B淋巴细胞:开发,宽容,和他们的角色在Autoimmunity-Focus系统性红斑狼疮

文摘

B淋巴细胞是体液免疫的效应物,通过不同的功能包括提供防御病原体抗体的生产。B细胞占大约15%的外周血白细胞和来自骨髓的造血干细胞。在这里,他们的抗原受体(表面免疫球蛋白)组装。自身免疫性疾病的上下文中定义的B和/或T细胞autoreactive激活导致慢性组织炎症和经常不可逆的结构和功能损伤,B淋巴细胞起着关键作用,不仅产生自身抗体,而且功能作为抗原递呈细胞(APC)和细胞因子的来源。在本文中,我们描述了B淋巴细胞在自身免疫功能和自身免疫性疾病特别注重系统性红斑狼疮的异常。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)的原型是系统性自身免疫性疾病的特点是multiorgan参与。这种系统性的妥协是由全球丧失自我耐受性。宽容的损失是由于遗传因素,在特定的环境诱因,后续发展的改变免疫应答。先天性和获得性免疫机制涉及疾病发病机理。最近,特别注意都集中在B细胞异常。在本文中,我们将描述B细胞的发展,宽容机制,及其在自身免疫性疾病的影响,强调系统性红斑狼疮。

2。B细胞发育和B细胞受体形成

不同人群的B细胞导致preimmune池,每个细胞在这些静止的数量表达一个B细胞抗原受体(BCR)与一个独特的特异性。当bcr接触特定抗原,几个胞内信号生成导致激活,分化,浆细胞和记忆B细胞的形成。最后一个子集的B细胞保持保护性抗体水平和协调应对后续抗原的挑战。机制导致成熟和抗体生产是复杂的,其中的一些人口的变化或关键步骤与免疫缺陷和自身免疫性疾病有关。表1总结每一个亚种群的最重要特性(血统)的B淋巴细胞(1]。

2.1。B细胞发育

这个过程始于干细胞存在于骨髓(BM),根据接收到的不同的刺激,会产生B淋巴细胞。它们来自早期淋巴祖,通过常见的淋巴祖。这个生产,首先,自然杀伤(NK)细胞和树突细胞,其次,共同lymphoid-2祖(LCA-2)负责B细胞谱系,这被认为是不成熟的B淋巴细胞的第一阶段。B细胞谱系的发展主要取决于BM基质细胞产生白介素(IL) 7还Fms-like酪氨酸激酶3 (Flt3-L)和等转录因子的作用伊卡洛斯(伊卡洛斯家族锌指1),ea2, EBF(早期B细胞因子1),PAX5(配对盒基因5),IRF8(干扰素调节因子8)(2- - - - - -5]。在大英博物馆,B细胞通过几个不同的发展阶段。在此,他们获得的抗原特异性,遵循程序微分表面抗原表达和顺序重和轻链基因重排,形成BCR最初(IgM),决定了细胞的成熟阶段。达到成熟阶段,B细胞退出大英博物馆和完成他们的发展成熟和幼稚的阶段,这是暗示IgD除了IgM的外观在细胞表面。这种发展序列发生在没有任何接触外源性抗原,发展阶段称为antigen-independent B细胞(2- - - - - -5]。

2.2。B细胞受体发展

免疫球蛋白分子由2相同的50 kd重链和2相同的25 kd轻链(6]。基因编码免疫球蛋白通过组装段的方式是完全类似于T细胞受体基因的过程。轻、重链基因座均由一系列的V(变量)基因元素,紧随其后的是几个D(多样性)段(仅重链基因),一些J(加入)段,和C(恒定区)外显子。重链(H)组装4段(VH, D, JH, CH)。轻链(L)组装从3段(六世杰,CL)(图1)。9个不同的重链基因的类型(IgM, IgD, IgG1-4 IgA1-2, IgE)位于14号染色体上和2轻链的类型(κ或λ)2和22号染色体上的分别。可变部分(V)的H和L链并列,这创造了antigen-binding免疫球蛋白分子的一部分。这些V区域包含3高度可变的条件,或超变量序列,产生分子的antigen-binding域。连锁的伴部分氨基酸序列不同抗体分子从一个到另一个地方。每个子类的羧基末端部分是不变的抗体。H链恒定区域形成分子的Fc域和负责大部分的免疫球蛋白分子的效应功能。

开发过程中不同子集的B细胞被广泛地查阅其他地方(4- - - - - -7),总结在图1。一旦功能IgM和IgD合成,前B细胞演变成一个不成熟的B细胞。完全成熟BCR包括额外的跨膜蛋白指定为搞笑α和搞笑β受体结合后,激活细胞内信号抗原(8,9]。在这一点上,成熟的B细胞传到外周淋巴组织(图2)。

2.3。B细胞分类根据其个体发育的状态

当B细胞有成效地重新安排他们的免疫球蛋白基因,pro-B细胞继续前B细胞阶段。抵达脾脏,成熟B细胞产生1型(BT1)、2型(BT2),可能3型脊髓灰质炎病毒引起过渡B细胞(11]。作为过渡B细胞,他们是被迫从大英博物馆迁移到二级淋巴器官物资货柜)。尽管T1细胞凋亡BCR订婚,他们需要信号通过B细胞活化因素属于肿瘤坏死因子(TNF)家族受体(BAFF-R TNFRSF13)成熟T2阶段(12]。T2细胞只存在于脾和位于毛囊,而T1细胞中发现红髓和外部periarterial淋巴鞘(朋友)13]。

在那里,他们继续成熟,由抗原进一步选择。BT1,他们现在CD20 + CD5 + CD10 + /−CD21 + /表征−CD23 + / IgM + IgD + /−−CD38 +,但是一旦他们已经进化到2型(BT2),他们成为CD20 + CD5 + /−CD21 + +表征CD23 + /−IgM + + IgD + + CD38 + /−。T2 B细胞分化成要么循环淋巴细胞,组织为生发中心(GCs),或静淋巴细胞填充边缘区(MZ)。T2的B细胞对MZ或gc可能由BCR-evoked信号的质量和随后的切口蛋白的表达14]。另外,MZ B细胞免疫球蛋白基因突变,但没有activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶(AICDA),可能通过一个生发中心(GC)反应(15]。最后,鞘氨醇的表达1-phosphate受体1在B细胞可能克服的招聘活动B cell-attracting趋化因子(BCA) 1 gc [16),从而保留B细胞在MZ (17)(图3)。主要的CD分子表达的B细胞表进行了总结2。

2.4。迁移在生发中心B细胞

B细胞毛囊及周围组织T细胞区是通过趋化因子的分泌不同的基质细胞的子集。这些子集,滤泡树突细胞(FDCs)保留淋巴球化学引诱物免疫复合物和生产至关重要(基线轮廓/ CXCL13)。FDC维护需要连续膜淋巴毒素的表情α1β2 (LTα1β2)三聚物以及由B细胞和肿瘤坏死因子的分泌βR和TNF-R1表情FDCs [18]。MZ划定了周长的脾脏白髓和包含一个子集的B细胞,可能起源于过渡B细胞室(19]。MZ B细胞是位于战略应对血源性抗原,可以迅速分化成两种红髓。在遇到抗原,卵泡B细胞迁移到边境地区的朋友/皮质呈现绑定肽和costimulate T细胞。互惠的B细胞活化是由CD40和提供细胞因子的参与支持。CD40-dependent B细胞活化需要经历增殖和分化的GC扩张,在体细胞hypermutation和增强免疫球蛋白类开关复合(CSR)发生。GC的架构分为不同的区域:快速分裂B细胞或centroblasts“暗区”的GC引起中央细胞占据“光区。“光区被认为是B细胞选择的站点FDC-bound抗原处理和提出的B细胞活化T细胞卵泡助手CD4 + (Tfh)亚型。

B细胞成熟的GC是伴随着体细胞hypermutation抗体可变区基因(V),它提供了B细胞的分子基础生产轴承的高亲和性抗原受体。这些B细胞被认为是一个竞争优势当抗原成为限制和GC结构呈现萎缩。B细胞无法绑定抗原或得到足够的T细胞帮助死去原位通过细胞凋亡和由巨噬细胞清除,而antigen-selected B细胞离开GC成为记忆B细胞或plasmablasts这一过程并不完全理解。长寿的浆细胞正在积极保留在大英博物馆回应基质衍生因子/ CXCL12以及生存因素如白介素、B细胞激活因子(金属),和一个proliferation-inducing配体(4)。贩卖的B细胞在淋巴器官和组织目标是B细胞激活和分化的调控机制(20.- - - - - -22]。

B细胞可以作为抗原血源性抗原进入FDC交付系统,传输网络区域的脾(17]。这个调节GC形成高亲和力antibody-forming B细胞发生分化。这些迁徙的反应极其动态和涉及之间的B细胞不断穿梭于不同的解剖位置和gc。趋化反应起着关键的作用在策划和信息交互的gc。这个过程涉及到持续不断的穿梭antigen-carrying MZ和gc之间的B细胞。在动物模型的自身免疫,MZ前体B细胞的迁移是由高水平的干扰素(IFN)α由血浆树突细胞(pDC)的边缘窦对抗S1P1趋化因子受体的活性。相比之下,在地面控制站,IL-17A上调表达的监管者的G蛋白信号(该公司)在B细胞降低G protein-coupled受体(GPCR)信号通路CXCL12和CXCL13趋化因子(23- - - - - -25]。这提供了一个长期稳定的互动的GC B和T细胞诱导高水平的AICDA,结果,使致病autoantibody-producing B细胞(图的发展4)。

2.5。成熟B细胞

外围B细胞成熟、体内平衡和antigen-dependent分化是一个非常复杂的过程发生在不同的解剖位置。从大英博物馆B细胞出口,进一步成熟为滤泡或MZ B细胞是依赖于细胞因子的影响高飞球的一击。B细胞划分,和SLO需要表达的膜结合的相互作用α/β三聚和肿瘤坏死因子,而T cell-dependent B细胞分化需要订婚的CD40 (TNFRSF5) CD40L在CD4 + T细胞激活。CD30 (TNFRSF8)是激活B细胞上表达,发现所需的高效记忆B细胞生成。CD27也与B细胞记忆。

GC B细胞的发展阶段是基于的相对表达IgD和CD38成熟B淋巴细胞(Bm) (26从幼稚细胞离开大英博物馆(Bm1)记忆B细胞激活和分化的特异抗原(Bm5)。开发始于CD38−IgD +幼稚Bm1进展到CD38 + IgD +抗原激活Bm2,其中一些成为CD38 + + IgD + Bm2′GC创始人细胞。这些分化成CD38 + + IgD−Bm3 centroblasts和Bm4中央细胞(图5)。两种类型的GC B细胞源自反应:CD38 + IgD−早期记忆B细胞,成熟的本地CD38−IgD−Bm5记忆B细胞和CD38 + + IgD−plasmablasts,由Odendahl et al .(第一次描述了27]。后者重返大英博物馆,在那里他们分化成长寿的浆细胞。一些细胞的每个子集逃入从gc循环。

2.6。系统性红斑狼疮的B细胞分布异常

几项研究显示某些外围的B细胞差异子集在系统性红斑狼疮患者与健康对照组相比。人群如过渡B细胞(CD24 + + CD38 + +) prenaive和天真的B细胞扩大患者的外周血28),表明人口preimmune B细胞内舱转向更成熟B细胞。这些异常是否反映了一种内在的B细胞缺陷或继发于炎症或免疫管制尚不清楚,但等细胞因子的过度高飞球的一击也许可以解释这些差异的一部分。在健康对照组外周血过渡B细胞只占2 3%的B细胞(29日,30.]。相比之下,系统性红斑狼疮患者有增加的频率大约6 - 7%。如此高的比例并不与疾病活动和自身抗体滴定度。由于系统性红斑狼疮患者淋巴细胞减少,过渡B细胞的绝对数量不是不同的控件。最重要的检查站系统性红斑狼疮似乎在过渡阶段。随后大量的反应成熟幼稚的B细胞产生自身抗体产生浆细胞。这是最不正常B细胞内稳态的报道特点的扩张为特征的系统性红斑狼疮外围CD27 + + plasmablasts [31日),这也与疾病活动和自身抗体滴定度(32]。另一方面,CD19 + CD27 +记忆B细胞的频率似乎影响与活跃的和不活跃的系统性红斑狼疮患者的疾病,虽然记忆B细胞的总数减少系统性红斑狼疮患者与健康对照组(27]。

2.7。B细胞衍生的细胞因子

IL-7在B细胞功能是很重要的。细胞因子在B细胞扮演着几个重要的角色发展包括帮助规范和承诺的B细胞谱系,B细胞祖细胞的增殖和生存,在pro-B前B细胞和成熟过渡(33]。监管和调制IL-7受体(IL-7R)在B淋巴细胞增殖信号是至关重要的,因为IL-7R信号过量或不足导致异常或抑制B细胞发展(34]。IL-7一起工作ea2,EBF,Pax-5和其他转录因子调节B细胞承诺虽然也可以调节通过调节免疫球蛋白重排FoxO蛋白激活和破布增强活动。抑制细胞因子的信号(soc)蛋白质是细胞因子激活的抑制剂,在B细胞,功能调整IL-7R信号。这将确保适当IL-7信号传输,以便有效地B细胞的承诺和发展(35]。

最近的发现公布的新见解B细胞衍生的细胞因子,包括干扰素-γ和il - 4,调节响应(36]。他们可能会作为效应器的B细胞功能。鉴于B细胞生成的动力学和细胞因子的B淋巴细胞,T辅助(Th) 1表型可能是印通过B效应(1)细胞和干扰素- - 2的表达γB细胞。这是持续的干扰素-γ/干扰素-γ受体自分泌环。相反,Th2细胞诱导天真Be2 B细胞极化,产生il - 4和il - 6在GATA-3的缺失。事实上,Th1 / Th2细胞因子平衡的变化与免疫病理损伤的进展系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和原发性干燥综合征(37]。还发现了不同人群血清细胞因子区分自身免疫性疾病患者控制和一个病人从另一个的存在与否取决于不同的器官的参与38]。B细胞产生的细胞因子可以分为促炎(il - 1、il - 6、TNF -α,LT -α),免疫抑制细胞因子(TGF -α和il - 10),或作为造血生长因子(粒细胞/ monocytes-colony刺激因子和IL-17)。

2.8。B细胞转录因子

B细胞发展取决于几个转录因子。最重要的一个转录因子Pax5。Pax5限制的发展潜力淋巴祖细胞B细胞通路的抑制B-lineage-inappropriate基因,同时促进B细胞发展通过激活B-lymphoid-specific基因。因此,Pax5由招聘核染质的再塑造,控制基因转录组蛋白修饰,基底目标基因的转录因子复合物(39]。此外,Pax5导致抗体的多样性曲目通过控制VH-DJH重组。它通过诱导免疫球蛋白重链轨迹的收缩pro-B细胞,这可能是由一对元素在50 VH基因簇的区域。重要的是取决于所有成熟B细胞类型Pax5的分化和功能。Pax5因此控制B淋巴细胞的身份在B细胞的发展。因此,有条件的损失Pax5允许来自外周淋巴器官的成熟B细胞发展成功能性胸腺中T细胞通过分化在大英博物馆未提交的祖细胞。Pax5也被卷入一些疾病包括人类B细胞恶性肿瘤。

3所示。在自身免疫B细胞耐受机制及其作用

3.1。B细胞耐受

这种机制是至关重要的维持停止响应thymus-independent自体抗原如脂类和多糖。B细胞包容也很重要在阻止蛋白质抗原抗体反应的发展。中央和周边机制都与B细胞宽容。在中央宽容,不成熟的B淋巴细胞识别自体抗原与高亲和力是大英博物馆删除或改变他们的特异性的激活机制受体编辑。这种命运BCR信号强度的定义:一个强大的BCR信号通过高亲和力绑定到一个自身抗原将导致删除或受体编辑(见下文),而一个中间亲和力将允许B细胞生存和继续外围(40]。

如果一个成熟的B细胞识别自身抗原在外围组织没有特定辅助T细胞反应,这个细胞可能是功能由无效能灭活或死亡的细胞凋亡机制。B细胞所需的AICDA是宽容。这种酶是CSR和体细胞hypermutation所需。患者AICDA赤字出现原发性免疫缺陷和自身免疫性的并发症。单一AICDA-deficient患者B细胞显示异常免疫球蛋白(Ig)曲目和高频autoreactive抗体(41]。

3.2。B细胞受体编辑

B细胞分化正在进行时,其受体提出一种现象被称为受体编辑,这是抗体基因重组的过程有一个功能BCR和抑制进一步重排(等位排斥)。受体编辑是一个中央宽容B细胞的主要机制。如果T淋巴细胞产生反应的受体,不同机制启动诱导的凋亡反应细胞(负监管)。然而,B细胞有第二次机会在逃避这种消极监管“编辑”的特异性受体与其他抗体基因重组。不成熟的B细胞在大英博物馆遇到多价的自体抗原恢复到前B阶段,继续重新排列κ,如有必要,λ轻链基因和产生新生成的B细胞,有一个新颖的轻链,不再是反应。在这种情况下,不成熟的B细胞与新颖的光链不再反应的一部分BCR迁移到外围BT1细胞,他们成长为新生成的IgM和IgD循环BT2细胞表达,然后,到成熟的B细胞再循环。此外,编辑B细胞不仅仅是赋予生命与一个单一的、不变的抗原受体,因为编辑初始的B细胞搞笑基因不是灭活在编辑过程中可能出现两个特异性(42]。

BCR编辑过程启动等位排斥。这是B细胞的现象通常表达一个抗体H和L链链,它通常是执行在基因水平只有一个等位基因被有效地重新安排。一系列的表观遗传机制,包括复制时间、DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位,和heterochromatization,似乎控制H和L链轨迹可访问性和等位基因是第一次重新安排43]。这些机制调节可访问性复合机械和激活的反馈抑制H和L链链之间的重排。一旦完成H链的蛋白质,L链重组启动。这个过程是由同型的排斥,这一现象在B细胞通常表达一个L链同形像κ或λ,不解释)和L链重排的两个属性:第一,κ或λ重新排列在B细胞发育的不同时期,第二,表达的B细胞λ通常有两种κ等位基因被删除。分析的基础上在老鼠和人类细胞系,很明显κ链几乎总是将之前λ链(44,45]。

识别另一个进程是二级H和L链的重排。在重链,机制是由DH-JH重排,DH-DH融合,和VH替换,所有这些都有助于延长第三互补决定区(CDR3上),促进autoreactivity。在DH-JH重排,DH基因上游的现有DH-JH重排重组DH-JH JH下游基因的重排和替换它跨越删除重排。DH-DH融合,重组过程链接5′DH段前DH-JH重排,而不是3′JH基因。DH-DH融合更频繁地发生在比nonautoimmune株小鼠狼疮小鼠(46,47]。最后,VH更换期间,传统的23复合信号序列(RSS)的上游鼠VH经历RAG-dependent deletional重排的神秘的RSS现有下游VH基因的一部分现有VDJ重排在相同的等位基因。这种重排导致更换除了前面的3′末端重新安排新的VH VH。二次重排,将包括删除或倒置的染色体DNA重组基因片段之间,也可以发生在κ轨迹。这些重组显然是一个重要的生理过程的一部分潜在的失败可能发生等位基因排斥和编辑的特异性反应BCR(图6)。

3.3。控制受体编辑

受体编辑基因控制,研究了在几个模型。前b细胞表达我κB表明受体编辑的角色是一致的NFκB(48]。PLC)γ2存在于更高的数量在不成熟的B细胞,显示增加磷酸化BCR交联反应和可能引发的表达吗Rag2在这些细胞。然而,其他的差别数据显示对这些破布由PLCγ2,从而终止受体编辑。不成熟的B细胞可以诱导编辑BCR交联而过渡B细胞不能。这可能是由于一个信号通路通过改变PLC)γ2(49,50]。

机制,抑制编辑及其在自身免疫性疾病的潜在作用正在研究中。

3.4。B细胞和自身免疫

经典,免疫机制参与自身免疫性疾病的发展分为两大组疾病:一组的病理过程是由T细胞和体液的其他B反应介导的障碍产生自身抗体能够结合组织自体抗原或形成免疫复合物。近年来,随着新知识的免疫反应,这approach-dividing自身免疫性疾病成T细胞和B细胞介导疾病显著改变。现在认识到,T淋巴细胞促进适应性免疫反应,和B细胞发挥相互作用在CD4 T细胞活化在自身免疫性疾病。

例如,大多数疾病相关自身抗体是免疫球蛋白不良突变,这表明,辅助T细胞驱动自身免疫性B细胞反应(51]。此外,B细胞已被证明是一些自身免疫性疾病的重要介质。这些是经典描述为T细胞介导的,包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS), 1型糖尿病(近年来)。疾病中特定的自体免疫T细胞克隆驱动炎症的过程中,自身抗体合成可能代表一个标记的扩张自身抗原特异性B细胞捕获和自身抗原多肽呈现给T细胞。如前所述,中央宽容机制是至关重要的预防B细胞介导的自身免疫性疾病。例如,强劲的BCR信号从高亲和力绑定到一个自身抗原将导致删除或高亲和力的受体编辑。这个概念已经证明在一些自身免疫动物模型,包括double-transgenic小鼠模型携带不仅对髓鞘的重链少突细胞糖蛋白(MOG)自身抗原还轻链。作者表明,B细胞只表达MOG-specific Ig H链区分不宽容。另一方面,double-transgenic B细胞表达转基因Ig H和L链受到受体编辑(52,53]。

如果BCR信号潜在的影响,例如,通过CD19或超表达Ptpn22多态性(一些自身免疫性疾病中描述),反应B细胞不会被删除,可能达到外围(54,55]。这些机制导致的增加反应在外围B细胞,因此,发展自身免疫性疾病的可能性。因此,漏水的中央宽容后续发展的自身免疫性疾病的风险增加,但其他因素(遗传、荷尔蒙、环境等),控制这一过程从自身免疫、自身免疫性疾病。

toll样受体的作用(TLR)在B细胞和自身免疫也被探索。在一项研究中确定刺激导致发展成MZ B细胞(参与自身免疫),TLR9识别刺激的CpG过渡B细胞增殖和特定的成熟归纳为B细胞MZ B细胞的表型标记。同时终端分化为antibody-secreting细胞触发,导致自身抗体的合成。另一方面,成熟的B细胞不能分化成MZ TLR9识别后刺激。这些结果表明,过渡TLR9识别刺激诱导B细胞特别敏感autoreactive B细胞(56]。

3.5。B细胞在自身免疫功能

B细胞不只是产生自身抗体。事实上,B淋巴细胞是独特赋予推动自身免疫的APC,因为他们可以通过他们的BCR绑定本地上,过程,和现在的T淋巴细胞。展示在自身免疫B细胞的抗原递呈作用,使用了一些模型和观测。例如,在小鼠实验过敏脑脊髓炎(运算单元),B淋巴细胞是可有可无的MOG肽引起的疾病但绝对必需为疾病的发展如果老鼠注射了MOG蛋白(57]。在MOG-specific TCR BCR double-transgenic老鼠,凭内生反应B细胞引起严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎MOG蛋白质反应的T细胞,而不是通过自身抗体生产(58,59]。此外观察(一个经典描述T细胞病)在实验性自身免疫性脑脊髓炎,B细胞耗竭的利妥昔单抗强烈减少疾病严重程度,影响延迟类型超敏反应和降低T细胞增殖和IL-17生产(60]。il - 6似乎重要的调解这些效应研究结果表明,利妥昔单抗的影响。不观察il - 6 KO小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎

另一个例子显示B细胞自身免疫功能不是只转基因mIgM产生自身抗体。MRL-FASlpr鼠标。在这个模型中,其B淋巴细胞不能分泌抗体,但现在的抗原,狼疮发展自发和T细胞活化与推广/ lpr控制(61年]。同样,nonobese糖尿病(NOD)小鼠突变IgM重链无法分泌证明增加胰岛炎和自发糖尿病可能发生在缺乏抗体生产但要求以B细胞抗原表达(62年]。

B细胞的能力结合自身抗原通过BCR允许他们作为强大的装甲运兵车在非常低的蛋白质浓度。在MOG-specific TCR BCR double-transgenic老鼠,抗原特异性T细胞B细胞过程和现在的MOG蛋白质的浓度100倍低于B细胞与其他BCR特异性。其他功能B细胞的细胞因子和趋化因子的合成和异位淋巴新生在自身免疫性疾病。

3.6。放大自身免疫反应的抗原决定基蔓延

B细胞通过BCR绑定到特定的抗原表位。甚至在最初的识别之后,蛋白质和蛋白质复合物可以内化和加工抗原。然而,蛋白质可能包含其他几个抗原表位抗原决定基最初承认的BCR之外,可以适应的绑定凹槽MHCII B细胞的分子。因此,B细胞不仅可以呈现原始抗原决定基还其他抗原表位相同的蛋白质或蛋白质复杂的T淋巴细胞,从而触发不同的T细胞特异性63年]。这种现象称为抗原决定基蔓延,让自身抗原没有autoreactive淋巴细胞的初始目标自身免疫的发生在后期成为抗原(64年]。这种现象被描述在几乎所有免疫疾病和经常与疾病进展(64年]。抗原决定部位蔓延可能引发临床表现的自身免疫性疾病。作为一个代表性的例子,SJL / J小鼠免疫与protelipid (PLP)蛋白质需要开发针对不同抗原表位的T细胞反应的分子。这些不同的T细胞反应导致疾病复发,可以启动阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎在二级过继转移天真的动物(65年]。抗原决定基传播也发生在点头自发糖尿病的小鼠模型。在这个模型中,T细胞反应和抗体1型糖尿病(近年来),自身抗原,GAD65 GAD67亚型的迦得观察小鼠在4周的年龄。在6周的年龄、T和B淋巴细胞反应β细胞antigens-peripherin羧肽酶H, Hsp60-are也检测到。8周的年龄,反应前抗原都增强。迦得最初的特定反应在这个模型中恰逢胰岛炎的发病而胰岛炎的发展β细胞破坏与年龄相关的抗原决定基传播B和T细胞(66年]。时间数列抗原决定基autoreactivity自身免疫性疾病的传播也发生在人类的自身免疫性疾病。在童年近年来糖尿病,胰岛素自身抗体(IAA)是第一个自身抗体检测。顺序IAA-positive孩子发展其他抗体β细胞抗原如迦得和蛋白质酪氨酸phosphatase-like蛋白质IA-2通常进展内转。相比之下,孩子只保持积极的IAAs很少开发疾病(67年]。在RA,一些报告显示,随着时间的推移抗体特异性的数量增加。像近年来病人,健康个体拥有广泛anticitrullinated肽抗体(ACPA)概要文件有更高的患关节炎的风险(64年,68年]。这种现象也是系统性红斑狼疮患者中观察到。在这种情况下,病人的血清的阳性抗体数量随着时间的推移也会增加,直到出现临床症状,在经典篇关于自身免疫性疾病预测示范阿尔布克尔et al。69年]。

3.7。细胞因子的影响在B细胞宽容和系统性红斑狼疮发展高飞球的一击

细胞因子高飞球的一击(B细胞激活因子属于肿瘤坏死因子家族)出现了自1999年以来,(70年)作为一个关键因素控制B细胞成熟,宽容,和恶性肿瘤。在B细胞分化中发挥着关键作用,金属生存,和激活(70年]。高飞球的一击,也被称为B淋巴细胞刺激器(布莱)是一种细胞因子,防止细胞凋亡autoreactive B细胞(21]。proliferation-inducing的家庭由两个配体,金属配位体(4月)和高飞球的一击;和三个膜受体,BCMA(成熟B细胞抗原),TACI(跨膜激活剂、钙调制器、和cyclophylin配体关联),和BAFF-R(也称为BR3)。配体和受体之间的相互作用不同,因此,金属相互作用主要与BR3但可以与所有三个受体,而4月可以与TACI BCMA,但不是BR3 (71年]。提高B细胞生存,金属驱动B细胞成熟过渡阶段,特别是在早期和今年体液宽容拯救autoreactive B细胞从细胞凋亡72年]。图7显示了不同的受体高飞球的一击和4月。

3.8。Double-Transgenic老鼠冥界和Anti-HEL B细胞受体表达

如前所述,为了避免致病性自身抗体的生成,反应淋巴细胞必须被删除或anergized连续免疫检查站在B细胞发育和成熟。因为免疫球蛋白基因重排是一个随机的机制,50 - 75%的新生成的B细胞在大英博物馆有一个反应BCR。然而,自身免疫性疾病是罕见的发展,影响到5%的人口。因此,有效的预防机制存在免疫反应的激活淋巴细胞。高飞球的一击而闻名的作用成熟B细胞的生存。基于其受体表达谱,高飞球的一击对B细胞没有影响公差在大英博物馆,但外围(图8)。高飞球的一击也扮演着重要的角色在B细胞耐受BT1成熟B细胞阶段。是否会影响金属反应BT1细胞消除尚不清楚。然而,高飞球的一击肯定是生存所需的BT2下游细胞和B细胞的子集。BT2细胞表达高水平的BAFF-R,的确是依赖高飞球的一击,因为他们倾向于细胞凋亡(73年),而B细胞个体发育停止在T1阶段当高飞球的一击或BAFF-R缺乏(74年]。最丰富的系统研究B细胞的宽容是double-transgenic (Tg)小鼠模型表达了anti-hen-egg溶菌酶(HEL)同时BCR和冥界。当HEL细胞表面分子表达,反应B细胞被删除或接受额外的搞笑基因重组的受体编辑机制。当赫尔表示为可溶性蛋白(替代高能激光),反应B细胞可以迁移到外围,他们的命运取决于他们与non-self-reactive B细胞的能力。没有竞争,反应BT2细胞持续处于无活动力的状态。在竞争面前,反应BT2细胞需要细胞因子高飞球的一击来维持他们的生存和成熟。因为水平有限的在正常情况下,金属这些反应B细胞发生细胞凋亡。因此,如果双Tg老鼠替代高能激光/ anti-HEL对待拮抗剂高飞球的一击,替代高能激光的生存反应B细胞显著下降(75年]。相比之下,中高飞球的一击时,替代高能激光反应BT2细胞存活和殖民毛囊和MZ脾76年]。值得注意的是,当anti-HEL B细胞与正常B细胞在动物竞争,过度的表达不再阻止金属反应B细胞的逃避。在这个场景中,反应细胞消除在(T1)更早的成熟阶段,一个阶段当B细胞表达小BAFF-R,因此无法感觉过度生产,只能有效地救助BT2金属细胞。

3.9。BAFF-Transgenic老鼠

为自身免疫BAFF-Tg老鼠构成一个有效的模型。生产过剩的高飞球的一击这些老鼠导致B细胞增殖,auto-antibody生产,,最终,肾衰竭SLE-associated类似症状的发展。此外,老化BAFF-Tg老鼠也会呈现一个主要干燥症状的疾病,他们证明炎症和破坏的唾液腺(SGs) [72年]。除了服务员多克隆hypergammaglobulinemia BAFF-Tg老鼠开发多种自身抗体滴度升高,包括抗核抗体、anti-double-stranded DNA,类风湿因子,循环免疫复合物,免疫球蛋白沉积在肾脏。等B细胞子集BT2细胞,滤泡(Fo) B细胞,MZ B细胞上升。此外,没有刺激,大量的GCs在脾脏和淋巴结。最后,淋巴细胞浸润SG本质上是MZ-like B细胞。注意BAFF-Tg老鼠开发相同的pSS表现当T细胞中(77年),但在这种情况下,会加剧金属toll样受体激活B细胞。另一种模型发展的党卫军除了T细胞已经被提出(78年]。

3.10。CD5在自身免疫的影响

T淋巴细胞表达的CD5是一种跨膜糖蛋白,在较低的水平,在B细胞的子集称为B1细胞。最初的利息CD5 + B细胞表达指出这些细胞在自身免疫性疾病中的作用,基于自然polyreactive这些细胞产生抗体的能力,也认识到自身抗原亲和力较低(79年,80年]。自身免疫性疾病的假设是,这些自然自身抗原抗体亲和力较低可能改善这种亲和力,成为高亲和力致病性自身抗体。然而,B1细胞表达CD5过渡无活动力的小鼠B淋巴细胞表型特征相似。事实上,这些细胞可能产生il - 10在激活通过CD40 coreceptor [81年,82年]。监管的潜在CD5已经证明了转染CD5 Jok-1 B细胞系(83年]。在这个实验中,CD5诱导il - 10的表达通过激活NFAT2和STAT3生产。因此CD5-expressing B细胞可能存在矛盾的角色在B淋巴细胞的功能。一个优雅的研究表明CD5表达式是如何调节B淋巴细胞,以及它如何调节B细胞响应已经发表。本研究分析了人类CD5基因的分子结构,表明存在两个不同的启动子(E1A和E1B) (84年]。E1B有趣的是,CD5-E1A表示在T和B淋巴细胞的细胞膜,而CD5-E1B被转录成截断CD5同种型B淋巴细胞,无法表达的膜。CD5-E1B表达会使传统CD5-C1A膜的表达水平。因此,高水平的CD5-E1B可以减少的抑制性影响CD5 BCR信号和导致抗体介导的生产。因此,在B细胞表达膜CD5或正常水平高,分子的行为来表达下调BCR信号介导的。另一方面,B细胞表达高水平的CD5-E1B,诱导可能由外部刺激,将更有可能被激活。为了支持这些结果,从系统性红斑狼疮患者B淋巴细胞,CD5-E1B更高的水平,这表明一个更激活B细胞(85年]。这些高水平的CD5-E1B中伤减少膜CD5的表情。在这个模型中,高水平的il - 6对系统性红斑狼疮患者B细胞从废除能够诱导DNA甲基转移酶(DNMT1)然后DNA甲基化,影响CD5-E1A转录的,主要表现在截断E1B形式。这个改变信号可以促进autoreactive B细胞的活化和扩张在系统性红斑狼疮患者。有趣的是,在成熟B细胞从系统性红斑狼疮患者,一个默认的监管破布这种酶的存在,导致upregulation和自身抗体的出现86年,87年]。CD5和il - 6贡献upregulation,表明这些分子的角色在系统性红斑狼疮发病机理。

在小鼠模型中CD5参与无力(88年]。这个假设已经优雅地展示了育种的冥界转基因模型B细胞无力到CD5零背景。这个实验导致自发的B细胞耐受的损失在活的有机体内。研究显示高水平的anti-HEL IgM抗体和增强增生性反应在体外细胞内钙水平升高。

3.11。CD22在自身免疫的影响

另一个重要的B细胞分子会影响自身免疫发展是CD22。B细胞反应是由抗原结合的BCR和修改曲目广泛的激活和抑制B细胞表面的跨膜coreceptors表达(89年,90年]。在这种背景下,多功能BCR受体,CD22很有趣,因为它建立起着至关重要的作用,调节B细胞活化的抗原受体信号阈值(91年]。CD22 BCR复杂的一部分,可以调节强度,质量,和持续时间的稳态和BCR-induced信号抑制或刺激能力通过ligand-dependent和独立的机制92年,93年]。基于大量的小鼠模型数据,似乎CD22的主要作用是抑制(94年]。CD22是135 kDa B淋巴细胞受限制的i型跨膜sialoglycoprotein的免疫球蛋白超家族95年]。似乎细胞在晚期pro-B细胞阶段的个体发生但转移到B细胞的质膜成熟。CD22表达在低水平对上级不成熟的B细胞和成熟IgM + IgD + B细胞。然而,没有差异化的浆细胞。强烈表达了在滤泡、地幔和边缘区B细胞,但弱在胚B细胞(96年]。正如前面提到的,对于免疫系统功能有效,有必要安装一个适当的体液反应对潜在的病原体,同时避免自身免疫和反应性自体抗原(97年]。理解CD22可能的函数,因此,建议的方法调节体液免疫和援助在发现治疗自身免疫98年]。

调节B淋巴细胞功能和迁移,CD22之间的相互作用α2,6-linked唾液酸配体是很重要的。这个绑定是必要的为其负监管职能(99年]。细胞系表达CD22没有唾液acidbinding活动BCR刺激反应(99年]。

最近的研究在小鼠模型显示缺陷的作用和功能损失CD22在自身免疫性疾病的发病机制,包括系统性红斑狼疮。B细胞从CD22-deficient老鼠已被证明是获得反应受体信号并演示BCR结扎Ca2 +通量增加,增加血清免疫球蛋白g anti-dsDNA自身抗体的滴度。这些抗体的multiclonal起源、不良突变,有很高的亲和力(One hundred.]。

Epratuzumab小说是一个人性化的反人类的CD22 IgG1单克隆抗体结合到细胞外的领域CD22和诱发温和但重要的细胞内磷酸化。Epratuzumab降低全血B细胞约35 - 40%,优惠对天真和过渡的影响B细胞(101年,102年]。Epratuzumab已使用温和的临床治疗系统性红斑狼疮的成功和原发性干燥综合征(103年]。

3.12。自身免疫的一个新概念:监管B细胞

一个B细胞功能子集,称为监管B细胞,最近成为维持免疫耐受的重要因素。这种亚型抑制过度炎症反应发生在自身免疫性疾病的发展。主要监管B细胞功能是介导的il - 10生产抑制促炎细胞因子和支持调节性T细胞分化。监管B细胞在2002年被命名为(104年),证明il - 10后生产B细胞可以抑制炎症反应在实验性自身免疫性脑脊髓炎,胶原诱导关节炎,自身免疫性结肠炎(105年,106年]。

在小鼠模型中,监管B细胞也被证明通过信息联系直接抑制T细胞增殖。这甚至可能导致无力或T细胞的凋亡107年,108年和炎症反应的调节。在这方面,在B细胞CD40订婚似乎是必要的功能B监管细胞诱导的小鼠。CD40带来的刺激B细胞具有抑制特性的发展。此外,信号没有CD40使B细胞无法调节炎症反应(105年,109年]。

B监管细胞小鼠表型的本质仍是一个争论的问题。两个截然不同的il - 10 B细胞生产与监管职能已确定相关的亚种群。人被公认为过渡边缘区前体B细胞表达高水平的CD21,表征CD23, CD24, IgM, CD1d,设计成过渡2型(T2)——细胞(110年- - - - - -112年]。second-described作为,CD5 +B细胞已经被称为“B10”细胞从细胞因子il - 10是主要由这些细胞(81年]。最近的研究表明,人类B细胞也可以调节炎症反应(113年]。主要研究了这些细胞在自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症,功能以及数值描述了这些细胞的缺陷112年,114年- - - - - -116年]。最近的出版物在系统性红斑狼疮患者描述人口的监管CD19 + CD24 + + CD38 + + B细胞(112年)作为一个表型想起preimmune B细胞。这个子集能够分泌il - 10,从而能够抑制Th1、Th2功能激活后。这些细胞,尽管在数据类似于控制,缺乏监管系统性红斑狼疮患者的能力。

除了描述结果,在人类监管B细胞的另一项研究显示,调节T细胞增殖缺陷在系统性红斑狼疮患者而不是其他自身免疫性疾病117年]。本文研究了T细胞反应的调节B细胞后引起的CD40同源交互。CD40-induced监管B细胞部分抑制T细胞增殖没有任何可溶性因子。相比之下,调制的Th1分化导致CD80和CD86-dependent交互和il - 10的生产。抑制效应是由CD19 + + IgD + CD38 + + CD24 + + CD5 + +和似乎是间接通过诱导调节性T细胞(CD4 + CD25 + FoxP3 +)。B细胞缺陷提到的监管效果只在系统性红斑狼疮患者被发现,表明有效的B细胞监管活动的恢复可能是一个创新和替代治疗系统性红斑狼疮。

在另一个有趣的论文从同一组,人类的影响B细胞与监管潜在对树突状细胞的研究。在一个在体外cocultures模型、人力激活B细胞(CD19 + IgDlowCD38 + CD24lowCD27−)显示一个潜在的抑制单核细胞的发展成不成熟的树突细胞及其分化成熟的树突细胞,减少HLA-DR, CD80和CD86表达和生产所需的IL-12p70抗原表示和Th1细胞分化[118年,119年]。更有趣的是,从系统性红斑狼疮患者显示成熟树突状细胞对il - 12的规定的不敏感引起的B细胞。因此,效率低下的B细胞调控可能改变之间的平衡效应诱导炎症反应和宽容。

了解这些细胞增长迅速,但大部分仍有待理解B监管细胞在小鼠模型的生物学和人类。增加知识可能允许靶向治疗的发展为了增加B细胞监管功能的自身免疫性疾病。

3.13。B细胞靶向治疗系统性红斑狼疮

几个B细胞分子可以靶向治疗自身免疫性疾病(表3)。最广泛的研究目标实现B细胞耗竭在自身免疫性疾病是CD20抗原(人类B cell-restricted分化抗原),疏水跨膜蛋白的分子量大约35 kDa发现前B和成熟B细胞(120年,121年),以及超过90%的B细胞在NHL (122年]。试点研究anti-CD20抗体在系统性红斑狼疮(利妥昔单抗)的承诺(123年,124年]。回顾标示外使用还建议重要的临床和血清学反应(125年]。然而,两个随机试验显示没有标准的优越性利妥昔单抗在治疗和没有达到一级或二级终点(126年,127年]。尽管这些总体令人沮丧的结果,这两项研究有明显的设计缺陷,限制其适用性。研究与另一个anti-CD20抗体、ocrelizumab过早停止是由于增加了严重的感染。正如上面提到的,与epratuzumab CD22抑制可能是另一种系统性红斑狼疮的B细胞抑制。第三阶段研究是现在接受128年]。

另一个治疗方法是抑制高飞球的一击对B细胞的影响。这可以通过抑制anti-BAFF或anti-BR3单克隆Abs、以及BR3或TACI诱饵融合蛋白。选择性与其受体阻滞剂阻止金属金属相互作用,可用与TACI和BCMA 4月离开。这类药物包括anti-BAFF Ab (Belimumab或LymphoStat B)和融合蛋白组成的人类Ig Fc和细胞外的BR3域(BAFF-R-Ig Briobacept)。非选择性阻断剂金属废除两金属的相互作用和4月所有的受体。到目前为止,只有一个药物这类人类Ig Fc融合细胞外TACI域(Atacicept TACI-Ig)。差异的分布形式的高飞球的一击可以表示潜在的病人作出回应或拒绝高飞球的一击拮抗剂治疗。Ab与TACI受体激动剂治疗B细胞抑制增殖在体外,和激活的受体嵌合包含TACI胞内域凋亡。这些结果也证明TACI调节B细胞内稳态的关键要求。anti-BAFF疗法的治疗效果与Belimumab系统性红斑狼疮患者,证实了基于两个大型随机对照试验,幸福52,幸福76129年]。

引用

1. j . f . Treml还y, j . e . Stadanlick和m . p . Cancro,”布莱家族:在分子水平上了解B细胞的体内平衡,”细胞生物化学和生物物理学,53卷,不。1,硕士论文,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. f . a . Bonilla和h . c . Oettgen“适应性免疫。”变态反应与临床免疫学杂志》上补充2卷。125年,S33-S40, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . Fuxa和j . a . Skok转录调节B细胞早期发育,”当前舆论免疫学,19卷,不。2、129 - 136年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t·w·Lebien, t·f·特德。”B淋巴细胞:他们如何开发和功能”,血,卷112,不。5,1570 - 1580年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 黄懿慧小王和y . j .刘”IL-17在过敏性炎症细胞因子家族和他们的角色,”当前舆论免疫学,20卷,不。6,697 - 702年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·d·卓别林”免疫反应,概述”变态反应与临床免疫学杂志》上补充2卷。125年,S3-S23, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d·p·休斯顿“生物免疫系统的,”美国医学协会杂志》上,卷278,不。22日,第1814 - 1804页,1997年。视图:谷歌学术搜索
8. w·n·汗”,B细胞受体和受体信号调节B细胞内稳态,金属”免疫学杂志,卷183,不。6,3561 - 3567年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t Kurosaki和m . Hikida酪氨酸激酶和B淋巴细胞的基质,”免疫学检查,卷228,不。1,第148 - 132页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. l . Le Pottier诉Devauchelle, j·珀耳斯,c .贾敏和p . Youinou”b细胞的马赛克子集(特别强调主干燥综合征),“自身免疫的评论》第六卷,没有。3、149 - 154年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . Palanichamy j·巴纳德,B .郑et al .,“小说人类过渡B细胞数量显示B细胞耗竭疗法,”免疫学杂志,卷182,不。10日,5982 - 5993年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. B . Schiemann j·l·Gommerman k Vora et al .,“高飞球的一击在正常发展的一个至关重要的角色,通过BCMA-independent B细胞通路,”科学,卷293,不。5537年,第2114 - 2111页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j·B·钟r·a·萨特·m·l .字段,j·埃里克森和j·g·梦露,“CD23定义了两种截然不同的子集的不成熟B细胞对T细胞的反应帮助不同的信号,”国际免疫学,14卷,不。2、157 - 166年,2002页。视图:谷歌学术搜索
14. t .斋藤千叶,m .川et al .,“Notch2优先表达成熟B细胞和边缘区B家族发展不可或缺的“免疫力,18卷,不。5,675 - 685年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . Willenbrock B Jungnickel、m .汉斯曼和r . Kuppers“人类脾边缘区B细胞缺乏表达activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶,”欧洲免疫学杂志,35卷,不。10日,3002 - 3007年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k·赖夫,e·h·Ekland l .哦! et al .,“平衡反应化学引诱物从邻区决定b细胞的位置,”自然,卷416,不。6876年,第99 - 94页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. g . Cinamon m·a·撒迦利亚,o . m . Lam f . w .自由/开源软件Jr .)和j·g .囊肿”卵泡穿梭的边缘区B细胞促进抗原运输,”自然免疫学,9卷,不。1,54 - 62年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c·d·c·艾伦和j·g .囊肿”,滤泡树突细胞的初级毛囊和生发中心:网络表型和功能,“研讨会在免疫学,20卷,不。1,14-25,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 皮拉伊和a . Cariappa“滤泡和边缘区B淋巴细胞细胞命运的决定,”自然评论免疫学,9卷,不。11日,第777 - 767页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. r . j . Bende f . Van Maldegem, c·j·m·范·Noesel“慢性炎性疾病,淋巴组织再生和淋巴结外侵犯边缘区b细胞淋巴瘤,”Haematologica,卷94,不。8,1109 - 1123年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k·a·g·t·哈特x Wang Hogquist,和s . c·詹姆逊“Kruppel-like因子2 (KLF2)调节b细胞反应,分化,子集和贩运分子表达,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。2、716 - 721年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k . l . Hoek l·e·戈迪p·l·柯林斯et al .,“滤泡内脾脏B细胞贩运积极限制体液免疫反应,”免疫力,33卷,不。2、254 - 265年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e . j .葛佐McGiffert,黄m . w . Wang和m . h . Graler“鞘氨醇1-phosphate及其受体G protein-coupled构成多功能免疫调节系统的,”细胞生物化学杂志》上,卷92,不。6,1104 - 1114年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 杨问:j . h . Wang, p . et al .,”i型interferon-dependent CD86^高边缘区前体b细胞在老鼠,强大的T细胞costimulators”关节炎和风湿病,卷63,不。4、1054 - 1064年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g .施k .哈里森·g·l·威尔逊,c . Moratz和j·h·Kehrl”RGS13调节生发中心B淋巴细胞反应科学家趋化因子配体CXCL 12和CXCL13,”免疫学杂志,卷169,不。5,2507 - 2515年,2002页。视图:谷歌学术搜索
26. 诉帕斯卡,y, a . Magalski o . De Bouteiller j . Banchereau和j·d··卡普拉”分析体细胞突变在5 B细胞人类扁桃体的子集,”实验医学杂志,卷180,不。1,第339 - 329页,1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Odendahl雅可比,a·汉森et al .,“打扰周边B淋巴细胞内稳态在系统性红斑狼疮,”免疫学杂志,卷165,不。10日,5970 - 5979年,2000页。视图:谷歌学术搜索
28. j·李,方蛋糕,r·菲舍尔s . Chang和p·e·利普斯基”识别和表征人类pre-naive CD5 + B细胞的人口,”免疫学杂志,卷182,不。7,4116 - 4126年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g·p·西姆斯r . Ettinger y,冻干c . h . Yarboro g . g . Illei p·e·利普斯基”识别和表征人类过渡B细胞循环,”血,卷105,不。11日,第4398 - 4390页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j . o . Bohnhorst m . B . Bjørgan j . e . Thoen j·B·Natvig和k·m·汤普森“Bm1-Bm5外周血B细胞分类显示循环生发中心创始人健康个体和干扰细胞B细胞亚群在原发性干燥综合征患者,”免疫学杂志,卷167,不。7,3610 - 3618年,2001页。视图:谷歌学术搜索
31. y Harada m . m .【黄n . et al .,“识别早期的浆细胞在外周血和临床意义,”英国血液学杂志》,卷92,不。1,第191 - 184页,1996。视图:谷歌学术搜索
32. a . m .雅可比m . Odendahl k Reiter et al .,“循环CD27之间的相关性^高浆细胞和系统性红斑狼疮患者的疾病活动,“关节炎和风湿病,48卷,不。5,1332 - 1342年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y . k .帕里什。贝兹,t·米尔福德et al .,“IL-7依赖人类B淋巴细胞增殖增加在个体发生进展从脐带血到骨髓,“免疫学杂志,卷182,不。7,4255 - 4266年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s . Giliani l . Mori g·德·圣Basile et al .,“白介素受体α(IL-7Rα不足:细胞和分子基础。分析临床、免疫和分子特性在16个小说病人,”免疫学检查卷,203年,第126 - 110页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . Yoshimura t·纳卡,m . Kubo说,“soc蛋白质、细胞因子信号和免疫调节。”自然评论免疫学,7卷,不。6,454 - 465年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p . Youinou t·e·塔希尔j .珀耳斯r . a .法师和y Renaudineau“B淋巴细胞细胞因子和风湿免疫性疾病,”关节炎和风湿病,60卷,不。7,1873 - 1880年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d . i Mitsias a·g·Tzioufas c Veiopoulou et al .,“Th1 / Th2细胞因子平衡的变化与干燥综合征的免疫病理损伤的进展,”临床和实验免疫学,卷128,不。3、562 - 568年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. p . Szodoray·亚历克斯·j·g·布朗,m . Centola和r·琼森”循环细胞因子在原发性干燥综合征由一系列细胞因子多路复用系统,”斯堪的纳维亚免疫学杂志卷,59号6,592 - 599年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m . Fuxa和m . Busslinger”报告基因插入揭示严格B lymphoid-specific Pax5表达模式的B细胞恒等函数的支持,“免疫学杂志,卷178,不。12日,第8228 - 8222页,2007年。视图:谷歌学术搜索
40. s . Yurasov h . Wardemann j . Hammersen et al .,”B细胞缺陷容忍检查站在系统性红斑狼疮,”实验医学杂志,卷201,不。5,703 - 711年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. g . Meyersa y s Nga j . m . Bannocka et al .,“Activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶(援助)是b细胞所需的公差在人类中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。28日,第11559 - 11554页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. e . t . lun Prak、m . Monestier和r·a·艾森伯格“宽容和自身免疫B细胞受体编辑”,纽约科学院上,卷1217,不。1,第121 - 96页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. y伯格曼和h .雪松”逐步表观遗传过程控制免疫球蛋白等位排斥。”自然评论免疫学,4卷,不。10日,753 - 761年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r . c . Lindsley m·托马斯·B·斯利瓦斯塔瓦和d·奥尔曼”一代的外围B细胞发生时空上通过两种不同的途径,”血,卷109,不。6,2521 - 2529年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a . Brauninger t·古森斯k Rajewsky, r . Kuppers”调节免疫球蛋白轻链基因重组在人类早期B细胞发育期间,“欧洲免疫学杂志没有,卷。31日。12日,第3637 - 3631页,2001年。视图:谷歌学术搜索
46. k·d·Klonowski l . l . Primiano和m . Monestier“非典型V (H)曹磊(H)重组在新生小鼠自身免疫性推广,“免疫学杂志,卷162,不。3、1566 - 1572年,1999页。视图:谷歌学术搜索
47. k·d·Klonowski和m . Monestier”推广老鼠重链修正:一个潜在的机制发展的autoreactive B细胞前体,”免疫学杂志,卷165,不。8,4487 - 4493年,2000页。视图:谷歌学术搜索
48. e . Derudder e . j . Cadera j . c . Vahl et al .,免疫球蛋白”发展λ免疫球蛋白的-chain-positive B细胞,但不能编辑κ链,取决于NF -κB信号。”自然免疫学,10卷,不。6,647 - 654年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . Nemazee r . j . Benschop d•梅拉梅德Cambier和j . c,“不同的独特的抗原信号阈值receptor-linked基因表达程序在成熟和不成熟的B细胞,”实验医学杂志,卷190,不。6,749 - 756年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. l . Verkoczy B . Duong p·斯库格et al .,”基B细胞receptor-directed磷脂酰肌醇3-kinase信号关闭破布和促进B cell-positive选择,”免疫学杂志,卷178,不。10日,6332 - 6341年,2007页。视图:谷歌学术搜索
51. m . j . Shlomchik a Marshak-Rothstein, c . b . Wolfowicz”的角色在自身免疫克隆选择和体细胞突变,”自然,卷328,不。6133年,第811 - 805页,1987年。视图:谷歌学术搜索
52. t . Litzenburger h . Bluthmann p·莫拉莱斯et al .,“发展髓少突细胞糖蛋白autoreactive转基因B淋巴细胞:自体抗原的受体编辑后体内遇到不同于髓少突细胞糖蛋白,”免疫学杂志,卷165,不。9日,第5366 - 5360页,2000年。视图:谷歌学术搜索
53. t . Litzenburger r . Fassler j·鲍尔et al .,”B淋巴细胞产生脱髓鞘自身抗体:发展和功能基因转基因小鼠,”实验医学杂志,卷188,不。1,第180 - 169页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. l . Menard d . Saadoun i Isnardi et al .,“PTPN22等位基因编码一个R620W变体干扰人类发展autoreactive B细胞的清除,”临床研究杂志,卷121,不。9日,第3644 - 3635页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 公元前m . Inaoki佐藤,温特劳布,c . c . Goodnow和t·f·特德“CD19-regulated信号阈值控制外围宽容和B淋巴细胞自身抗体生产”实验医学杂志,卷186,不。11日,第1931 - 1923页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. t . Guerrier p . Youinou j . o .珀耳斯和c·雅明“TLR9识别硬盘的发展过渡向边缘区B细胞通路,促进自身免疫,”自身免疫杂志,39卷,不。3、173 - 179年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j·a·里昂·m·圣·m·p·没说完,和a . h .十字架,”B细胞诱导实验性脑脊髓炎过敏的蛋白质至关重要但不是encephalitogenic短肽,”欧洲免疫学杂志卷,29号11日,第3439 - 3432页,1999年。视图:谷歌学术搜索
58. e . Bettelli d . Baeten贼鸥,r·a·索贝尔和v . k . Kuchroo“髓少突细胞glycoprotein-specific T细胞和B细胞诱导小鼠Devic-like疾病合作,”临床研究杂志,卷116,不。9日,第2402 - 2393页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g . Krishnamoorthy h . Lassmann h . Wekerle, a·霍尔兹、“自发opticospinal脑脊髓炎double-transgenic小鼠模型的自身免疫T细胞/ B细胞合作,”临床研究杂志,卷116,不。9日,第2392 - 2385页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. n l·曼森·克雷文r·侯赛因et al .,“美罗华治疗减少瀑特异性T细胞反应和改善实验性自身免疫性脑脊髓炎,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。2篇文章ID e17103 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. l . g . o . t . Chan所有A . m .哈伯曼·m·p·Madaio和m . j . Shlomchik”小说鼠标与B细胞但缺乏血清抗体显示出antibody-independent角色B细胞在小鼠狼疮,”实验医学杂志,卷189,不。10日,1639 - 1648年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. l·f·s . Wong, m .唐et al .,“调查b细胞的作用在1型糖尿病小鼠点头,“糖尿病,53卷,不。10日,2581 - 2587年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. g . Tchernev和c . e . Orfanos抗原模拟表位传播和天疱疮的发病机制,“组织抗原,卷68,不。4、280 - 286年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j . Sokolove r,布隆伯格,k·d·迪恩et al .,“自体抗原表位蔓延在临床前阶段预测发展为类风湿性关节炎,“《公共科学图书馆•综合》文章ID e35296卷。7日,2012年。视图:谷歌学术搜索
65. b·l·麦克雷c . l . Vanderlugt m . c .章Dal和s·d·米勒”功能的证据抗原决定基蔓延在实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发病理学,”实验医学杂志,卷182,不。1,第85 - 75页,1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. r . Tisch X.-D。杨,s m .歌手,r . s . Liblau l .依靠和h·o·麦克德维特”免疫反应谷氨酸脱羧酶与非肥胖糖尿病小鼠胰岛炎,“自然,卷366,不。6450年,第75 - 72页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. a·g·齐格勒m .胡梅尔·m·辛克物流和e·索“自身抗体外观和儿童糖尿病的风险发展的后代与1型糖尿病的家长:2年期德国BABYDIAB的分析研究中,“糖尿病,48卷,不。3、460 - 468年,1999页。视图:谷歌学术搜索
68. d·范德Woude s Rantapaa-Dahlqvist a Ioan-Facsinay et al .,“抗原决定基传播anti-citrullinated蛋白质抗体反应的发生与疾病相关疾病发病和之前的早期关节炎,“风湿性疾病上,卷69,不。8,1554 - 1561年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. m·r·阿尔布克尔·m·t·麦克莱恩m . v . Rubertone et al .,“发展自身抗体在系统性红斑狼疮的临床发作之前,“新英格兰医学杂志》上,卷349,不。16,1526 - 1533年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. p .施耐德,f·麦凯,诉Steiner et al .,“高飞球的一击,肿瘤坏死因子家族的一种新颖的配体,刺激B细胞增长,”实验医学杂志,卷189,不。11日,第1756 - 1747页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. f·麦凯和j·l·布朗宁高飞球的一击:B细胞的基本生存因素,”自然评论免疫学,卷2,不。7,465 - 475年,2002页。视图:谷歌学术搜索
72. f·麦凯,s . a .丘鹬,p .劳顿et al .,“转基因小鼠的发展与自身免疫性淋巴细胞紊乱以及表现,金属”实验医学杂志,卷190,不。11日,第1710 - 1697页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. r .边缘,“调节B细胞自我耐受性高飞球的一击,”研讨会在免疫学,18卷,不。5,276 - 283年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. B . Schiemann j·l·Gommerman k Vora et al .,“高飞球的一击在正常发展的一个至关重要的角色,通过BCMA-independent B细胞通路,”科学,卷293,不。5537年,第2114 - 2111页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r·莱斯利·y, s . l .粗铁et al .,“减少竞争力autoantigen-engaged B细胞由于增加依赖高飞球的一击,”免疫力,20卷,不。4、441 - 453年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. m .梭t . g . Phan s Gardam et al .,“从边缘删除多余的高飞球的一击救援反应B细胞和允许他们进入禁止卵泡和边缘区利基市场,”免疫力,20卷,不。6,785 - 798年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j . r .新郎,c·a·弗莱彻,s . n .沃尔特斯et al .,“高飞球的一击和MyD88信号促进lupuslike疾病独立的T细胞,”实验医学杂志,卷204,不。8,1959 - 1971年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. f·麦凯,j . r .新郎和s . g . Tangye”B细胞活化因子和B细胞的一个重要的角色在干燥综合征的发病机理,“当前舆论风湿病学,19卷,不。5,406 - 413年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. p . Youinou c贾敏,p . m . Lydyard“CD5表达人类b细胞数量,”今天免疫学,20卷,不。7,312 - 316年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. r . Berland和h·h·Wortis b - 1细胞的起源和功能与笔记CD5的角色,”年度回顾的免疫学,20卷,第300 - 253页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. k . Yanaba j . d . Bouaziz k·m·哈斯j·c·坡m .藤本,t·f·特德。”监管B细胞与一个独特的CD1d子集^嗨CD5⁺表现型控制T cell-dependent炎症反应。”免疫力,28卷,不。5,639 - 650年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. 毛里,d .灰色:Mushtaq, m . Londei”预防关节炎的白介素10-producing B细胞,”实验医学杂志,卷197,不。4、489 - 501年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. Garaud s, a . Morva美国莱莫恩et al .,“CD5促进il - 10在慢性淋巴细胞白血病生产通过STAT3和NFAT2激活B细胞,”免疫学杂志,卷186,不。8,4835 - 4844年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. y Renaudineau, s . Hillion a . Saraux r . a .法师和p . Youinou”另一种CD5基因外显子1调节CD5表达在人类B淋巴细胞,”血,卷106,不。8,2781 - 2789年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 如何,c . Le Dantec s Jousse-Joulin et al .,“il - 6调节CD5表达式从狼疮患者B细胞通过调节DNA甲基化,“免疫学杂志,卷182,不。9日,第5632 - 5623页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. s . Hillion a . Saraux p Youinou,贾敏,“破布在外围外生发中心B细胞的表达与CD5的表达有关,”免疫学杂志,卷174,不。9日,第5561 - 5553页,2005年。视图:谷歌学术搜索
87. s . Hillion m . Dueymes p Youinou, c .雅明“il - 6对褴褛的表达在人类成熟的B细胞,”免疫学杂志,卷179,不。10日,6790 - 6798年,2007页。视图:谷歌学术搜索
88. k . l . Hippen l . e .老子,t·w·behren“CD5保持宽容无能B细胞,”实验医学杂志,卷191,不。5,883 - 889年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m . j . c .坡长谷川,t·f·特德“CD19, CD21,表征和CD22:多方面的反应B淋巴细胞信号转导的监管机构,”国际免疫学检查,20卷,不。6,739 - 762年,2001页。视图:谷歌学术搜索
90. n·r·普里查德和k·g·c·史密斯,”B细胞抑制性受体,自身免疫。”免疫学,卷108,不。3、263 - 273年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. j·g .囊肿和c . c . Goodnow调优CD22抗原受体信号:集成来自抗原的线索和微环境,”免疫力》第六卷,没有。5,509 - 517年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. t·f·特德j . Tuscano s佐藤和j·h·Kehrl”CD22, B lymphocyte-specific粘附分子调节抗原受体信号”年度回顾的免疫学15卷,第504 - 481页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. m . s佐藤a s Miller Inaoki et al .,“CD22既是积极的和消极的调节器的B淋巴细胞抗原受体信号转导:改变信号CD22-deficient老鼠,”免疫力,5卷,不。6,551 - 562年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. l·尼奇克,”CD22和其它抑制共受体的作用在b细胞活化,”当前舆论免疫学,17卷,不。3、290 - 297年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. p .恩格尔y Nojima, d . Rothstein et al .,“相同的抗原决定基CD22 B淋巴细胞介导的粘附红细胞,T和B淋巴细胞,中性粒细胞,单核细胞,”免疫学杂志,卷150,不。11日,第4732 - 4719页,1993年。视图:谷歌学术搜索
96. 特德t·f·j·c·坡,k·m·哈斯”CD22:多功能受体调节B淋巴细胞生存和信号转导,”免疫学的发展卷。88年,1-50,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. c·m·格里马尔迪·r·希克斯,B .钻石,“B细胞的选择和对自身免疫,”免疫学杂志,卷174,不。4、1775 - 1781年,2005页。视图:谷歌学术搜索
98. “j·a·沃克和k·g·c . Smith, CD22:抑制谜。”免疫学,卷123,不。3、314 - 325年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. l·金·a·麦克莱恩B·g·奈尔和h . h . Wortis“唾液酸结合域的CD22所需的负调节B细胞受体信号”实验医学杂志,卷195,不。9日,第1205 - 1199页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. t·l·奥基夫·g·t·威廉姆斯,s l·戴维斯和m . s . Neuberger“CD22-deficient反应B细胞的老鼠,”科学,卷274,不。5288年,第801 - 798页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. t .杜诺j·考夫曼,w·a·韦格纳,n .销量d·m·戈登堡和g . r . Burmester, unfpa”的初步临床试验epratuzumab(人性化anti-CD22抗体)免疫治疗系统性红斑狼疮,”关节炎研究和治疗,8卷,不。3,R74页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. a . m .雅可比d·m·戈登伯格f . Hiepe a . Radbruch g . r . Burmester, unfpa和t .杜诺“微分epratuzumab对系统性红斑狼疮患者外周血B细胞与正常对照组,”风湿性疾病上,卷67,不。4、450 - 457年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. s d·斯坦因费尔德l ., g . r . Burmester et al ., unfpa”Epratuzumab(人性化anti-CD22抗体)在原发性干燥综合征:一个非盲I / II期研究,“关节炎研究和治疗,8卷,不。4,R129页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. 沟口健二,沟口健二、h . Takedatsu r·s·布隆伯格和a . k . Bhan“慢性肠道炎症条件生成IL-10-producing监管B细胞的特征子集CD1d upregulation,”免疫力,16卷,不。2、219 - 230年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. s . Fillatreau c . h . Sweenie m . j .一切d·格雷和s·m·安德顿,“通过提供il - 10 B细胞调节自身免疫,”自然免疫学,3卷,不。10日,944 - 950年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. 毛里,d .灰色:Mushtaq, m . Londei”预防关节炎的白介素10-producing B细胞,”实验医学杂志,卷197,不。4、489 - 501年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. 魏,p .委拉斯开兹o . Turovskaya et al .,“肠系膜B细胞集中抑制CD4细胞⁺T细胞结肠炎与调节性T细胞子集,通过互动”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。6,2010 - 2015年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. t .添头,r·k·c . Venigalla诉Eckstein et al .,”CD4的感应⁺t细胞无力人类B细胞,激活细胞凋亡,”血,卷112,不。12日,第4564 - 4555页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. 沟口健二,沟口健二、r·n·史密斯f i”和a . k . Bhan B细胞的抑制作用的T细胞受体在慢性结肠炎α突变小鼠,”实验医学杂志,卷186,不。10日,1749 - 1756年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. j·g·埃文斯,k . a . Chavez-Rueda a Eddaoudi et al .,“小说抑制实验性关节炎过渡2 B细胞功能,“免疫学杂志,卷178,不。12日,第7878 - 7868页,2007年。视图:谷歌学术搜索
111. p·a·布莱尔,k . a . Chavez-Rueda j·g·埃文斯et al .,”B细胞的选择性针对格斗anti-CD40是一个有效的策略,诱导调节性T2-like B细胞的生成和抑制狼疮的推广/ lpr老鼠,”免疫学杂志,卷182,不。6,3492 - 3502年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. p·a·布莱尔l . y . Norena CD19 Flores-Borja et al。。⁺CD24^嗨CD38^嗨B细胞表现出监管能力在健康个体,但在功能上受损在系统性红斑狼疮患者中,“免疫力,32卷,不。1,第140 - 129页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. c .贾敏a . Morva莱莫恩,c . Daridon a·r·门多萨和p . Youinou”监管人类B淋巴细胞:自身免疫的潜在作用,”关节炎和风湿病,卷。58岁的没有。7,1900 - 1906年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. m .破烂的m . Niino f . Adatia et al .,“不同的效应细胞因子概要文件的内存和天真的人类B细胞子集和含义在多发性硬化症,”免疫学杂志,卷178,不。10日,6092 - 6099年,2007页。视图:谷歌学术搜索
115. j . Correale m . Farez, g . Razzitte“寄生虫感染与多发性硬化症引起监管B细胞,”神经病学年鉴,卷64,不。2、187 - 199年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. c .毛里”的监管由B细胞免疫和自身免疫,”当前舆论免疫学,22卷,不。6,761 - 767年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. 美国莱莫恩,a . Morva, p . Youinou,贾敏,“人类T细胞通过激活B细胞诱导自己的规定,“自身免疫杂志,36卷,不。3 - 4、228 - 238年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. a . Morva莱莫恩,a . Achour j .珀耳斯·Youinou和c贾敏,“人体树突状细胞的成熟和功能受B淋巴细胞,”血,卷119,不。1,第114 - 106页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. 美国莱莫恩,a . Morva, p . Youinou, c .贾敏”监管B细胞在自身免疫性疾病:他们如何工作,“纽约科学院上卷,1173年,第267 - 260页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. d . a . Einfeld j·p·布朗·m·a·瓦伦丁,e·a·克拉克和j·a . Ledbetter“分子克隆人类B细胞受体CD20的预测与多个疏水蛋白跨膜域,“EMBO杂志,7卷,不。3、711 - 717年,1988页。视图:谷歌学术搜索
121. m·a .情人节k·e·迈耶s Rossie和e·a·克拉克CD20磷酸化蛋白的磷酸化B淋巴细胞。蛋白激酶C式监管”生物化学杂志,卷264,不。19日,11282 - 11287年,1989页。视图:谷歌学术搜索
122. k·c·安德森·m·p·贝茨,B . l . Slaughenhoupt“人类B细胞相关抗原的表达在白血病和淋巴瘤:人类B细胞分化的一个模型,“血,卷63,不。6,1424 - 1433年,1984页。视图:谷歌学术搜索
123. j . h . Anolik j .巴纳德a Cappione et al .,“美罗华改善外周B细胞异常在人类系统性红斑狼疮,”关节炎和风湿病,50卷,不。11日,第3590 - 3580页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. m·j·莱安德罗j·c·爱德华兹,g . m . r . Ehrenstein剑桥和d . a .愚笨”开放研究系统性红斑狼疮的B淋巴细胞耗竭”关节炎和风湿病,46卷,不。10日,2673 - 2677年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. m . Ramos-Casals m·j·索托m . j . Cuadrado和m . A . Khamashta“美罗华在系统性红斑狼疮药品核准标示外使用的系统回顾188年情况下,“红斑狼疮,18卷,不。9日,第776 - 767页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. j .美林j . Buyon r·富里et al .,“评估耀斑在狼疮患者参加一项II期和III期研究的利妥昔单抗(EXPLORER),“红斑狼疮,20卷,不。7,709 - 716年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. b . h . Rovin r·富里k Latinis et al .,”利妥昔单抗的患者的临床疗效和安全性活跃增殖狼疮肾炎:红斑狼疮肾炎评估与利妥昔单抗的研究中,“关节炎与风湿病,卷64,不。4、1215 - 1226年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. c . Daridon d . Blassfeld k Reiter et al .,“Epratuzumab针对CD22影响粘附分子的表达和b细胞迁移在系统性红斑狼疮,”关节炎研究和治疗,12卷,不。6,R204页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. 美国诉瓦·r·m·古兹曼a . e . Gallacher et al .,“belimumab疗效和安全性的活跃的系统性红斑狼疮患者:一个随机,安慰剂对照,三期试验中,“《柳叶刀》,卷377,不。9767年,第731 - 721页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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