评估系统性红斑狼疮易感基因在马来西亚人

文摘

系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床异构的自身免疫性疾病,并有很强的遗传和环境组件。复制我们的目标是25最近发现系统性红斑狼疮易感基因在两个不同的种群(中国(CH)和马来人(MA))从马来西亚。我们组347例系统性红斑狼疮病例和356例对照(CH和MA)使用ImmunoChip数组和一个执行外加剂纠正病例对照关联分析。相关基因分为五个相关的几种途径。虽然CH基本同质,马有三个祖先组件(平均82.3%的亚洲,14.5%欧洲,3.2%的非洲)。祖先的比例明显不同病例和控制在马。我们确定了22至少有一个相关联的SNP基因()。最强的信号在HLA-DRA (;,);发生在non-HLA最强的信号STAT4(;,)。这些基因与B -和t细胞功能和信号通路。我们的探索性研究使用高密度精细定位表明,大多数建立系统性红斑狼疮相关的基因也在马来西亚的主要种族。然而,这些小说snp显示强大的协会与这些亚洲人比单核苷酸多态性在先前的研究报道。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种异构的自身免疫性疾病,在临床表现和跨种族多样化的人群发病率和严重程度。亚洲人在患有系统性红斑狼疮的风险更大,更严重的疾病报告如狼疮肾炎(1]。系统性红斑狼疮有强烈而复杂的遗传因素。虽然几个全基因组关联研究(GWAS)已报告的欧洲系统性红斑狼疮人群,很少有亚洲GWAS执行(2- - - - - -4]。在欧洲发现系统性红斑狼疮位点HLA位点HLA-DRA(5),ATG5(5),免疫信号转导基因座BANK1(6),黑色(5),林恩(5),TLR,干扰素通路相关的位点IFIH1(7),STAT4(8),TNFAIP3(9),IRF7(5),IRF8(7),以及NCF2(7),IL10(10),PHRF1(5),CD44(11),ICAM1_ICAM4(7),TYK2(7),而UBE2L3(5]。通过亚洲GWAS包括位点识别ETS1(12),SLC15A4(12),IKZF1(12),RASGRP3(12),TNFSF4(12),而TNIP1(10]。

马来西亚人口约2800万的三个主要民族(马来人(60.3%)、中国(22.9%),和印度人(7.1%)。来自马来西亚的系统性红斑狼疮患者和控制提供了一个独特的机会去探索不同遗传背景的影响(13)在系统性红斑狼疮的遗传结构。我们探险协会通过GWAS SLE-associated位点识别两大部分人口,中国人,马来人。鉴于这些群体可能是混血,我们希望祖先比例可能会影响系统性红斑狼疮协会。尽管先前的研究[13- - - - - -18)报告基因对一些候选基因在马来西亚人。据我们所知,这是第一个研究评估系统性红斑狼疮易感基因在马来西亚使用大规模精细定位目标人群。

我们的目标是复制和fine-map遗传协会在25之前报道系统性红斑狼疮易感性位点并评估人口结构和个人在两个民族不同的掺合料马来西亚军团。

2。材料和方法

2.1。主题和基因分型

我们组347例和356控制的两个主要的马来西亚民族(马来人(MA)和中国(CH))使用Illumina公司定制设计ImmunoChip array [19)作为一个单独的一部分遗传协会正在进行的项目。ImmunoChip是密集的精细定位基因型数组,其中包含从184 ~ 196000个snp基因与至少一个12自身免疫性疾病有关,包括系统性红斑狼疮。的基因进行了基因分型结果通过俄克拉荷马州医学研究基金会的核心设施(OMRF),美国俄克拉荷马城。受试者招募符合OMRF的内部审查委员会和马来亚大学医学中心。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮情况下满足ACR所有标准分类(20.,21]。控制被种族和性别匹配。我们的CH组包括288例病例和292例对照(187男性和393女性);马包括59例和64控制男性和75名女性(48)(补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2014/305436)。

2.2。质量控制

人从基因关联分析如果他们其他研究对象(),通过GCTA实现的亲缘系数估计,或者如果他们离群值(平均±2个标准差)由主成分分析。snp是排除根据以下标准:可怜的基因分型集群、缺失基因型率大于90%,哈迪温伯格不均衡在控制,或轻微的等位基因频率在0.5%以下(补充图1),SNP头寸与HG19一致。分析组包含6991个snp从25 580 CH和123 MA之前报道的基因基因分型无关的个人。

2.3。人口结构

为了估计人口结构的军团,我们选择14134个snp与非常低的intermarker连锁不平衡(LD,)。这个SNP遗传变异丰富了成对等位基因频率差异> 20%。我们合并军团1000人基因工程的个人(CEU 103, 100JPT, 101套)。我们估计使用GCTA(第十个主要组件22),以及前三个主成分的平均值和标准偏差在每个队列(图1)。相同的数据集被用来评估个人在掺合料掺合料的比例23]。我们估计混合模型使用1到7的祖先组件并确定最优掺合料通过最小化模型的交叉验证错误使用贝叶斯信息准则和Akaike信息标准。意思是祖先之间的情况下和控制与双尾t以及。

2.4。关联分析

我们执行单个SNP病例对照关联分析使用卡方统计量在叮铃声24]。给我们组的样本大小和,这是一个复制研究协会被认为是显著的(α= 0.05)。我们谨慎对1型错误执行排列测试(100000排列)。外加剂的影响可能是纠正使用逻辑回归模型在叮铃声24]亚洲血统比例作为协变量。我们使用了荟萃分析(费雪的总和值,四个自由度)结合协会两组值。对snp队列或不重要的优势比不是在同一个方向时,没有计算了。所有相关的单核苷酸多态性通过了排列测试(结果未显示)。

最好的SNP被选为每个地区开始最重要的总和。我们使用叮铃声上位执行分析(24)和盖亚(25)为了找出可能的基因基因交互。我们使用逻辑回归模型进行了条件分析(叮铃声)的所有重要的snpSTAT4和HLA-DRA地区。我们使用最强大的关联从每个位点SNP作为初始条件SNP识别额外的独立变量。

为了检查的额外来源分层,我们使用混合模型上实现“帝无限”(26(补充表2)。

RegulomeDB [27]和HaploReg [28)被用来识别功能元素重叠与所选的snp。

2.5。路径分析

我们选择研究五个主要途径包含大多数25靶基因。据报道,这些通路参与系统性红斑狼疮发病机理(29日]。为了确定如果有过多路径在这两个军团,我们进行了基因集富集分析(GSEA)加权的荟萃分析协会的力量使用i-GSEA4GWAS [30.]。这种GSEA模式的目的是识别可能的生物学机制,涉及相关的位点,并识别候选的因果影响正常功能的单核苷酸多态性在这些途径。自从我们使用少量的位点寻找途径,至少包含两个报告基因。

2.6。动力分析

我们估计所需的样本量为额外的协会信号检测在我们的军团使用方法由间断et al。31日为α= 0.05。该方法考虑了外加剂对识别的概率的影响相关的变体在混合人口。参数包括种群具有类似特征的CH和马(CH的掺合料的比例为10%和20%的MA)和一个检测80%的力量。

3所示。结果

3.1。人口结构

基于1000人基因工程数量的比例我们估计最优人口结构对亚洲、非洲和欧洲的血统。CH非常同质比马。正如预期的那样,意味着亚洲祖先的人口比例是最高的;),其次是欧洲血统(;),然后非洲血统(;)(图2)。有显著的意思是祖先区别病例和控制在马(例/控制:84.5/80.3:;3/3.3:12.5/16.4:;),但不是在CH。

3.2。关联分析

我们确认相关的单核苷酸多态性在20之前报道的基因群。然而,并不是所有相关的单核苷酸多态性是重要的在这两个军团。发表的CH non-HLA位点snp显示重要的协会与系统性红斑狼疮(补充表3),包括ETS1(rs1128334),IRF8(rs2280381),TNFAIP3(rs5029939),STAT4(rs3821236),RASGRP3(rs13385731)。在马,IKZF1(rs4917014),RASGRP3(rs13385731),KIAA1542(rs4963128),TNIP1(rs10036748),IL21R(rs3093301)与系统性红斑狼疮显著相关。HLA位点,我们复制rs9271366协会(HLA-DRB1_HLA-DQA1 ,;),与以前的报告一致马来人和中国(13]。

对所有基因单核苷酸多态性与最强的协会在这项研究中不同于那些之前报道。我们确定了22之前报道至少有一个相关联的基因变异;SNP对每个基因相关的最重要的是根据费雪的总和价值。最强大的协会在HLA区域附近的HLA-DRA(rs6911777,,)。最强的non-HLA协会被观察到STAT4(rs7568275,,)。亚洲也确认了TNFSF4(rs10798269,,),SLC15A4(rs6486738,,)被复制。我们确定了变体在LD发表变体RASGRP3(rs13425999,,,),TNIP1(rs3792782,,,),C7orf72-IKZF1(rs11185603,,,)。即使这些变异有一个强大的协会信号,它们可以被解释为出版同行。

我们还发现了一个变种ETS1(rs76404385,,)(rs1128334完全独立发表的变体)。欧洲GWAS识别位点IL10(rs2232360,),BANK1(rs17031870,,),PRDM1- - - - - -ATG5(rs9398065,,),BLK-FAM167A(rs11782375,,),林恩(rs7828258,,),PDHX-CD44(rs12362140,,),ITGAM(rs12444713,),NCF2(rs13306575,,),IFIH1(rs13023380,),TNFAIP3(rs5029928,,),PHRF1(rs4963128,),IL21R(rs8060368,),IRF8(rs34912238,),ICAM1-ICAM4-TYK2地区(rs12975591,)也有一个强大的组合与系统性红斑狼疮(表1)。


基因	细胞遗传学的乐队	单核苷酸多态性	基地位置	A1 / A2	中国				马来语				荟萃分析值*
基因	细胞遗传学的乐队	单核苷酸多态性	基地位置	A1 / A2	F_A	F_U	价值	或 95%可信区间	F_A	F_U	价值	或 95%可信区间	荟萃分析值*

TNFSF4-LOC730070	1 q25	rs10798269	173309713年	A / G	0.342	0.401		0.78 (0.61 - -0.99)	0.314	0.460		0.54 (0.32 - -0.9)
NCF2	1 q25	rs13306575	183532437年	T / C	0.080	0.043		1.95 (1.18 - -3.22)	0.119	0.070		1.78 (0.74 - -4.28)
MAPKAPK2-IL10	1 q31-32	rs2232360	207040659年	A / G	0.328	0.351		0.9 (0.71 - -1.15)	0.576	0.397		2.07 (1.24 - -3.45)	- - - - - -
RASGRP3	2 p25.1 - 24.1	rs13425999	33702203年	T / C	0.129	0.174		0.7 (0.51 - -0.97)	0.102	0.203		0.44 (0.21 - -0.93)
IFIH1	2抓起	rs13023380	163154363年	A / G	0.010	0.002		6.14 (0.74 - -51.13)	0.025	0.103		0.23 (0.06 - -0.82)	- - - - - -
STAT4	2 q32.2 - 32.3	rs7568275	191966452年	G / C	0.453	0.317		1.78 (1.4 - -2.27)	0.422	0.236		2.36 (1.33 - -4.19)
BANK1	4抓起	rs17031870	102940788年	G /	0.092	0.058		1.64 (1.05 - -2.56)	0.237	0.143		1.87 (0.97 - -3.59)
TNIP1	问5 - 33.1	rs3792782	150456677年	C / T	0.214	0.247		0.83 (0.63 - -1.09)	0.305	0.453		0.53 (0.31 - -0.89)
HLA-DRA	6 . 3	rs6911777	32409996年	C / T	0.264	0.137		2.26 (1.67 - -3.05)	0.161	0.055		3.32 (1.34 - -8.21)
PRDM1-ATG5	6温度系数	rs9398065	106546034年	C / G	0.075	0.039		1.97 (1.17 - -3.31)	0.119	0.039		3.31 (1.15 - -9.5)
TNFAIP3	6 q23处	rs5029928	138189942年	T / C	0.083	0.046		1.88 (1.15 - -3.05)	0.059	0.031		1.96 (0.56 - -6.86)
C7orf721-IKZF1	7 p13 - 11.1	rs11185603	50306810年	G / C	0.236	0.282		0.79 (0.61 - -1.03)	0.144	0.302		0.39 (0.21 - -0.74)
黑色	8 p23-22	rs11782375	11294934年	C / T	0.277	0.380		0.62 (0.49 - -0.8)	0.297	0.375		0.7 (0.41 - -1.2)
林恩	8个问题	rs7828258	56867945年	T / C	0.223	0.242		0.9 (0.68 - -1.18)	0.136	0.281		0.4 (0.21 - -0.77)
KIAA1542-PHRF1	11 p15.5	rs4963128	589564年	T / C	0.083	0.070		1.2 (0.78 - -1.86)	0.059	0.156		0.34 (0.14 - -0.84)	- - - - - -
IRF7	11 p15.5	rs7943546	612148年	C / T	0.024	0.033		0.74 (0.37 - -1.49)	0.025	0.055		0.45 (0.11 - -1.79)
PDHX-CD44	11 p13	rs12362140	35142019年	A / C	0.007	0.027		0.25 (0.08 - -0.75)	0.085	0.148		0.53 (0.24 - -1.2)
ETS1	11 q23.3	rs76404385	128333055年	T / C	0.202	0.138		1.59 (1.16 - -2.17)	0.178	0.063		3.25 (1.38 - -7.65)
SLC15A4	12 q24.32	rs6486738	129432715年	G / C	0.295	0.337		0.82 (0.64 - -1.05)	0.203	0.305		0.58 (0.32 - -1.05)
IL21R	16个赛	rs8060368	27412414年	T / C	0.012	0.039		0.3 (0.13 - -0.71)	0.170	0.109		1.66 (0.8 - -3.46)	- - - - - -
ITGAM	16 p11.2	rs12444713	31378235年	A / G	0.284	0.369		0.68 (0.53 - -0.87)	0.5	0.52		1.1 (0.67 - -1.82)	- - - - - -
ORF8-LOC100131952	16 q24.1	rs34912238	86001903年	T / C	0.039	0.077		0.49 (0.29 - -0.82)	0.076	0.031		2.56 (0.77 - -8.55)	- - - - - -
ICAM1-ICAM4	19 p13.2	rs5498	10395683年	G /	0.250	0.267		0.91 (0.7 - -1.19)	0.314	0.242		1.43 (0.82 - -2.51)	- - - - - -
TYK2	19 p13.2	rs12975591	10627814年	G /	0.415	0.454		0.85 (0.67 - -1.08)	0.232	0.121		2.19 (1.09 - -4.41)	- - - - - -
UBE2L3	22 q11.21	rs2236642	21989621年	T / C	0.089	0.127		0.67 (0.46 - -0.98)	0.144	0.172		0.81 (0.41 - -1.62)

当口服补液盐从CH和马在不同的方向,我们没有进行荟萃分析。
——表示snp没有进行荟萃分析。
或:优势比。小微小等位基因A1等位基因频率给出。F_A:轻微的等位基因频率的情况下;F_U:轻微的等位基因频率控制。

值得注意的是,rs7568275鳞片的优势比(STAT4:,),rs9398065 (PRDM1- - - - - -ATG5:,),rs5029928 (TNFAIP3:,)和rs76404385 (ETS1:,)非常接近HLA-DRA或(rs6911777水平,)。

在上述22个snp,我们确定了rs11782375 (FAM167A_黑色)与一个eQTL潜在影响基因表达(32]。另外,rs13425999 (RASGRP3),rs5029928 (TNFAIP3)和rs11185603 (IKZF1)被确认为可能影响绑定RegulomeDB [27]。这三个单核苷酸多态性含有增强剂和促进剂组蛋白在多种细胞类型(尤其是lymphoblastoid细胞类型GM12787)也与DNAse绑定网站托管。

我们使用条件分析识别多个独立的每个基因的单核苷酸多态性。特别是,STAT4rs6740131 (,调节后)作为一个额外的独立SNP在CH HLA的情况下,有两个额外的独立SNP CH (rs2239806,,调节和rs532098之后,,后空调)。

3.3。通路相关的基因座

我们确定了五个重要途径参与SLE发病机制包含至少一个25个基因检查在我们的研究中。和B - t细胞功能和信号通路有最大数量的变异(表相关联2)。中性粒细胞和单核细胞功能和信号有四个单核苷酸多态性显著相关,而TLR和I型干扰素信号通路包括5个基因单核苷酸多态性显著相关。NFκB信号也包含单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮相关显著。我们没有观察到任何显著相关的单核苷酸多态性DNA降解细胞凋亡和细胞碎片结关通路。


基因	b细胞功能和信号	中性粒细胞和单核细胞功能和信号	NFκB信号	t细胞功能和信号	TLR, I型干扰素信号

ATG5			*
BANK1	X *
黑色	X *
CD44				X *
ETS1	X *			X *
HLA-DR2	X *			X *
HLA-DR3	X *			X *
icam		X *
IFIH1					X *
IKZF1	X *			X *
IL10	X *	X *		X *
IL21	X *			X *
IRF7					*
IRF8	X *	X *			X *
ITGAM		X *
林恩	X *
NCF2	X *
PHRF1					X *
PRDM1	X *			X *	X *
RASGRP3	X *
SLC15A4			X *
STAT4				X *	X *
TNFAIP3			X *
TNFSF4				X *
TNIP1			X *
TYK2				*
UBE2L3			*

总	13	4	3	10	5

唯一显著富集通路是hsa04514[细胞粘附分子(摄像头)]。我们推导出四个因果snp可能解释这个途径的浓缩,rs2071554(产生、编码(有害)HLA-DOB)和rs1129740(产生、编码HLA-DQA1)候选人通过RECEPTOR_ACTIVITY因果snp / TRANSMEMBRANE_RECEPTOR_ACT-IVITY;rs8084(剪切位点和intronic至关重要HLA-DQB)和rs7192(产生、编码HLA-DRA通过TRANSMEMBRA-NE_RECEPTOR_ACTIVITY)候选人因果snp。

3.4。基因基因相互作用

我们没有确定任何基因基因之间的相互作用显著snp群。

3.5。掺合料校正

我们确定潜在的掺合料对相关变量的影响在这些途径通过调整病例对照关联分析掺合料比例。掺合料校正后,马只有两个snp不再显著相关()。所有CH snp协会通过阈值()。

4所示。讨论

在这个精细定位研究中我们调查了两个替代马来西亚人口复制先前已知的系统性红斑狼疮的遗传协会和定位最相关的SNP在系统性红斑狼疮的基因。由于系统性红斑狼疮异质性在混血人口可能被放大,我们调整外加剂协会(亚洲和欧洲)。我们也分类相关的变异由通路参与和识别特定通路与积累在我们马来西亚种群变异相关的报道。

我们没有发现任何外加剂对CH的影响,这并不令人感到意外,因为他们被认为是同质的人口。事实上,欧洲和非洲血统的比例是非常小的,和小等位基因频率的前25位基因非常相似(图3)。等位基因频率的CH和慢性乙肝(之间的相关性马)高于与慢性乙肝()进一步支持我们的结论之间的相似性CH和慢性乙肝。

我们复制系统性红斑狼疮协会RASGP3(12),STAT4(8),TNIP1(10),IKZF1(7),IL21R(33),ETS1(12),而IRF8(7]。毫不奇怪,我们没有确定更之前报道的位点,因为大多数位点被确认来自欧洲和欧洲的美国人口研究。鉴于LD欧洲和亚洲之间的结构差异的人群,我们确认新单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮可与真正的因果因果或LD在基因snp。

相关变异框架在其可能的功能角色的几种途径。最重要SLE-associated途径在这些人口与B - t细胞功能和信号通路。我们还介绍了一个因果关系模型基于HLA单核苷酸多态性的基因集富集在细胞粘附分子通路(hsa04514)。我们确定了四个单核苷酸多态性与潜在功能的影响通过eQTL和组蛋白标记。

虽然这些研究结果令人鼓舞,我们的研究是有限的,由于我们军团的小样本大小。鉴于这些军团的掺合料的比例,我们估计,我们需要至少1000例和控制来识别小说全基因组显著变异()与温和的影响(或> 1.5)为CH马,几乎两倍。未来大规模混合映射与马小说尤其有用识别系统性红斑狼疮易感基因。另一方面,可以用于简单的CH人口协会映射识别小说基因或本地化最可能的因果变异。

总之,我们高密度精细定位等系统性红斑狼疮有针对性的基因是第一个事业在马来西亚的人口。基于我们的严格的分析,我们能够复制欧洲和亚洲SLE-associated位点在马来西亚的马来人和马来西亚华人和能够找到更多的变异可能成为更好的标记snp因果变异在这些人群。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

我们感激受影响,影响个体参与了这项研究。这项工作是支持由美国国立卫生研究院(R01AR060366、R21AI094377 R21AI103399)。

补充材料

补充材料包含三个表描述样本人口;系统性红斑狼疮snp复制;和混合模型修正关联结果我们所有的位点。补充图1描述了我们的方法质量控制流程图。

补充材料

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系统性红斑狼疮2014

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