原因，这仍然是一项复杂的任务:(i)自身抗体识别的各种各样的目标的多个Ig亚型出现在AMD患者的血清和(2)在某种程度上,antiretinal的相同的特异性自身抗体血清中发现的AMD患者血清的控制,和从其他眼部和nonocular疾病患者的血清(49］.例如抗体α-烯醇化酶不仅与AMD有关[42]也与癌症相关视网膜病变(CAR)和非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变(npAIR)有关[35，50，51］.类似地，抗体针对αb -晶体蛋白是多种热阻蛋白(HSP)的基本结构成分，不仅存在于AMD患者的血清中[42]，但葡萄膜炎患者的血清中也有[52］.此外,α-晶体蛋白在多发性硬化症中也被自身抗体识别[53]及心血管疾病[54］.

到目前为止，我们仍然不知道自身抗体是否是AMD过程的特定部分，是否可能是该疾病的原因之一，或者它们是否只是涉及AMD病理的其他因素的特征，例如，衰老。事实上，众所周知，随着年龄的增长，自身抗体水平增加，耐受机制失效，这一现象被称为“免疫衰老”[55，56］.另外，在AMD发生的眼组织损伤后，视网膜和/或RPE抗原特异性的自身抗体也可能被诱导。支持这一假设的是，已有报道称，激光治疗兔子的眼睛在循环中释放眼部抗原，并产生抗视网膜抗体，3个月后在血清中观察到[57］.另一种可能是抗视网膜抗体和RPE自身抗体是与AMD相关的病因。这种可能性将在本综述的最后一章讨论。

在不知道抗视网膜抗体和RPE自身抗体是否预先存在于AMD或在AMD开始后眼部组织损伤的反应中产生，自身抗体有能力参与AMD的进化。一组人已经广泛研究抗视网膜自身抗体在几种视网膜变性模型中的作用。他们已经证明对抗恢复素的自身抗体杀死了光感受器在活的有机体内［58］.此外，他们已经证明，从皇家外科医生学院(RCS)大鼠(遗传性视网膜变性模型)获得的抗视网膜自身抗体过继转移诱导血液视网膜屏障(BRB)破坏，上调CCL2，吸引视网膜中的巨噬细胞，并增加光受体凋亡水平[59］.因此，最近在WT和C1q−−/小鼠视网膜内的免疫复合物(IgG与抗原相连接)沉积导致小胶质细胞活化和髓样细胞聚集的强烈炎症反应。这些研究表明，免疫复合物可能通过IgG与Fc的相互作用导致AMD发病过程中出现的一些现象γRs (60］.在AMD的病程中，特别是干性AMD，可观察到炎症和光受体变性。有趣的是，Mohoroshi和同事们还报道了AMD患者(特别是CNV患者)的抗体显著增强了基质上培养的内皮细胞的管状形成在体外，提示自身抗体在“湿性”AMD中也有潜在作用[44］.总之，还需要进一步的研究来明确(或不确定)抗视网膜抗体和RPE自身抗体的存在与AMD的发展之间的联系(抗体在AMD的潜在作用见图)1）.


图1
自身抗体在AMD中的作用机制。自体浆细胞产生的自身抗体激活补体途径可直接破坏RPE。此外，自身抗体可通过补体依赖或独立的方式募集、激活和诱导巨噬细胞和中性粒细胞吞噬RPE。此外，自身抗体可通过抑制脉络膜血管生长而诱导脉络膜血管退化，或通过诱导巨噬细胞和中性粒细胞产生促血管生成因子而增强脉络膜新生血管。VEGF:血管内皮生长因子;RPE:视网膜色素上皮;神经视网膜的位置被提到，但没有被描述。

3.T淋巴细胞在AMD患者眼中的存在及其作用

与AMD自身抗体的存在类似，在AMD的眼组织和血液样本中也观察到T细胞的积累。大约30年前，彭福尔德和他的同事通过电子和光学显微镜检测到AMD患者眼睛中存在淋巴细胞。从这些开创性的观察中，他们提出，淋巴细胞可能在黄斑变性早期和晚期的血管新生、RPE萎缩和Bruch膜破坏中发挥作用[61，62)(图2）.最近,CD8+在AMD患者冰冻切片的脉络膜中，荧光显微镜观察到了T细胞[63］.趋化因子CXCL10和CXCL11的基因和蛋白表达，两者都对CXCR3趋化+T细胞，在AMD患者的眼液中增加[64，65］.由于在RPE上观察到MHC II类表达，在眼睛中抗原呈递到潜在招募的T细胞是可能的[66]，并在衰老和AMD期间增强小胶质细胞[5，24］.在衰老小鼠中，在mRNA水平上，一些特定于T细胞(CD3、CD8、T细胞受体和LY75)的基因，抗原呈提β2-微球蛋白和H2分子)、T淋巴细胞趋化(CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL5)和白细胞粘附(ICAM-1)在RPE/脉络膜复合物和视网膜中过表达[67，68］.在光诱导视网膜变性小鼠模型中，轻度T细胞浸润[69]以及在视网膜中表达MHC II类的树突状细胞(DC)的水平也已被观察到[70］.所有这些报告表明适应性免疫，特别是T淋巴细胞在AMD发病机制中的潜在作用。


图2
自体反应性T细胞和IL-17在AMD中的作用机制。巨噬细胞抗原呈递给自身反应的T细胞可通过经典的FAS-FASL相互作用或颗粒酶/穿孔素的产生导致Bruch膜和RPE的改变或破坏。自体反应性T细胞也可以通过产生细胞因子参与AMD的发展。例如，在补体蛋白存在的情况下，T细胞可能产生IL-17。IL-17对光感受器和RPE细胞具有毒性。IL-17还可以诱导巨噬细胞和中性粒细胞的活化，从而破坏RPE或产生促血管生成因子(VEGF)。此外，有报道称IL-17本身是促血管生成分子，可参与脉络膜新生血管。最后，由活化的自反应T淋巴细胞产生的IL-17和其他细胞因子可能诱导产生针对RPE和视网膜蛋白的抗体。VEGF:血管内皮生长因子;RPE; retinal pigmented epithelium; location of the neural retina is mentioned but not represented.

多年来，招募的T淋巴细胞在AMD的病理或保护作用仍然是一个争论的话题。然而，在2005年，MHC I类和II类分子的多态性影响了AMD的发展，这表明T细胞反应可能确实在AMD病理中发挥了作用[71］.这一假设最近被Faber等人的研究证实，他们报道了CD56的百分比升高+和CD28−与非AMD对照组相比，AMD患者血液中的记忆T细胞。CD56水平更高+和CD28−记忆T细胞增加3.5倍患AMD的风险[72］.如果血液中记忆性T细胞水平提高，并且至少有一种CFH H402风险等位基因，则AMD的风险将进一步增加13.3倍[72］.这项研究表明，这两种危险因素对AMD预后有直接的协同作用，并明确表明T细胞在AMD发病机制中发挥了重要作用。

到目前为止，还没有关于T淋巴细胞对AMD眼部组织影响的直接研究。然而，可以从实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)研究报告的观察中吸取许多教训[73］.动物EAU作为人类后自体免疫性葡萄膜炎的模型。在许多啮齿动物中，EAU可以通过免疫视网膜抗原(小鼠的光间受体维生素a结合蛋白(IRBP)或大鼠的s抗原)或过过转移葡萄膜原性T细胞系来诱导[74］.T淋巴细胞在人类和动物视网膜损伤中都是必不可少的。T细胞是有害的，通过细胞死亡诱导分子(FAS-FASL相互作用，颗粒酶/穿孔素的产生)，但主要是通过在视网膜组织中分泌细胞因子[73］.几年前，典型的Th-1细胞因子IFN-γ被认为是解释葡萄膜炎时视网膜破坏的最重要因素[74］.然而，最近的研究表明，产生IL-17的T淋巴细胞特别参与了葡萄膜炎[73，75］.因此，研究IL-17在AMD发病过程中的潜在作用，了解T细胞在这一病理过程中的作用是非常重要的。

4.IL-17在AMD中的潜在作用

根据T淋巴细胞产生的细胞因子，可以区分T淋巴细胞的几个亚群。因为IL-17以前参与了许多炎症和自身免疫性疾病，包括自身免疫性葡萄膜炎[75- - - - - -79，人们对CD3特别感兴趣+T细胞，要么是Th (CD4+)或Tc (CD8+)，在AMD发病过程中产生IL-17 [80］.应该记住，IL-17也可以由其他几种细胞类型分泌，如γδT细胞，NKT细胞，MΦ和先天淋巴样细胞(ILC) [76- - - - - -79］.产生IL-17的传统T细胞应被视为整合在一个包括固有和适应性免疫成分的整体“自身免疫”过程中，并扰乱正常的视网膜稳态，从而导致AMD。

为了支持IL-17在AMD中的潜在作用，与年龄匹配对照组血清中IL-17水平相比，AMD患者血清中IL-17水平升高[81］.据报道，在AMD患者眼组织中存在IL-17 [82，提示il -17产生细胞参与了AMD中观察到的几个病理过程。此外，Hasegawa等人已经证明IL-17是由γδT和ILC促进激光诱导的小鼠CNV的实验性眼内血管新生[83］.IL-17在AMD中的作用已经通过研究从双胞胎中分离出的单核细胞中IL-17RC受体的甲基化水平得到了明确的证明，其中一个兄弟姐妹出现了AMD的症状，而另一个没有[84］.DNA甲基化依赖环境刺激调节基因表达模式。事实上，DNA甲基化通过染色质结构的修饰介导了基因表达的沉默[85］.因此，低甲基化的基因比甲基化的基因更容易“表达”。赖伟等研究表明CD14的发生频率+作为正常对照，AMD患者的血液中表达IL-17RC受体的单核细胞要优于他们各自的无AMD同胞。他们报道了这些CD14中IL-17RC受体的甲基化水平+与他们各自健康的兄弟姐妹相比，AMD患者的单核细胞明显减少，表明IL-17RC受体表达在AMD期间被诱导[84］.此外，在mRNA和蛋白水平上，IL-17RC受体在干型或湿型AMD患者黄斑中的表达高于非AMD对照黄斑中的表达[84］.这些数据相关性足够强，提示IL-17与其在CD14上表达的IL-17RC受体相互作用+黄斑和血液中的单核细胞可能在AMD中起作用。

由T细胞(和其他类型的细胞)产生的IL-17通过多种机制参与AMD的进化(见图)2）.例如，IL-17已经被证明能够招募单核细胞[86，87]，激活MΦ [88]，并提高MΦ吞噬能力[89，90］.因此，IL-17可能增强MΦ在AMD中的病理作用。据报道，IL-17对中性粒细胞也有类似作用[91］.IL-17也是神经毒性的[92- - - - - -94从而参与光感受器的破坏。此外，在实验性自身免疫性脑炎(一种多发性硬化症模型)中，已经观察到IL-17能够突破血脑屏障的紧密连接在活的有机体内［92］.因此，高浓度的IL-17可以破坏RPE单层在体外［95］.

总之，IL-17可能在所有形式的AMD中发挥关键作用，甚至可能将一种形式转化为另一种形式。事实上，IL-17可以诱导光感受器和RPE层的破坏，这在干型AMD中可以观察到。IL-17也可能参与湿型AMD，因为IL-17已被证明参与小鼠CNV期间视网膜下间隙的血管生长[83］.因此，IL-17是一个很好的候选因子，可以通过在血管生成因子存在的情况下增强内皮细胞的生长，直接促进AMD渗出形式的CNV [96，和/或间接地，通过诱导其他类型的细胞产生VEGF [97］.

5.抗视网膜T细胞和抗体的来源是什么?

至少有两种不同的机制可以解释AMD自身免疫反应的存在:(i)氧化应激和(ii)病原体感染宿主(图)3.）.


图3
1 2 AMD自身免疫的潜在来源自体反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞的激活可能来自两种不同的途径(见正文)。一方面，氧化应激可诱导危险相关分子模式(DAMPs，如CEP、MDA或4-HNE)的释放。这些DAMPs会激活特定的淋巴细胞。由于在眼组织中发现大量的DAMPs，对RPE和视网膜组织可能产生免疫反应。另一方面，总病原体负担，即细菌和病毒的终身感染(如肝脏感染)，会诱导特异性的T和B淋巴细胞的激活。由于病原体的抗原和眼睛的抗原推定相似，这些活化的T和B淋巴细胞可以识别眼睛的自身抗原，导致在AMD期间观察到的RPE和视网膜组织的改变。表示T和B淋巴细胞、单核细胞/MΦ、中性粒细胞、抗体和抗原的符号与图中使用的相同和．RPE:视网膜色素上皮。

氧化应激被认为是AMD发生的主要危险因素之一[6- - - - - -9］.氧化应激和自身免疫反应之间的联系可能如下所示。免疫系统可能会被称为损伤相关分子模式(DAMPs)的进化保守内源性结构吓到[98］.氧化应激是组织和细胞损伤的常见来源，也是DAMPs的潜在来源[99，One hundred.］.由活性氧介导的氧化损伤产生有害的反应性醛副产物，包括羧基乙基吡咯(CEP)、丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)和晚期糖基化末端(AGE)产物，如羧甲基赖氨酸(CML)和戊糖sidine [99］.用醛加合物(MDA, 4-HNE)或CEP加合物修饰的蛋白质更具免疫原性[6，99- - - - - -101］.例如，如前所述，用cepa加合蛋白免疫的小鼠出现AMD的主要特征[6］.老年性黄斑和老年性黄斑(AMD的一个标志)积聚了许多氧化化学物质，包括丙二醛[102], pentosidine [103], CML [48，104]和CEP [46，47］.因此，脂质和蛋白质的氧化可诱导产生免疫系统尚未“耐受”的新的自身抗原[105］.识别这些新抗原的自体反应T细胞，作为DAMPs，可以帮助自体反应B细胞分泌自身抗体，识别由氧化副产物修饰的视网膜和RPE抗原[99］.因此，氧化应激可能引发一种自身免疫类型的反应，导致AMD的发生(图)3.）.

另外，在AMD期间观察到的自身抗体和自身免疫T细胞可能是在暴露于病原体后产生的，例如，在病毒或细菌感染期间(图)3.）.此前有报道称，感染后可诱发自身免疫型反应[106- - - - - -108］.由于AMD与自身免疫性疾病有几个共同特征，因此可以提出，感染可能是AMD的起源。从历史上看，眼睛是一种免疫特权部位[109防止有害的免疫反应。然而，现在很清楚的是，眼睛能够在需要时引发免疫反应，例如，对病毒感染作出反应[110］.病原体从眼睛清除后，可能会产生一种自身特异性免疫，破坏眼部组织[111，112］.存在多种机制，包括分子模拟、旁观者激活、表位扩散和双反应B和T细胞，这些都可以解释特定的抗菌或病毒反应如何转向RPE和/或视网膜组织[113- - - - - -115］.分子拟态是这些机制中研究最多的一种，已被提出用来解释许多自身免疫性疾病的发生，包括多发性硬化症、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮[113，114］.当病原体含有与视网膜和/或RPE中自身抗原密切相关的抗原时，分子拟态也可能发生在眼组织中，并诱发AMD。事实上，它已经在易感的小鼠品系中显示，眼部感染MHV病毒颗粒后，迅速从眼睛中清除;然而，14周后，视网膜变性发生，这与视网膜特异性自身抗体和RPE抗原的存在有关[116］.然而，到目前为止，AMD与病原体感染的关联很少，也不一致。在一项研究中，AMD与血清特异性IgG滴度升高有关衣原体肺炎［117］.然而，这被Miller等人驳斥了[118］.相反，这些作者表明湿性AMD与抗巨细胞病毒(CMV) IgG滴度有关[118］.由于这些研究的样本量小，而且HLA和CFH多态性等环境和宿主因素也参与了AMD的发病，因此很难确定某一病原体与AMD有关。另外，在AMD期间观察到的自身免疫样反应可能是由宿主在其整个生命周期中遇到的几种病原体感染引起的。这个概念被称为“总病原体负担”。先前多重病原体感染比单一病原体感染的风险更大的假设已经被提出，用来解释冠状动脉疾病期间CRP水平升高的原因[119］.因此，把对抗巨细胞病毒的血浆IgG水平加起来，衣原体肺炎和幽门螺杆菌，与AMD的湿型有关[118］.因此，“总病原体负担”的概念在未来可能被证明是有用的，以更好地理解AMD的病理学，并可能提供新的生物标志物和治疗策略。

6.结束语

总而言之，除了炎症明显参与了AMD的发病机制[8，10，11我们发现适应性免疫也可能在这种疾病中起作用。自身抗体存在于AMD患者的血清,特别是那些对PS和CEP加合物,和T细胞(生产IL-17或不)可以在AMD的发病机制中发挥作用和视网膜老化通过修改视网膜的代谢平衡和RPE或直接破坏视网膜和RPE细胞表达自身抗原。

关于自身抗体，尽管在ARM(即AMD的非常早期阶段)、CNV和GA中它们的存在具有统计学意义[43，44，他们在AMD期间所扮演的角色仍是一个争论的话题[45］.需要更多的研究来确定它们在疾病进化中的确切作用。

本文报道的数据明确表明，AMD患者血清和眼组织中IL-17水平的升高参与了AMD的发病机制。AMD可能是由于至少部分由产生IL-17的T细胞介导的自身免疫反应，这一认识可能为治疗这种疾病提供新的治疗靶点[34］.例如,th17+T细胞可以通过几个趋化因子/趋化因子受体轴穿过血视网膜屏障被招募到中枢神经系统。据报道，产生IL-17的T细胞主要表达CCR2 [120], CCR6 [121和CXCR3 [122］.在AMD病程中靶向这些趋化因子受体可能对患者有益。人源化抗il -17抗体，secukinumab和ixekizumab，目前正处于治疗类风湿性关节炎的II期试验[123］.这些试验的结果将证明对AMD治疗方法的新策略是有用的。此外，特异性自身抗体和/或T细胞相关分子的检测可以作为AMD的早期生物标志物，从而在不可逆的眼组织损伤发生之前开始治疗。

氧化应激和/或通过诱导自身免疫型反应的感染的可能含义也可能为理解和治疗AMD打开新的前景。在AMD患者中观察到的抗氧化策略的有益效果[124因此，可以解释为不仅减少了由自由基引起的直接组织损伤，而且减少了新抗原的产生，从而激活了针对眼部组织的免疫系统。

总之，本文提出的证据表明，自身免疫是AMD的主要危险因素之一。因此，在未来，三个字母A、M和D可能代表自身免疫性黄斑疾病，而不是年龄相关性黄斑变性。

请注意

当这篇论文出版时，Cruz-Guilloty等人[125]发表的一项研究结果强烈表明，抗原特异性T细胞在AMD发病机制中起主导作用。这些作者证明CEP免疫小鼠的眼睛中存在CEP特异性T细胞在活的有机体内．这些观察结果与DAMPs诱导T细胞募集和激活以应对视网膜氧化应激的假设是一致的。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

承认

作者非常感谢Jean-Baptiste Boulé对这篇论文的批判性阅读。

参考文献

  1. R. Klein, T. Peto, A. Bird，和M. R. Vannewkirk，《年龄相关性黄斑变性的流行病学》，美国眼科杂志第137卷第1期3，页486 - 495,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  2. F. G. Holz, D. Pauleikhoff, R. Klein, and A. C. Bird，“老年相关性黄斑病变的发病机制”，美国眼科杂志第137卷第1期3，页504-510,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  3. V. L. Bonilha， "年龄与视网膜色素上皮的疾病相关结构变化"临床眼科，第2卷，第2期2，页413-424,2008。视图:谷歌学者
  4. K. Kinnunen, G. Petrovski, M. C. Moe, A. Berta, K. karariranta，“视网膜色素上皮损伤和年龄相关性黄斑变性发展的分子机制”，Acta Ophthalmologica，第90卷，第299-309页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  5. B. Neuner, A. Komm, J. Wellmann等，“吸烟史与年龄相关性黄斑变性的发生率——来自明斯特老化与视网膜研究(MARS)队列和系统综述的结果和观察性纵向研究的meta分析，”成瘾行为第34卷第3期11，第938-947页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  6. J. G. Hollyfield, V. L. Bonilha, M. E. Rayborn等人，“氧化损伤诱导的炎症引发年龄相关性黄斑变性，”自然医学第14卷第2期2，页194-198,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  7. J. G. Hollyfield，“年龄相关性黄斑变性:氧化损伤、组织特异性炎症和外部视网膜疾病之间的分子联系:Proctor讲座”，调查眼科学和视觉科学第51卷第1期3, pp. 1276-1281, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  8. E. Buschini, A. Piras, R. Nuzzi, and A. Vercelli，“与年龄相关的黄斑变性和drusen:视网膜的神经炎症”，神经生物学的进展第95卷第1期1, pp. 14-25, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  9. J. K. Shen, A. Dong, S. F. Hackett, W. R. Bell, W. R. Green, P. A. Campochiaro，“年龄相关性黄斑变性的氧化损伤”，组织学和组织病理学第22卷第2期12，页1301-1308,2007。视图:谷歌学者
  10. H. Xu, M. Chen, J. V. Forrester，“老化视网膜中的副炎症”，视网膜和眼睛研究进展第28卷第2期5，页348-368,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  11. D. Ardeljan和C. C. Chan，“衰老不是一种疾病:区分与年龄相关的黄斑变性和衰老”，视网膜和眼睛研究进展， vol. 37, pp. 68-89, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  12. A. O. Edwards, R. Ritter III, K. J. Abel, A. Manning, C. Panhuysen, and L. A. Farrer，“补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性”，科学，第308卷，第2期第2页，第2 - 3页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  13. J. L. Haines, M. A. Hauser, S. Schmidt等，“补体因子H变异增加年龄相关性黄斑变性的风险，”科学，第308卷，第2期第2页，第2 - 3页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  14. R. J. Klein, C. Zeiss, E. Y. Chew等，“补体因子H多态性在年龄相关性黄斑变性中的作用”，科学，第308卷，第2期第2页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  15. J. Maller, S. George, S. Purcell等，“三个基因的共同变异，包括CFH的非编码变异，强烈影响年龄相关性黄斑变性的风险，”自然遗传学第38卷第2期9, pp. 1055-1059, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  16. J. B. Maller, J. A. fag纳森斯，R. C. Reynolds, B. M. Neale, M. J. Daly，和J. M. Seddon，“补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性的风险相关，”自然遗传学第39卷第3期10，页1200-1201,2007视图:出版商的网站|谷歌学者
  17. M.启发式，R. Martínez-Barricarte, N. J. Francis等，“C3、因子B和因子H的共同多态性协作确定系统补体活性和疾病风险，”美国国家科学院学报，第108卷，第108号21, pp. 8761-8766, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  18. T. Montes, a . Tortajada, B. P. Morgan, S. R. De Córdoba，和C. L. Harris，“补体因子B的一种常见多态性提供了预防年龄相关性黄斑变性的功能基础，”美国国家科学院学报，第106卷，第2期。11, pp. 4366-4371, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  19. J. A. Fagerness, J. B. Maller, B. M. Neale, R. C. Reynolds, M. J. Daly，和J. M. Seddon，“接近补体因子I的变异与晚期AMD的风险相关”，欧洲人类遗传学杂志，第十七卷，第二期1, pp. 100-104, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  20. J. Tuo, B. C. Smith, C. M. Bojanowski等，“CX3CR1序列变异和表达在年龄相关性黄斑变性发病机制中的参与”美国实验生物学学会联合会杂志第18卷第2期11, pp. 1297-1299, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  21. C. C. Chan, J. Tuo, C. M. Bojanowski, K. G. Csaky, and W. R. Green，“CX3CR1单核苷酸多态性和表达在年龄相关性黄斑变性档案眼中的检测”，组织学和组织病理学，第20卷，第2期。3，页857-863,2005。视图:谷歌学者
  22. C. Combadière, C. Feumi, W. Raoul等，“cx3cr1依赖的视网膜下小胶质细胞聚集与年龄相关性黄斑变性的主要特征相关，”临床研究杂志，第117卷，第117号10, pp. 2920-2928, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  23. D. A. Schaumberg, L. Rose, M. M. Deangelis, R. D. Semba, G. S. Hageman, D. I. Chasman，“CX3CR1常见变异和黄斑变性风险的前瞻性研究:来自5项长期研究的汇总分析，”JAMA眼科第132卷第1期1, pp. 84-95, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
  24. P. L. Penfold, S. C. K. Liew, M. C. Madigan, and J. M. Provis，“年龄相关性黄斑变性视网膜中主要组织相容性复合体II类表达的调节”，调查眼科学和视觉科学第38卷第2期10，页2125-2133,1997。视图:谷歌学者
  25. N. Gupta, K. E. Brown，和A. H. Milam，“在人类视网膜色素变性、迟发性视网膜变性和老年性黄斑变性中激活的小胶质细胞”，眼睛的实验研究，第76卷，第76期4，第463-471页，2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
  26. F. Sennlaub, C. Auvynet, B. Calippe等，“Cx3cr1缺陷小鼠视网膜下炎症中CCR2单核细胞浸润萎缩病变和介导光受体变性”EMBO分子医学，第5卷，第5期。第11页，1775-1793页，2013。视图:谷歌学者
  27. D. G. Espinosa-Heidmann, A. Caicedo, E. P. Hernandez, K. G. caky, S. W. Cousins，“骨髓源性祖细胞有助于实验性脉络膜新生血管”调查眼科学和视觉科学，第44卷，第5期。11，页4914-4919,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
  28. D. G. Espinosa-Heidmann, I. J. Suner, E. P. Hernandez, D. Monroy, K. G. caky, S. W. Cousins，“巨噬细胞清除可减少实验性脉络膜新生血管病变的大小和严重程度。”调查眼科学和视觉科学，第44卷，第5期。8、2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  29. E. Sakurai, A. Anand, B. K. Ambati, N. Van Rooijen，和J. Ambati，“巨噬细胞清除抑制实验性脉络膜新生血管”，调查眼科学和视觉科学，第44卷，第5期。8、2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  30. W. Raoul, C. Feumi, N. Keller等人，“在cx3cr1缺陷小鼠中，视网膜下小胶质细胞脂质膨胀是drusen出现的起源。”眼科研究，第40卷，第5期。3-4，页115 - 119,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  31. A. MacHalińska, V. Dziedziejko, K. Mozolewska-Piotrowska, D. Karczewicz, B. Wiszniewska, and B. MacHaliński，“在年龄相关性黄斑变性的渗出型中c3a补体化合物的血浆水平升高”，眼科研究，第42卷，第2期1, pp. 54-59, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  32. L. Robman, P. N. Baird, P. N. Dimitrov, A. J. Richardson，和R. H. Guymer，“年龄相关性黄斑变性及其进展中的c反应蛋白水平和补体因子H多态性相互作用”，眼科学，第117卷，第117号10, 1982-1988页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  33. V. P. Mitta, W. G. Christen, R. J. Glynn等，“c反应蛋白与黄斑变性的发生率:5个队列的合并分析，”JAMA眼科，第131卷，第2期4, pp. 507-513, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  34. R. B. Nussenblatt和F. Ferris III，“年龄相关性黄斑变性和免疫反应:治疗的意义”，美国眼科杂志第144卷第1期4，页618-626,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  35. K. Morohoshi, A. M. Goodwin, M. Ohbayashi, and S. J. Ono，“视网膜变性中的自身免疫:自身免疫性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性”，自身免疫杂志第33卷第3期3-4，第247-254页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  36. J. Ambati, J. P. Atkinson，和B. D. Gelfand，《年龄相关性黄斑变性的免疫学》，自然评论免疫学， vol. 13, pp. 438-451, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  37. S. M. Whitcup, A. Sodhi, J. P. Atkinson等人，“免疫反应在年龄相关性黄斑变性中的作用”，国际炎症杂志文章编号348092,10页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  38. P. L. Penfold, J. M. Provis, J. H. Furby, P. A. Gatenby, and F. A. Billson，“与年龄相关性黄斑变性相关的视网膜星形胶质细胞自身抗体”，格雷夫眼科临床和实验档案第228卷，第228号3，第270-274页，1990。视图:出版商的网站|谷歌学者
  39. N. Patel, M. Ohbayashi, A. K. Nugent等，“循环抗视网膜抗体作为年龄相关性黄斑变性的免疫标记物”，免疫学第115卷第1期3，页422-430,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  40. 陈辉，吴黎，潘思生，吴德志，“年龄相关性黄斑变性的免疫学研究”，严可学报，第9卷，第5期。3，第113-120页，1993。视图:谷歌学者
  41. D. H. Gurne, M. O. M. Tso, D. P. Edward, H. Ripps，“年龄相关性黄斑变性患者血清中的抗视网膜抗体”，眼科学第98卷第1期5，第602-607页，1991。视图:谷歌学者
  42. S. C. Joachim, K. Bruns, K. J. Lackner, N. Pfeiffer，和F. H. Grus，“针对视网膜抗原和抗体的IgG抗体模式分析α晶状体蛋白、GFAP和α年龄相关性黄斑变性湿性患者血清-烯醇化酶的研究格雷夫眼科临床和实验档案号，第245卷。5，页619-626,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  43. K. Morohoshi, M. Ohbayashi, N. Patel, V. Chong, A. C. Bird, and S. J. Ono，“年龄相关性黄斑变性患者抗视网膜抗体的鉴定”，实验与分子病理学第93卷第5期2，页193-199,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  44. K. Morohoshi, N. Patel, M. Ohbayashi等人，“年龄相关性黄斑变性和可能的新生血管调节因子的血清自身抗体生物标志物。”实验与分子病理学，第92卷，第2期1，页64-73,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  45. S. Cherepanoff, P. Mitchell, J. J. Wang, M. C. Gillies，“早期年龄相关性黄斑变性的视网膜自身抗体谱:来自蓝山眼研究的初步发现，”临床和实验眼科第34卷第3期6, pp. 590-595, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  46. X. Gu, S. G. Meer, M. Miyagi等，“羧乙基吡role蛋白加合物和自身抗体，年龄相关性黄斑变性的生物标志物，”生物化学杂志第278期43，页42027-42035,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
  47. [J. W. Crabb, M. Miyagi, X. Gu et al.，“Drusen蛋白组分析:一种老年性黄斑变性的病因学方法”，美国国家科学院学报，第99卷，第5期。23，页14682-14687,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
  48. “血浆蛋白戊二sidine和羧甲基赖氨酸是年龄相关性黄斑变性的生物标志物，”分子和细胞蛋白质组学，第8卷，第2期8，页1921-1933,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  49. F. Forooghian, i.m. MacDonald, J. R. Heckenlively等人，“抗视网膜抗体检测和测量标准化的必要性”，美国眼科杂志，第146期。4，第489-495页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  50. G. Adamus, G. Ren，和R. G. welber，“副肿瘤和自身免疫性视网膜病变中抗视网膜蛋白的自身抗体”BMC眼科， 2004年第4卷第5条，第1-9页。视图:出版商的网站|谷歌学者
  51. G. Ren和G. Adamus，“细胞目标的反α自身免疫性视网膜病变患者的-烯醇化酶自身抗体自身免疫杂志，第23卷，第2期。2，页161-167,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  52. D. Deshka, P. Beate, K. Reinhild，和Z. Manfred，“葡萄膜炎患者血清中晶状体蛋白抗体的高发生率”，格雷夫眼科临床和实验档案号，第245卷。5，页683-688,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  53. G. Birnbaum和L. Kotilinek，《热休克或应激蛋白及其在多发性硬化症中的自身抗原作用》，纽约科学院年报，第835卷，第157-167页，1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
  54. R. P. Andrié， G. Bauriedel, P. Braun, H. W. Höpp, G. Nickenig，和D. Skowasch，“不稳定心绞痛中内膜热休克蛋白60同源物的流行和抗热休克蛋白抗体滴度的相关性”，心脏病学基础研究，第106卷，第2期。4，第657-665页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  55. E. Boren和M. E. Gershwin，“炎症老化:自身免疫和免疫风险表型”自身免疫的评论，第3卷，第2期。5，页401-406,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  56. K. P. Liang和S. E. Gabriel，《自身抗体:免疫衰老和动脉粥样硬化的无辜旁观者还是关键角色?》风湿病学杂志》第34卷第3期6，第1203-1207页，2007。视图:谷歌学者
  57. S. E. Scott, R. A. Bouhenni, A. M. Chomyk等，“激光治疗兔血清中的抗视网膜抗体”，调查眼科学和视觉科学，第53卷，1764-1772页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  58. G. Adamus, M. Machnicki, H. Elerding, B. Sugden, Y. S. Blocker，和D. A. Fox，“恢复蛋白抗体在体内诱导光感受器和双极细胞凋亡”，自身免疫杂志，第11卷，第5期。5、1998年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  59. M. Kyger, A. Worley，和G. Adamus，“视网膜变性期间对光受体抗原的自身免疫反应及其在巨噬细胞聚集到RCS大鼠视网膜中的作用”神经免疫学杂志， vol. 254, pp. 91 - 100,2012。视图:谷歌学者
  60. S. Murinello, R. F. Mullins, A. J. Lotery, V. H. Perry, and J. L. Teeling，“Fcgamma受体上调与小鼠视网膜的免疫复合物炎症和早期年龄相关性黄斑变性相关。”调查眼科学和视觉科学， vol. 55, pp. 247-258, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
  61. P. Penfold, M. Killingsworth, and S. Sarks，“白细胞和成纤维细胞在Bruch膜分解中作用的超微结构研究”，澳大利亚眼科杂志，第12卷，第2期1，第23-31页，1984。视图:谷歌学者
  62. P. L. Penfold, M. C. Killingsworth, S. H. Sarks，《老年性黄斑变性:免疫活性细胞的参与》，格雷夫眼科临床和实验档案，第223卷，第2期。2，第69-76页，1985。视图:谷歌学者
  63. M. K. Ezzat, C. R. Hann, S. Vuk-Pavlovic, J. S. Pulido，“人类脉络膜中的免疫细胞”，英国眼科杂志，第92卷，第2期7, pp. 976-980, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  64. F. M. Mo, A. D. Proia, W. H. Johnson, D. Cyr, and K. Lashkari， "干扰素γ-诱导蛋白-10 (IP-10)和eotaxin作为年龄相关性黄斑变性的生物标志物。调查眼科学和视觉科学第51卷第1期8，页4226-4236,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  65. A. M. Newman, N. B. Gallo, L. S. Hancox等人，“年龄相关性黄斑变性的系统水平分析揭示了全球生物标志物和表型特异性功能网络，”基因组医学2012年第4卷第16条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  66. B. Detrick和J. J. Hooks， "视网膜的免疫调节"免疫研究，第47卷，第47期。1-3，页153-161,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  67. H. Chen, B. Liu, T. J. Lukas, a . H. Neufeld，“老年视网膜色素上皮/脉络膜:年龄相关性黄斑变性发病机制的潜在基础”，《公共科学图书馆•综合》，第3卷，第2期。文章编号e2339,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  68. M. Chen, E. Muckersie, J. V. Forrester，和H. Xu，“视网膜老化中的免疫激活:基因表达研究”，调查眼科学和视觉科学第51卷第1期11, pp. 5888-5896, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  69. R. J. Collier, Y. Patel, E. A. Martin等，“血清素受体激动剂(5-HT1A)保护视网膜免受严重的光氧化应激。”调查眼科学和视觉科学号，第52卷。5, pp. 2118 - 2126,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  70. U. Lehmann, N. D. Heuss, S. W. McPherson, H. Roehrich和D. S. Gregerson，“树突状细胞是视网膜损伤的早期反应者，”疾病的神经生物学，第40卷，第5期。1，页177-184,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  71. S. V. Goverdhan, a . J. Lotery, W. M. Howell，《HLA与眼病:概要》，国际免疫遗传学杂志，第32卷，第2期6、2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  72. C. Faber, A. Singh, M. Kruger Falk, H. B. Juel, T. L. Sorensen，和M. H. Nissen，“年龄相关性黄斑变性与外周血中CD56(+) T细胞比例的增加有关，”眼科学号，第120卷。11, pp. 2310-2316, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  73. D. Luger和R. R. Caspi，“葡萄膜炎效应机制的新观点”，在免疫病理研讨会，第30卷，第2期2，页135-143,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  74. R. R. Caspi, P. B. Silver, D. Luger等，“实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型”，眼科研究，第40卷，第5期。3-4，页169-174,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  75. D. Luger, P. B. Silver, J. Tang et，“Th17或Th1效应反应可以驱动自身免疫:疾病诱导条件影响显性效应类别。”实验医学杂志第205卷第5期4，第799-810页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  76. L. Steinman，“TH17的简史，对T细胞介导的组织损伤的TH1 /TH2假说的第一次重大修订，”自然医学，第13卷，第2期2，页139-145,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  77. W.欧阳，J. K. Kolls，郑杨，“T辅助17细胞效应细胞因子在炎症中的生物学功能”，免疫力第28卷第2期4，第454-467页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  78. T. Korn, E. Bettelli, M. Oukka, V. K. Kuchroo，“IL-17和Th17细胞”，免疫学年度回顾， vol. 27, pp. 485-517, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  79. P. Miossec, T. Korn, V. K. Kuchroo，“白细胞介素17和17型辅助T细胞”，新英格兰医学杂志，第361卷，第2期。9，第848-898页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  80. J. I. Shin和J. Bayry，“IL-17在年龄相关性黄斑变性中的作用”，自然评论免疫学2013年第13卷第701条视图:出版商的网站|谷歌学者
  81. B. Liu, L. Wei, C. Meyerle et al.，“补体成分C5a促进人T细胞中IL-22和IL-17的表达及其在年龄相关性黄斑变性中的意义”，转化医学杂志，第9卷，第5期。2011年第111条第1款。视图:出版商的网站|谷歌学者
  82. 陈灿灿，沈飞，曹雪梅，王文敏，王颖，庹建军，“IL-17在年龄相关性黄斑变性中的表达”，中华眼科杂志，2011。视图:谷歌学者
  83. E. Hasegawa, K. H. Sonoda, T. Shichita等，“从gammadeltaT细胞和先天淋巴细胞中诱导IL-17不依赖il -23，促进实验性眼内新生血管，”免疫学杂志， vol. 190, pp. 1778-1787, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  84. Wei L.， B. Liu, J. Tuo等，“IL17RC启动子低甲基化与年龄相关性黄斑变性相关，”细胞的报道，第2卷，第2期5, pp. 1151-1158, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  85. B. E. Bernstein, A. Meissner, E. S. Lander，《哺乳动物表观基因组》，细胞，第128卷，第128号4，第669-681页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  86. E. Smith, K. M. R. Prasad, M. Butcher等，“阻断白介素- 17a导致载脂蛋白e缺陷小鼠动脉粥样硬化减少。”循环号，第121卷。15，页1746-1755,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  87. S. Sergejeva, S. Ivanov, J. Lötvall，和a . Lindén，“在过敏性气道炎症中，白细胞介素-17作为气道巨噬细胞招募和生存因子，”美国呼吸细胞与分子生物学杂志第33卷第3期3，页248 - 253,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  88. D. V. Jovanovic, J. A. Di Battista, J. Martel-Pelletier等，“IL-17刺激促炎细胞因子IL-的产生和表达β和肿瘤坏死因子-α，通过人类巨噬细胞，”免疫学杂志号，第160卷。7、1998年。视图:谷歌学者
  89. Gao q, Jiang y, T. Ma et al.，“Th17促炎细胞在小鼠动脉粥样硬化斑块发展中的关键作用，”免疫学杂志第185卷第1期10, pp. 5820-5827, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  90. E. Silverpil, P. Glader, M. Hansson，和A. Lindén，“白细胞介素-17对凋亡中性粒细胞和颗粒的巨噬细胞吞噬作用的影响”，炎症第34卷第3期1, pp. 1 - 9, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  91. M. V. Volin和S. Shahrara，“TH-17细胞在风湿病和其他自身免疫性疾病中的作用”，风湿病学， 2011年第1卷第104条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  92. H. Kebir, K. Kreymborg, I. Ifergan等，“人TH17淋巴细胞促进血脑屏障破坏和中枢神经系统炎症，”自然医学，第13卷，第2期10，页1173-1175,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  93. 王德东，赵艳芳，王桂英等，“IL-17增强氧糖剥夺诱导的神经元损伤并影响神经元IL-17受体的表达，”神经免疫学杂志第212卷第2期1-2，第17-25页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  94. a . D. Reynolds, D. K. Stone, J. a . L. Hutter, E. J. Benner, R. L. Mosley, and H. E. Gendelman，“在帕金森病模型中，调节性T细胞减弱Th17细胞介导的黑状纹状体多巴胺能神经变性”，免疫学杂志，第184卷，第2期。5, pp. 2261-2271, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  95. “Th17细胞因子对ARPE-19细胞炎症介质产生和屏障功能的影响，”陈勇，杨平，李飞，A. Kijlstra，“Th17细胞因子对ARPE-19细胞炎症介质产生和屏障功能的影响，”《公共科学图书馆•综合》，第6卷，第2期3、文章编号e18139, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  96. H. Takahashi, M. Numasaki, M. T. Lotze, H. Sasaki，“白介素-17增强bFGF-， HGF-和vegf诱导的血管内皮细胞的生长，”免疫学的信第98卷第1期2，页189-193,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  97. S. Ryu, J. H. Lee和S. I. Kim，“IL-17增加了类风湿性关节炎滑膜细胞中血管内皮生长因子的产生”，临床风湿病学，第25卷，第2期1，第16-20页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  98. P. Matzinger，《危险模型:更新的自我意识》，科学，第296卷，第2期。2002年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  99. B. T. Kurien和R. H. Scofield， "自身免疫和氧化修饰的自身抗原"自身免疫的评论，第7卷，第5期7，第567-573页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  100. a . E. Moghaddam, K. H. Gartlan, L. Kong, and Q. J. Sattentau，“活性羰基是氧化应激产生的主要th2诱导损伤相关分子模式，”免疫学杂志，第187卷，第1期。4, pp. 1626-1633, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  101. B. T. Kurien和R. H. Scofield，“4-羟基壬烯修饰的Ro 60自身抗原加速实验动物自身免疫”，风湿病学，第47卷，第47期。10, p. 1587,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  102. D. Weismann, K. Hartvigsen, N. Lauer等，“补体因子H结合丙二醛表位并保护氧化应激，”自然第478期7367, pp. 76-81, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  103. J. T. Handa, N. Verzijl, H. Matsunaga等人，“Bruch's膜中晚期糖基化终产物戊糖苷随着年龄的增长而增加。”调查眼科学和视觉科学，第40卷，第5期。3，第775-779页，1999。视图:谷歌学者
  104. P. Hammes, H. Hoerauf, A. Alt等，" N(ε)(羧甲基)溶蛋白和AGE受体RAGE共定位于年龄相关性黄斑变性。调查眼科学和视觉科学，第40卷，第5期。第8页，1855-1859页，1999。视图:谷歌学者
  105. D. M. Wuttge, M. Bruzelius和S. Stemme，“t细胞对脂质过氧化产物的识别破坏了对自身蛋白的耐受性”，免疫学第98卷第1期2，第273-279页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
  106. D. R. Getts, E. M. Chastain, R. L. Terry和S. D. Miller，“病毒感染、抗病毒免疫和自身免疫”，免疫学检查， vol. 255, pp. 197-209, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  107. S. Enouz, L. Carrie, D. Merkler, M. J. Bevan，和D. Zehn，“在感染期间，自反应T细胞绕过阴性选择并对自身抗原刺激作出反应”，实验医学杂志，第209卷，1769-1779页，2012年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  108. O. Barzilai, M. Ram和Y. Shoenfeld，“病毒感染可以诱导自身抗体的产生，”风湿病学的最新观点第19卷第2期6，页636-643,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  109. J. W. Streilein，《眼睛的免疫调节机制》视网膜和眼睛研究进展第18卷第2期3，页357 - 370,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
  110. M. S. Zinkernagel, P. G. McMenamin, J. V. Forrester, M. A. deglie - esposti，“实验性病毒性视网膜炎中的T细胞反应:病毒载体基因治疗的机制、特性和意义”，视网膜和眼睛研究进展，第30卷，第2期4, pp. 275-284, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  111. J. W. Streilein, M. R. Dana，和B. R. Ksander，《免疫导致失明:疱疹基质角膜炎的五种不同途径》今天免疫学第18卷第2期9，第443-449页，1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
  112. R. R. Caspi，《眼部自身免疫:特权的代价?》免疫学检查，第213卷，第213号1，第23-35页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  113. M. Blank, O. Barzilai, Y. Shoenfeld，《分子模仿与自身免疫》，过敏和免疫学的临床评论，第32卷，第2期1，页111-118,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  114. M. F. Cusick, J. E. Libbey, R. S. Fujinami，“分子拟态作为自身免疫性疾病的机制”，过敏和免疫学的临床评论，第42卷，第2期1, pp. 102-111, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  115. E. M. Fournier, M. G. Velez, K. Leahy等，“双反应B细胞是自体反应的，并且在自身免疫小鼠的浆母细胞和记忆B细胞亚群中高度富集。”实验医学杂志，第209卷，1797-1812页，2012年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  116. J. J. Hooks, C. Percopo, Y. Wang, and B. Detrick，“在小鼠冠状病毒视网膜病变期间产生视网膜和视网膜色素上皮细胞自身抗体”，免疫学杂志号，第151卷。6、第3381-3389页，1993年。视图:谷歌学者
  117. M. V. Kalayoglu, C. Galvan, O. S. Mahdi, G. I. Byrne, S. Mansour，“肺炎衣原体感染与年龄相关性黄斑变性之间的血血学联系”，眼科档案号，第121卷。4、2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  118. D. M. Miller, D. G. Espinosa-Heidmann, J. Legra等，“之前巨细胞病毒感染与新生血管年龄相关性黄斑变性的关系”美国眼科杂志第138卷第1期3，页323 - 328,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  119. 朱军，A. A. quyumi, J. E. Norman等，“总病原体负荷对冠状动脉疾病风险和c反应蛋白水平的影响”，美国心脏病学杂志第85卷第1期2，页140-146,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
  120. W. Sato, T. Aranami和T. Yamamura，“前沿:人类Th17细胞被鉴定为具有CCR2+CCR5-表型，”免疫学杂志，第178卷，第2期12，第7525-7529页，2007。视图:谷歌学者
  121. A. Reboldi, C. Coisne, D. Baumjohann等，“C-C趋化因子受体6调节TH-17细胞通过脉络膜丛进入中枢神经系统是EAE启动所必需的。”自然免疫学，第10卷，第5期。5, pp. 514-523, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  122. Y. H. Oo, V. Banz, D. Kavanagh等，“炎症肝脏中cxcr3依赖的募集和ccr6介导的Th-17细胞定位”，肝脏病学杂志， vol. 57, pp. 1044-1051, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  123. H. Kellner，“靶向白介素-17在活动性类风湿性关节炎患者中的作用:理论基础和临床潜力”肌肉骨骼疾病的治疗进展，第5卷，第5期。3，页141-152,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  124. E. Y. Chew, T. E. Clemons, E. Agron等人，“维生素C和E的长期影响，β-胡萝卜素和锌治疗老年性黄斑变性:AREDS报告no。35岁,”眼科学， vol. 120, pp. 1604-1611, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  125. F. Cruz-Guilloty, a . M. Saeed, S. duffet等，“对氧化损伤作出反应的T细胞和巨噬细胞在年龄相关性黄斑变性小鼠模型的发病机制中合作，”《公共科学图书馆•综合》，第9卷，第5期。2、文章ID e88201, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权所有©2014 Serge Camelo。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点4308
下载1277
引用

相关文章