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自身免疫性疾病
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自身免疫性疾病/2014年/文章
特殊的问题

系统性红斑狼疮2014

把这个特殊的问题

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体积 2014年 |文章的ID 203435年 | https://doi.org/10.1155/2014/203435

葆拉·s·拉莫斯,斯蒂芬妮·r·Shaftman拉尔夫·c·沃德,卡尔·d·Langefeld, ”与系统性红斑狼疮相关的基因是最近积极的选择的目标”,自身免疫性疾病, 卷。2014年, 文章的ID203435年, 11 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/203435

与系统性红斑狼疮相关的基因是最近积极的选择的目标

葆拉·s·拉莫斯,1 斯蒂芬妮·r·Shaftman,2 拉尔夫·c·沃德,2 和 卡尔·d·Langefeld3

1南卡罗来纳医科大学医学系,查尔斯顿SC 29425,美国

2公共卫生学系,南卡罗来纳医科大学的查尔斯顿SC 29425,美国

3公共卫生学系,维克森林学校医学和公共卫生中心的基因组,温斯顿塞勒姆,27157年数控,美国

学术编辑器:胡安•曼努埃尔•阿纳
收到了 2013年9月23日
接受 2013年11月12日
发表 2014年1月23日

文摘

种族差异的原因在系统性红斑狼疮(SLE)的患病率和系统性红斑狼疮的相对高频风险等位基因在人群中并不完全理解。人口遗传因素如自然选择改变等位基因频率在世代和可能有助于解释这种人群中常见的风险变异的持久性和微分系统性红斑狼疮的风险。为了更好地理解系统性红斑狼疮的遗传基础,这可能是由于自然选择,共有74个基因引人注目的证据与系统性红斑狼疮的地区进行测试的证据最近积极的选择在人类基因组单体型图和HGDP人群,使用人口分化,等位基因频率,haplotype-based测试。一致的迹象正选择在不同的研究和统计方法是观察到几个SLE-associated位点,包括PTPN22,TNFSF4,TET3-DGUOK,TNIP1,UHRF1BP1,黑色,ITGAM基因。本研究首次评估和报告,几个SLE-associated地区表现出积极的自然选择。这些结果提供确凿的证据来支持最近积极的选择作为一个机制系统性红斑狼疮的高架人口频率相结合的风险位点和支持未来的研究自然选择的信号来帮助识别功能的系统性红斑狼疮风险等位基因。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,其患病率、发病率、和疾病严重程度不同民族之间。增加患病率已经报道非裔美国人、亚洲人、西班牙人,印第安人(他处1,2])。种族差异的原因仍然是难以捉摸的。根据斯特提出的“卫生假说”的第一个20年前(3),自身免疫性和过敏性疾病患病率的增加在工业化国家可能是由于现代社会有限的病原体暴露。卫生假说认为人类已经适应了传染性风险敞口,过去是常态,接触是预防自身免疫性疾病。在许多代环境压力可能青睐的等位基因,使人类免疫系统应对不同的挑战但导致自身免疫性疾病的风险增加。这可能是一种机制解释的系统性红斑狼疮风险等位基因的数量在人口很常见。

人类基因组变异的人口水平是由四个进化过程:突变、迁移、随机遗传漂变,自然选择。自然选择的过程是一个特征,在生物体的环境的背景下,成为或多或少在人群中常见的函数微分的遗传性状的影响繁殖成功。这种生存和繁殖的能力,为下一代的基因池被称为健身。自然选择驱动器适应进化过程,在一代又一代人口的成员成为更适合在这样的环境中生存和繁殖。而消极的选择减少的流行特征,减少个人的健康,积极的选择自适应特征的患病率增加。不及时治疗,系统性红斑狼疮有生殖健康成本,定义为提高成功繁殖后代的能力。因此,一些进化过程必须保持系统性红斑狼疮风险等位基因的相对高频出现在当前全世界人口。我们假设由于人类基因组是由适应环境压力的人口水平,一个似是而非的原因相比较的高频率等位基因可能是直接影响特定人群积极的自然选择。

有令人信服的证据,自然选择作用于所有基因的一个重要部分(~ 3%)4- - - - - -7)和高达10%的人类基因组(8]。多项研究已经确定了基因选择以下几种函数(8- - - - - -10),包括HLA(11- - - - - -14)(与所有相关的自身免疫性疾病),BTLA(10)(与类风湿性关节炎),ITPR3(10(系统性红斑狼疮、1型糖尿病、严重的疾病),PTPN22(10](类风湿性关节炎、克罗恩病、1型糖尿病、白癜风),ITGAX(10(系统性红斑狼疮),黑色(10)(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、川崎病)。最后,我们最近提供证据表明内变异APOL1已知基因受到选择压力在一些非洲人口使终末期肾脏疾病在系统性红斑狼疮(15]。鉴于越来越多的证据表明与人类自身免疫性疾病相关的位点的选择,选择下的等位基因识别可以提供进一步了解系统性红斑狼疮敏感性,帮助了解系统性红斑狼疮倾向的自然历史。

2。方法

基因区域的列表和令人信服的证据从文学与系统性红斑狼疮的编译。这个列表包括结果符合全基因组意义在任何全基因组关联研究(GWAS)或transethnic研究系统性红斑狼疮和常见或罕见变异,被认为是建立SLE-predisposing位点从候选基因和其他研究。区域的列表是基于文献的2013年8月,由74年的89个基因的基因组区域。

这个列表是建立在描述的所有SLE-associated地区最近的评论(16- - - - - -19),其中包括常见和罕见变异从候选基因研究与系统性红斑狼疮的强有力的证据。我们包括所有报告风险变异为系统性红斑狼疮,使用的数据来自国家人类基因组研究所的GWAS出版目录(http://www.genome.gov/gwastudies2013年8月30日)访问(20.]。最后,我们搜索PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)所有大型transethnic或多种族研究系统性红斑狼疮和编目所有变异分析报告 。参考这些最近的研究包括在表中1。鉴于研究的缺乏在某些少数族裔人口,为了避免差偏差由于协会报道的数量在不同的民族,无论我们选择包括所有变化的人口(s)在那里,他们报道而忽视人口信息(s)迄今已报告。
基因(s)地区 空空的 Pos (Mb)
C1q [21] 1 22.96
IL12RB2 [22] 1 67.55
PTPN22 [22- - - - - -25] 1 114.16
FCGR2A, FCGR3A [26,27] 1 159.74
TNFSF4 [22,28- - - - - -33] 1 171.42
NMNAT2 [22,24,32] 1 181.48
NCF2 [22] 1 181.79
APOBEC4 [28] 1 181.88
CFH [34] 1 194.89
CFHR1, CFHR4 [34] 1 196.79
c反应蛋白(35] 1 199.72
IL10 [22] 1 205.01
LYST [22] 1 233.89
RASGRP3 [28,32] 2 33.51
TET3, DGUOK [28] 2 74.21
IFIH1 [22,36] 2 162.83
STAT4 [22- - - - - -24,32,37- - - - - -41] 2 191.60
PDCD1 [42] 2 242.44
SCN10A [28] 3 38.71
TREX1 [43] 3 48.48
DNASE1L3 [44] 3 58.15
PXK [22- - - - - -24] 3 58.29
TMEM39A [45] 3 120.63
CD80 [28] 3 120.73
AFF1 [46] 4 88.15
BANK1 [23,28,47] 4 102.93
LEF1 [46] 4 109.19
IL21 [48] 4 123.75
PPP2CA [49] 5 133.53
TNIP1 [22,28,32] 5 150.39
PTTG1 [22,32] 5 159.78
C4 (50] 6 32.09
HLA-DRB1 [24,39,51- - - - - -53] 6 32.59
ITPR3 [54] 6 33.70
UHRF1BP1 [22,28] 6 34.87
BACH2 [28] 6 90.69
ATG5, PRDM1 [22- - - - - -24,28] 6 106.53
TNFAIP3 [22,28,32,38,55] 6 138.23
ICA1 [22,24] 7 8.12
JAZF1 [22] 7 27.84
IKZF1 [28,32] 7 50.31
IRF5, TNPO3 [22,24,28,39,40,56,57] 7 128.37
XKR6 [24] 8 10.79
黑色(22- - - - - -24,28,39,40] 8 11.39
林恩(24] 8 56.95
ARMC3 [22] 10 23.26
LRRC18, WDFY4 [28,32,33] 10 49.89
ARID5B, RTKN2 [28] 10 63.94
SLC29A3 [28] 10 72.75
PHRF1, IRF7 [22- - - - - -24] 11 0.58
CD44, PDHX [28,58] 11 34.94
DDX6 [22,32] 11 118.13
ETS1 [28,32,33] 11 127.83
CREBL2、GPR19 CDKN1B [28] 12 12.66
DRAM1 [28] 12 102.27
SLC15A4 [28,32] 12 127.84
ELF1 [28] 13 40.40
C2 (59] 14 20.75
埋头[60] 15 72.86
DNASE1 [61年] 16 3.64
CLEC16A [28] 16 11.04
PRKCB [62年] 16 23.75
SEZ6L2 [28] 16 29.79
ITGAM, ITGAX [23,24,28,63年] 16 31.18
IRF8 [22,45] 16 84.49
IKZF3, ZPBP2 [45] 17 37.91
CD226 [22,57,64年] 18 65.68
TYK2 [22,57] 19 10.32
ICAM1、ICAM4 ICAM5 [65年] 19 10.40
ACP5 [66年] 19 11.55
DDA1 [28] 19 17.28
UBE2L3 [22- - - - - -24,28] 22 20.25
SCUBE1 [24] 22 41.93
IRAK1, MECP2 [22,23,67年,68年] X 152.93
每个基因区域的引用列表不详尽的意图;相反,只有第一个和/或最强协会迄今报告提到。综合列表的所有研究报告每个地区最近他处(16- - - - - -18]。装备:染色体;Pos:位置(在大型完全)根据人类基因组构建hg18。
表1
基因区域与系统性红斑狼疮的强有力的证据。

假设没有其他影响因素,积极的选择压力下的有利等位基因位点会随机增加患病率在一代又一代。这可能导致等位基因频率差异数量,可以检测到使用统计数据,比较内部和群体间遗传变异69年]。它也可以导致单体型携带有利等位基因保持超过遗传距离预测在等位基因的频率,可以用haplotype-based统计(7]。选择的证据在每个SLE-associated地区进行了分析使用人口分化,等位基因频率谱,haplotype-based在人类基因组单体型图二世和HGDP人口统计数据中实现Haplotter (http://haplotter.uchicago.edu/)[7)和人类基因组多样性项目(HGDP)选择浏览器(http://hgdp.uchicago.edu/cgi-bin/gbrowse/HGDP/)[70年),分别。

Haplotter扫描的结果显示积极的选择在人类基因组中使用国际人类基因组单体型图计划数据(http://haplotter.uchicago.edu/)[7]。这些数据包括~ 800000多态snp在三个不同的人口样本无关的个人:89年日本和汉族个体从东京和北京,分别表示,东亚(ASN), 60个人的北部和西部欧洲血统(CEU),和60约鲁巴伊巴丹(套),尼日利亚。结果显示在常染色体上。结果从几个选择的统计数据显示,包括(1)固定指数 (2)日本田岛的 ,(3)集成的单体型评分(iHS)。在选择的情况下被限制为特定的人群或地理位置,等位基因频率的轨迹是不同人群之间发生明显的选择可能会有所不同。固定指数 提供了一种度量种群之间的全球等位基因频率的大小分化在轨迹(69年,71年]。 直接相关的等位基因频率差异数量,相反,种群内的个体之间的相似程度。如果 很小,这意味着等位基因频率在每个人口是相似的;如果是大的,它意味着等位基因频率是不同的72年]。日本田岛的 基于频率的隔离在一个多态性位点73年]。描述(7),积极的选择导致了过多的高频衍生等位基因相比,中性期望当选择的等位基因席卷高频率。积极的选择也会造成过度的低频多态性,特别是当所选的等位基因是接近固定或后固定。这种扭曲的SNP频率可以被日本田岛的从不同的方向 基于单核苷酸多态性的频率隔离在感兴趣的地区73年]。选择性扫描的信号将导致高负的 。集成单体型评分(iHS)使用每个核心周围的单体型SNP的长度来确定单核苷酸多态性的等位基因频率迅速上升(7,74年]。它是基于连锁不平衡(LD)周围积极选择等位基因与背景相比,提供的证据最近积极的选择在一个轨迹(7]。iHS得分> 2.0反映了这样一个事实:单祖先背景是长而派生的等位基因背景。

对于这些分析,全基因组单核苷酸多态性数据从人类基因组单体型图计划的第二阶段是用来调查证据显示如果与系统性红斑狼疮相关的区域选择CEU,套,ASN人口使用这三个指标(iHS,日本田岛的 , )。区域1 Mb的每个表的74个地区1查询,当高于2时,上的最大价值 设在( 在这1 Mb)间隔被记录。所描述的沃伊特et al。7), 值代表观察到的秩的负对数数据对于一个给定的SNP除以总数量的SNP。的统计排名获得独立的三个分别为每个人口统计数据。为 估计的价值 用于排名。iHS,对于每一个SNP, 25个SNP两侧的SNP扫描 。SNP的比例在这51个SNP窗口 计算。为 排名,统计了iHS除了在类似的方式,对于每个人口比较,定义一个重要的阈值 基于前5%截止为每个人口比较。用于不同的阈值 CEU-ASN CEU-YRI: 0.2976: 0.2055, YRI-ASN: 0.3374。Haplotter也显示了 价值的snp在前1%在每个人口比较,也记录了,如果任何此类snp在场1 Mb的间隔。除了这些,Haplotter显示了一个经验 价值估计为每个人口,每个基因和详细的沃伊特et al。7]。当这个 值显示重要的证据来证明选择、价值被记录。

HGDP选择浏览器显示结果的一系列全基因组扫描自然选择使用单核苷酸多态性(SNP)基因型数据从人类基因组Diversity-CEPH面板(HGDP),一个数据集包含938个人从53种群类型Illumina公司650 y平台(http://hgdp.uchicago.edu/cgi-bin/gbrowse/HGDP/)[70年]。摘要统计信息关于单体型结构和人口分化这个数据在浏览器中可以查询。这些包括iHS、 ,cross-population扩展的单体型纯合性测试(XP-EHH) [74年]。而温和的iHS检测部分选择性扫描频率(-80% ~ 50%),上升到附近的XP-EHH检测等位基因选择固定在一个人口(80%以上的频率)7,74年]。所描述的Pickrell et al。70年), 计算人口水平分组被罗森博格et al。75年];也就是说,如果一个SNP高 ,大多数的等位基因频率方差是被七个标签中标识。在浏览器中,绘制 的经验 这个策划每SNP-the金额更高 价值,更极端的(高) 值相比其他基因单核苷酸多态性。iHS计算如沃伊特et al。7在windows和平滑。策划是 的 在SNP值为中心的窗口;高值再次表明潜在的积极的选择信号。单核苷酸多态性的检验统计量是分数 。计算XP-EHH如Sabeti等的工作(74年]。检验统计量是最大XP-EHH。绘制的测量是一个极端的SNP是关于其余的基因组,和比较高的值表明异常值可能由于自然选择的作用。iHS和XP-EHH已经计算在每个人口,以及以下分组:Bantu-speaking人口,欧洲,中东,中亚人,东亚人,美国人,和大洋洲的。

区域1 Mb的每个表的74个地区1查询,上的最大价值 设在( 在这1 Mb)间隔被记录。

3所示。结果

测试是否系统性红斑狼疮易感性位点表明积极的选择,74个基因区域的列表和令人信服的证据与系统性红斑狼疮(表编制1)。为了测试SLE-associated位点是否证明最近的积极的选择,1 Mb地区每74个地区的查询。地区最大的 (对于Haplotter)或 (HGDP) , 、iHS或XP-EHH被认为是作为最近积极的选择(表展示证据2和3)。此外,区域在人类基因组单体型图数量单核苷酸多态性 前1%在每个人口中的值比较,或他们的经验 每个基因值估计和人口为每个显示重要的证据来证明选择( 值< 0.001)也被认为是显示选择的证据。与系统性红斑狼疮相关的74个地区,在人类基因组单体型图19显示选择的证据数量(表2),16展出一个信号的选择HGDP人口(表3)。这些位点也有确凿的证据使用不同的度量。
基因区域 空空的 Mb iHS 经验 价值
马克斯 流行 马克斯 流行 马克斯 价值 流行 最小值 价值 流行
PTPN22 1 114.158 - - - - - - - - - - - - 3所示。6 套 3所示。2 0.75 套和ASN - - - - - - - - - - - -
TNFSF4 1 171.419 2.5 ASN 2.3 ASN 2.7 0.60 套和ASN 0.005 ASN
NMNAT2 1 181.484 2.5 ASN 2.4 CEU - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.004 ASN
NCF2 1 181.791 2.5 ASN - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.65 CEU和套 0.004 ASN
APOBEC4 1 181.882 2.5 ASN - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.65 CEU和套 0.004 ASN
CFH 1 194.888 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3所示。0 0.60 套和ASN - - - - - - - - - - - -
CFHR1, CFHR4 1 196.789 2.0 套 - - - - - - - - - - - - 3所示。0 0.60 套和ASN - - - - - - - - - - - -
TET3, DGUOK 2 74.212 2.7 CEU 2.6 ASN 3所示。2 0.85 套和ASN 0.001 CEU
IFIH1 2 162.832 - - - - - - - - - - - - 3所示。8 CEU 2.2 0.78 CEU和套 - - - - - - - - - - - -
TREX1 3 48.481 2.4 ASN 2.1 ASN - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.002 ASN
TNIP1 5 150.390 - - - - - - - - - - - - 3所示。0 CEU - - - - - - 0.65 CEU和套 - - - - - - - - - - - -
ITPR3 6 33.697 3所示。4 套 3所示。3 套 3所示。3 0.60 套和ASN - - - - - - - - - - - -
UHRF1BP1 6 34.868 2.5 CEU 2.4 套 - - - - - - 0.50 - - - - - - 0.004 CEU
XKR6 8 10.791 2.7 ASN 3所示。3 ASN 2.6 0.92 套和ASN 0.003 ASN
黑色 8 11.389 2.7 ASN 3所示。2 ASN 2.6 0.92 套和ASN 0.005 ASN
ARMC3 10 23.257 - - - - - - - - - - - - 2.5 CEU 2.5 0.65 套和ASN - - - - - - - - - - - -
LRRC18, WDFY4 10 49.893 - - - - - - - - - - - - 2.0 ASN 2.5 0.80 套和ASN - - - - - - - - - - - -
ITGAM 16 31.179 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3所示。4 0.75 套和ASN - - - - - - - - - - - -
CD226 18 65.681 - - - - - - - - - - - - 3所示。1 CEU 3所示。7 0.80 CEU和套 - - - - - - - - - - - -
地区被认为是展示的证据如果最大的选择 对的 , 、iHS或单核苷酸多态性与 前1%在每个人口中的值比较,或经验 值估计SLE-associated基因和人口为每个显示重要的证据来证明选择( 值< 0.01)。细胞或其不满足这些阈值 标记(-)。表显示了最高 iHS价值和各自的人口, , , 统计(价值)单核苷酸多态性在前1%,人口比较,和最低的经验 每个地区的价值。 是观察到的统计数据对于一个给定的秩SNP除以总数量的SNP。的统计排名获得独立的三个分别为每个人口统计数据。iHS,对于每一个SNP, 25个SNP两侧的SNP扫描 。SNP的比例在这51个SNP窗口 计算。为 估计的价值 用于排名。为 排名,统计了iHS除了在类似的方式,对于每个人口比较,定义一个重要的阈值 基于前5%截止为每个人口比较。有关详细信息,请参阅方法。装备:染色体,Mb:大型完全,马克斯:最大值、最小值:至少,流行:人口,ASN:东亚,CEU:欧洲、套:非洲。
表2
人类基因组单体型图人口地区选择的证据。
基因区域 空空的 Mb iHS XP-EHH
马克斯 马克斯 流行 马克斯 流行
PTPN22 1 114.158 2.5 3 误判率 3所示。5 误判率
TNFSF4 1 171.419 4.5 2.5 EAsia 3所示。5 EAsia
c反应蛋白 1 199.719 3所示。5 - - - - - - - - - - - - 2.5 误判率,欧元
IL10 1 205.008 4 2 MEast, EAsia 2.5 SAsia EAsia
TET3, DGUOK 2 74.212 2.5 2 SAsia 3所示。5 MEast, SAsia
TNIP1 5 150.390 3所示。5 1。5 MEast 3 阿米尔-
PTTG1 5 159.781 - - - - - - 3所示。5 误判率 2.8 MEast,误判率
UHRF1BP1 6 34.868 - - - - - - 3 阿米尔- 3所示。5 阿米尔-
IKZF1 7 50.315 3所示。5 3 EAsia 2.5 EAsia
黑色 8 11.389 4 3 SAsia MEast,误判率 4 EAsia
ARMC3 10 23.257 2.5 2.5 MEast 3所示。5 MEast
SLC15A4 12 127.844 3所示。5 - - - - - - - - - - - - 2.5 误判率,欧元
CLEC16A 16 11.038 2 4 阿米尔- 4 阿米尔-
ITGAM 16 31.179 2.5 2 EAsia 3所示。5 EAsia
IRF8 16 84.490 2.5 2 SAsia 4 SAsia
SCUBE1 22 41.929 2.5 2 大洋洲 3 大洋洲
地区被认为是展示的证据如果最大的选择 对的 、iHS或XP-EHH。表显示了最高 (经验 值)和各自的人口 在每个地区,iHS XP-EHH。地区的 标记(-)。有关详细信息,请参阅方法。装备:染色体,Mb:大型完全,马克斯:最大,流行:人口。人口:Bantu-speaking非洲人(误判率),欧洲人(欧元),中东(MEast),亚洲东部(EAsia)、南亚(SAsia),美国人(Amer),和大洋洲的(大洋洲)。
表3
地区HGDP人群选择的证据。

人类基因组单体型图数据显示多个区域人口分化的证据,如所示 ,这是最高的PTPN22,TET3-DGUOK,ITPR3,ITGAM,CD226地区。几个snp很高 (在每个人口比较在前1%)被确定在这些和其他地区,尤其是XKR6-BLK( 套和ASN),TET3-DGUOK( 在套和ASN 套与CEU),CD226( CEU与套),LRRC18-WDFY4( 套和ASN),IFIH1( CEU与套),PTPN22( 套和ASN),ITGAM( 在套和ASN)。最高的等位基因频率的差异,如所示 统计,被检测到PTPN22,IFIH1,ITPR3,XKR6-BLK地区。的ITPR3iHS地区也高。这个和黑色是最强有力的证据显示的区域选择根据这三个指标。的ITPR3p21基因位于6,毗邻的着丝粒端扩展MHC地区,后二级侧翼地区。XKR6和黑色躺在相同的染色体倒置p23.1 8点。PTPN22,ITPR3,CD226表现出最有力证据选择根据frequency-based统计。最后,几个地区包括基因的经验 值显示重要的证据来证明选择。这些基因包括XKR6( ASN)和UHRF1BP1( 在CEU)。其他基因是重要的几个地区,如TET3-DGUOK区域(DUSP11和STAMBP与 和 ,分别地。,在CEU)。的PTPN22,ITGAX(靠近ITGAM),ITPR3,黑色地区最近报道是在选择(套、套、套和ASN, resp)。在格罗斯曼的候选基因研究等。10),使用全基因组序列变化从1000人基因工程和多个信号(CMS)的综合测试。

因为地区表2人类基因组单体型图样本显示选择的证据,这些证据集中在特定的SNP与系统性红斑狼疮相关测试(补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2014/203435)。具体来说,Haplotter显示iHS和 常见的单核苷酸多态性。查询SLE-associated snp的最高人口分化rs9937837显示的证据ITGAM( 在套和ASN)。依据协会根据iHS测试中观察到CFHR1-CFHR4(rs16840639 套),NMNAT2(rs2022013 在ASN),APOBEC4(rs10911390 在ASN),CFH(rs6677604 套),UHRF1BP1(rs11755393 在CEU),CD226(rs727088 在CEU)。证据的选择UHRF1BP1变体最近的一项研究报告的候选人炎性疾病snp使用相同的数据统计和人类基因组单体型图二世(76年]。

在HGDP数据中,发现XP-EHH最高的黑色,CLEC16A,IRF8地区和最大的iHSCLEC16A和PTTG1地区。的CLEC16A,黑色,PTPN22,UHRF1BP1地区选择haplotype-based下统计显示,强有力的证据。TNFSF4,IL10,黑色是人口分化的程度最高的地区。的TNFSF4和黑色区域显示最强最一致的证据的选择根据这三个指标。使用相同的人类基因组单体型图2数据,拉杰和他的同事们(76年]之前报道的单核苷酸多态性与选择的重要信号CLEC16A(rs12708716 在CEU)和UHRF1BP1(rs11755393 在CEU)。正如前面提到的,黑色和ITGAX-ITGAM地区最近报道是在选择(ASN和套resp)候选基因研究中使用1000人基因工程样品(10]。基因的表2全球分布的检测单核苷酸多态性的等位基因频率与系统性红斑狼疮(补充表相关联 单核苷酸多态性)显示有趣的模式黑色,ITGAM,CLEC16A(图1)。

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(c)
图1
黑色 ITGAM CLEC16A 全球SLE-associated snp rs2736340等位基因频率的分布(一)、rs9937837(b)和rs12599402(c)。

对比测试的结果选择人类基因组单体型图和HGDP样本显示,有7个基因区域被至少一个测试在两个数据集(表4)。常见的地区被多数的测试PTPN22,UHRF1BP1,黑色基因。而该地区的TNIP1基因在人类基因组单体型图和被俘HGDP种群的频谱分化和人口统计数据( 和 )的区域UHRF1BP1基因被haplotype-based统计数据。选择的证据在这七个基因区域(表4)是由于他们显示在不同的研究和分析方法一致的证据。
基因区域 人类基因组单体型图 HGDP
iHS 分钟经验 价值 iHS XP-EHH
马克斯 马克斯− 价值 马克斯 马克斯 马克斯
PTPN22 3所示。6 3所示。2 0.75 3所示。0 3所示。5
TNFSF4 0.6 0.005 4.5
TET3, DGUOK 3所示。2 0.85 0.001 3所示。5
TNIP1 3所示。0 0.65 3所示。5 3所示。0
UHRF1BP1 0.004 3所示。0 3所示。5
黑色 0.92 0.005 4.0 3所示。0 4.0
ITGAM 3所示。4 0.75 3所示。5
请参考表上的脚注2和3获取详细信息。 rs11755393。
表4
总结的证据的地区选择在人类基因组单体型图和HGDP人群。

4所示。讨论

多样性表现在人类基因组中是随机的结果种群遗传学过程如突变、迁移、漂移和选择。系统性红斑狼疮不成比例地影响育龄妇女,如果不治疗会影响个人在生殖中处于不利地位;这里,生殖不利不仅包括概念,提高成功繁殖后代的能力。因此,强大的替代力量或者改变选择压力必须存在,允许这些风险等位基因的相对高频出现在当前全世界人口。传染病和致病风险被假定是重要因素导致强大的选择压力和可能提供这样的选择压力。本研究调查了系统性红斑狼疮易感性位点是否最近的表现出积极的选择比较这些区域背景遗传变异的分布。

两个重要的研究计算了全基因组选择的测试在两个主要参考人口,人类基因组单体型图和HGDP人口(7,70年在遗传浏览器),和实现结果。这些浏览器查询评估SLE-associated基因区域是否有证据显示人类基因组单体型图和HGDP人群的选择。

本研究报告几个SLE-associated位点,说明选择的人类基因组单体型图人口,和几个SLE-associated位点表明HGDP人群选择的证据。7个遗传区域显示选择的证据在人类基因组单体型图和HGDP人群。这些包括的地区PTPN22,TNFSF4,TET3-DGUOK,TNIP1,UHRF1BP1,黑色,ITGAM基因。除了整合的区域,不同的结果,不同的指标和数据集料,主要是由于不同的苏格兰民族党数组使用的报道,当地适应在不同的民族,不同的测试数据有可能恢复选择性事件从不同时期、不同阶段的选择性扫描(77年]。

之前报道显示了这些基因的遗传变异模式符合证据最近积极的选择。例如,在寻找炎性疾病基因的单核苷酸多态性,本地化区域模式的遗传变异与预期一致积极选择的模型下,拉杰和他的同事们(76年)也报道了snpCLEC16A和UHRF1BP1展览的一个重要信号选择使用iHS测试。此外,他们表明,系统性红斑狼疮易感性的等位基因UHRF1BP1与减少UHRF1BP1RNA的表达在不同的细胞亚群,这表明系统性红斑狼疮风险等位基因在最近的选择和监管的影响(76年]。此外,UHRF1BP1已被证明是在树突细胞显著差异表达结核分枝杆菌(MTB)感染(78年]。使用全基因组序列变化从1000人基因工程和多个信号(CMS)的综合测试,格罗斯曼et al。10]报道了PTPN22,ITGAX(靠近ITGAM),ITPR3,黑色区域显示证据最近积极的选择。

免疫基因的几件物品已经被确认的选择压力下选择以下地区已知病原体,如达菲血型典型趋化因子受体(DARC)基因间日疟原虫疟疾(79年),ras同族体家庭成员(RHOA),OTU域泛素醛绑定1 (OTUB1)基因鼠疫杆菌(鼠疫)80年),或者tyrosylprotein sulfotransferase 1 (TPST1)基因艾滋病毒(81年]。几个与易感性不同的自身免疫性疾病相关基因区域显示的选择宿主-病原体共同进化,归因于包括多个主要组织相容性复合体(MHC) [82年- - - - - -84年)和腹腔风险位点SH2B3作为保护因素对细菌感染(85年]。Karlsson et al。86年)最近报道说,霍乱对促炎途径施加强大的选择压力,和Jostins et al。87年]报道相当大的重叠为炎症性肠病和分枝杆菌感染易感性位点。变异的IFIH1基因的蛋白是胞质小核糖核酸病毒能识别RNA解旋酶和介导病毒RNA诱导干扰素反应,已经被证明能够影响IFIH1功能和宿主抗病毒反应(88年]。在系统性红斑狼疮诱发基因座的上下文中,Clatworthy et al。89年)表明,FCGR2B在控制免疫反应是很重要的恶性疟原虫,这种寄生虫负责疟疾最严重的形式,,表明人类的频率就越高FCGR2B多态性诱发系统性红斑狼疮的亚洲人和非洲人可能保持,因为这些变异减少易受疟疾。补充组件(3 b / 4 b)受体1 (CR1)已被证明是一个基因恶性疟原虫耐药基因(90年)使用的主机入侵的寄生虫。Machado et al。91年)表明,寄生虫感染导致积极的选择FCGR年代的变化。最后,格罗斯曼et al。10)有牵连的鼠伤寒沙门氏菌和其他风险敞口,定向驱动选择的toll样受体5 (TLR5)基因92年]。鉴于传染性生物体是强大的自然选择的代理人,是似是而非的等位基因选择预防感染引起自身免疫性疾病。

重要的是要承认固有的挑战和局限性的研究特点与复杂的遗传结构和/或不太清楚对生存和繁殖的影响,如系统性红斑狼疮。Castiblanco和同事(93年]最近的等位基因和基因型频率的差异不同的人口依赖于它们的进化历史和流行病学,包括环境因素,这或许可以解释为什么有些风险等位基因自身免疫可能是保护性因素对传染性疾病在某一特定人群内的人口,反之亦然(例如,PTPN22(94年,95年)和肿瘤坏死因子(96年])。免疫和感染被认为是在自然种群的最强的选择性压力,如图所示的识别候选人自适应等位基因功能有助于生物变异在当代人群。然而,澄清功能等位基因之间的关系和生殖健康的环境他们上升到一个高频率的祖先研究人口很少可以达到。在复杂的疾病,如系统性红斑狼疮,尽管建立关联特定区域或多态性,真正的因果变异仍然在很大程度上仍未知。新兴的全基因组功能的可用性数据允许集成前所未有的生物信息帮助识别潜在的功能变体和描述他们的生物影响。最近的例子演示如何签名的积极选择的集成与表型关联研究和/或监管数据可以提高功能性位点的识别(10,97年- - - - - -99年]。系统性红斑狼疮的复杂的遗传结构,造成许多等位基因的小效果的影响,表明适应可能发生的同时选择在许多变异位点。在这种情况下,选择的反应是由于小许多等位基因的频率变化。然而,大多数检测方法的选择依赖于快速固定强烈选定的等位基因。小说的发展分析方法检测更微妙的选择将改善识别选择签名的签名在复杂疾病如系统性红斑狼疮。显然,还有许多工作要做,直到功能适应性系统性红斑狼疮风险识别位点,这些风险等位基因的表型结果阐明,功能等位基因之间的关系和生殖健康澄清。最近的进展将提供必要的工具来加速这些功能适应性变异的发现,增加系统性红斑狼疮的风险,这将提高了解病因和深化我们对系统性红斑狼疮的自然历史的理解。关于探索感染之间的相互作用,进一步的研究类型的接触,更多的环境因素,自身免疫可能会导致多种因素支撑的发现新发现的生理病理学机制系统性红斑狼疮和自身免疫性疾病93年]。

总之,本研究系统地查询了人类基因组单体型图和HGDP人口为依据选择系统性红斑狼疮敏感性区域,并提供全面的目录区域与证据最近积极的选择和与系统性红斑狼疮。这些结果支持最近积极的选择影响与系统性红斑狼疮相关的遗传变异,表明特定人群选择压力可能是一个因素的高频系统性红斑狼疮风险等位基因在人口和微分疾病风险。最后,这些结果支持未来的分析旨在识别特定的选择性压力和描述的功能机制适应和疾病易感性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢米亚·t·钱德勒协助编制与SLE-associated地区列表。这项研究是由美国国家卫生研究院(NIH)授予P60 AR062755,南卡罗来纳的临床和转化研究(SCTR)研究所的学术家在南卡罗莱纳医科大学的,通过国家卫生研究院的基金号。UL1 RR029882和UL1 TR000062, WFU公共卫生中心的基因组。

补充材料

补充材料显示了特定SLE-associated snp查询人类基因组单体型图和HGDP样本选择的证据。

  1. 补充材料

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