在天疱疮p38 MAPK信号:对皮肤自身免疫的影响

文摘

p38有丝分裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)调制信号中起着重要作用的免疫介导的炎症反应,因此与一些自身免疫性疾病有关。p38 MAPK的参与程度的自身免疫性的疾病的发病机制已经开始出现,但它是否支付关键作用是一个有争议的问题。p38 MAPK活性的详细研究了在角化细胞的损失和信息粘连和寻常天疱疮(PV)和天疱疮foliaceus (PF)。这些疾病的特点是自身抗体针对desmogleins (Dsg)。autoantibody-antigen交互是否能触发信号通路(比如p38 MAPK),是紧密联系在一起的分泌炎症介质可能延续在天疱疮炎症和组织损伤仍不清楚。然而,p38 MAPK抑制剂的能力阻止激活proapoptotic蛋白酶caspase-3表明,诱导细胞凋亡可能是p38 MAPK激活在PV皮肤棘层松解的结果。本文讨论了当前的证据p38 MAPK在天疱疮的发病机制中的作用。我们还将显示数据与这些级联的目标作为治疗干预的手段。

1。介绍

皮肤是身体的第一个器官暴露在外部环境,因此作为免疫防御系统的主要障碍。它的关键作用是维持抵御有害环境威胁,如微生物和病毒(1,2]。表皮是皮肤的外部细胞组织和表达一些蛋白质,安排必要的保护功能。炎症介质如前列腺素、组胺分泌细胞因子,趋化因子合成和角化细胞调节皮肤的免疫反应(3,4]。

当这种上皮屏障受损是由于皮肤组织完整性的恶化,高危患者的液体和电解质丢失,以及感染。如果不及时治疗,条件可以是致命的。即使皮肤损伤的机制在本质上是一样的控制的保护性免疫,尽管复杂的抗炎和组织修复的进化机制,免疫复合物的形成对自体抗原(自身免疫的一个标志)发起一个持续的炎症反应,其特征是autoreactive免疫细胞、细胞因子和自身抗体生产(5- - - - - -8]。

天疱疮代表一种独特的smarcad1基因的皮肤特异获得自身免疫性疾病的特点是表皮内的气泡,desmosomal的自身抗体诱导的钙粘蛋白,desmoglein 1 (Dsg1), Dsg3 [9- - - - - -11]。三个典型的变化是已知的和被归类为寻常天疱疮(PV)、天疱疮foliaceus (PF)和其他一些变异程度的杰出的炎症,表皮分离,和自身抗原的免疫特性。PV-IgG-targeted细胞和触发信号通路是紧密联系在一起的分泌细胞因子和趋化因子,启动和维持炎症和随后的组织损伤(12- - - - - -14]。

本文将讨论最新的证据的某些关键信号通路的作用如p38 MAPK在天疱疮的发病机制,特别强调主人公细胞。这些数据可以帮助我们更好地理解其他不同的信号级联途径免疫介导性牛皮癣等皮肤疾病(15- - - - - -18]。

2。寻常天疱疮:一个理想的模型来研究自身免疫

光伏是一种潜在的致命自身免疫性起泡的疾病,影响皮肤和粘膜(23]。它是相对罕见的疾病的发生率约1 -在世界范围内,每年每100000人3.5例被更频繁的在中年的人。尽管低频率,研究光伏已经受益于一些明显优势基本说明的分子发病机制和独特的靶向治疗的发展24,25]。首先,一个独特的临床病理学很容易观察到的;其次,分子的目标(自身抗原和反应的自身抗体)明确定义;第三,一些成功的在活的有机体内模型是现成的;最后但不是最少,皮肤容易局部和系统配药学。组织和血清自身抗体的检测,进一步表征分子的特异性诊断自身免疫性的疾病是强制性的。为此,各种具体的分析,包括immunofluoresence,酶联免疫吸附试验和免疫沉淀反应,开发(26- - - - - -28]。

PV组织病理学的商标是表皮内的blistering-associated皮肤棘层松解。皮肤棘层松解定义为损失的依从性上皮细胞和结构组件之间保持信息和细胞基质粘附在皮肤和粘膜29日]。促进上皮细胞之间的内聚性的连接称为细胞桥粒。细胞桥粒主要是位于组织经验的机械力,如皮肤和心脏和功能作为细胞骨架微丝的锚网站(30.]。desmosomal蛋白质负责调节细胞粘附称为钙粘蛋白和包括Dsg desmocollins (Dsc)。这些构成了蛋白质组件负责调节细胞粘附的细胞桥粒(31日]。在表皮,总共四个Dsg (Dsg1-4)和三个Dsc (Dsc1-3)亚型表达。自身抗体针对dsg在PV典型,和几个研究已经证明,抗体针对Dsg1 Dsg3诱导表皮内的皮肤棘层松解和粘膜(32- - - - - -34]。相比之下,PF的特点是抗体只针对Dsg1 [35]。开创性的研究群Jensen和拉撒路表明,角化细胞炎症反应可能是参与PV-IgG-induced皮肤棘层松解(36,37与dsg],但直接联系并没有解决。

Dsg3主要局限于复层上皮细胞的表达。在表皮,表示整个基底和尖尖的层。Dsg3失活足以引起猛烈的病理学特点的PV患者(38,39]。小鼠注射Dsg3-specific PV患者免疫球蛋白净化已经被证明开发皮肤棘层松解。同样,老鼠基因删除Dsg3或Dsc3导致表型类似PV mucosal-dominant形式(40- - - - - -42]。Dsg3-deficient同窝出生患有口腔侵蚀和表皮猛烈的地区受到广泛的机械应力。重组Dsg3也可以用来消耗患者的致病血清抗体,证明自身抗体确实是针对Dsg3和诱导引起水泡。的确切机制的组织病理学定义的角化细胞粘连的绑定anti-Dsg3 Dsg3抗体通过位阻,Dsg3内化,改变分子完整性和随后的细胞内信号转导(43]。

预防Dsg3内吞作用和/或抑制下游信号通路可以防止PV autoantibody-induced损失粘附在细胞培养和动物模型系统21]。酪氨酸激酶通路,蛋白激酶C (PKC) RhoA,原癌基因都被卷入一系列事件导致损失角化细胞粘附的PV免疫球蛋白治疗(44,45]。特别令人信服的数据最近发表的关于人们的参与增殖蛋白激酶(MAPK)通路,既与Dsg3内吞作用和角化细胞粘附在PV免疫球蛋白(19,21,46- - - - - -48]。有趣的是,多克隆PV免疫球蛋白的致病性活动可以归因于p38-MAPK-dependent Dsg3集群和内吞作用,而致病性单克隆抗体Dsg3可以独立于这个途径(49]。的详细证据开始积累,激活信号分子可能有一个重要的角色的能力致病性天疱疮免疫球蛋白引起水泡。事实上,p38和下游介质,如热休克蛋白(HSP) 5月27日这个重要的过程的一部分(19]。

3所示。p38 MAPK途径激活、检测和相关皮肤自身免疫

p38 MAPK信号通路是一个关键的参与者在细胞和体液免疫反应的调节50,51]。通常由细胞压力或炎性细胞因子,其主要任务是协调细胞因子基因表达包括肿瘤坏死因子(TNF)α和干扰素-γ(IFN -γ)通过转录和转录后的稳定等机制的mRNA转录(52- - - - - -56]。P38 MAPK也是重要的细胞生存、增殖、分化和细胞凋亡57]。越来越多的研究提供数据证明这种级联的重要作用在一些免疫介导性疾病的发病机制,包括类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE),自身免疫性肝炎(AIH)和牛皮癣等等58]。p38 MAPK通路缺陷可以解释表达的增加促炎细胞因子在银屑病(59]。例如,有增加TNF -α蛋白表达,但类似的mRNA水平,lesional nonlesional银屑病皮肤相比,表明TNF -α表达在银屑病皮肤被p38 MAPK转录后的监管,因此p38信号通路可以有针对性的治疗60- - - - - -62年]。

p38 MAPK的活动可以在可用的实验模型和临床研究材料如外周血单核细胞(PBMCs)从患者自身免疫疾病和病理组织(63年]。p38的传统技术检测包括免疫印迹、免疫沉淀反应,免疫荧光共聚焦显微镜检测活动p38激酶转移到细胞核。然而,这些应用程序需要大量的同质细胞,和获得的数据不完全量化。扩展基本细胞培养也强制为了最大化细胞密度。应该注意的是,广泛培养时期,经常在白介素(IL) 2和其他生长因子,可以影响或偏差信号分析取决于交互的细胞受体和胞内蛋白的磷酸化。

优化协议基于敏感磷流式细胞术被认为是有前途的替代方案的调查的磷酸化p38 MAPK在不同PBMCs [64年- - - - - -66年]。Phospho-specific流式细胞仪技术可以帮助我们更好地理解这个信号级联的神秘作用诱导自身免疫,以及它在immunosuppressive-induced缓解作用[67年]。它的主要优势在于,它提供了非常快速、敏感,充分量化的观察。此外,它允许multiparametric PBMCs等含有混合的亚种群的样品分析。这是可行的成功结合的荧光染料结合抗体表面标记如anti-CD3和anti-CD56 phospho-p38等胞内抗原表位(63年]。因此,直接分析罕见的数量变得可行,也是multiparametric检测的几个这些细胞内抗原表位。我们已经优化方法的成功应用phosphor-specific流式细胞术为了检测磷酸化p38 MAPK在先天免疫细胞如NK和NKT [63年]。此外,我们提供了技术指令允许同时流仪测量p38 MAPK磷酸化和细胞内细胞因子的生产。这可能是自身免疫或癌症病例的特殊价值的不可用无数细胞从职业个人阻碍生物反应的分析。

考虑到关键作用p38 MAPK信号通路在炎症反应通过细胞因子和炎症介质的产生,其抑制被认为是慢性炎症性疾病的承诺目标(50,68年]。一些制药公司大举投资发展代理专门抑制p38 MAPK激活。越来越多的新型p38 MAPK抑制剂已被用于实验研究和临床试验,帮助我们进一步定义p38 MAPK的作用[69年- - - - - -71年]。比如α选择性p38 MAPK抑制剂,国新办- 469,作为局部抗炎剂通过p38 MAPK通路减少neutrophil-induced急性皮肤炎症,临床模型和观察表明,选择性p38 MAPK抑制可能是一种有效的治疗策略管理急性皮肤炎症(72年]。

4所示。p38 MAPK和寻常天疱疮

p38 MAPK信号通路参与慢性炎症性皮肤疾病,p38 MAPK抑制剂减少皮肤炎症在人类皮肤疾病的各种啮齿动物模型73年]。例如,p38 MAPK抑制剂防止表皮的急性损害影响紫外线照射通过阻断细胞凋亡(74年]。此外,局部p38 MAPK抑制减少皮肤炎症,上皮细胞凋亡在烧伤伤口(75年,76年]。

特别重要的是找到一个autoantibody-mediated自身免疫性皮肤病p38 MAPK在哪里直接激活同样的自身抗体和与疾病发病机理(12]。这发生在PV和(关于p38 MAPK)大卫•鲁宾斯坦的实验室证明pemphigus-IgG绑定到角质细胞增强细胞内磷酸化事件(13,19]。在他们的研究中,培养人角质细胞的免疫球蛋白g纯化PV患者的p38 MAPK并导致磷酸化激活小HSP 27、肌动蛋白细胞骨架重组以及肌动蛋白微丝骨架中间的崩溃。孤立的组织培养中p38 MAPK抑制,HSP 27和细胞骨架重组的磷酸化是大大减少。同一组调查人员生成一个PV是被动转移小鼠模型。抑制p38 MAPK在这些老鼠避免水泡的形成在活的有机体内。它也抑制p38 MAPK阻止致病性免疫球蛋白诱导皮肤起泡PV的小鼠模型。重要的是,p38 MAPK和HSP27磷酸化也被观察到周围的表皮皮肤损伤牛皮癣和PV (77年,78年)(图1)。

p38 MAPK激活时间是至关重要的对于理解信号事件的层次结构导致皮肤棘层松解。时间课程实验表明,Src的活动和EGFRK峰值在30 - 60分钟后暴露在PV免疫球蛋白表明订婚的Src / EGFRK是一个关键步骤,生成信号等结扎抗原细胞内感受器p38影响角化细胞粘附和生存能力46]。磷酸化p38 MAPK PV患者的抗体可以检测到早在15分钟;然而,大多数的PV免疫球蛋白诱导峰值p38活动经过长时间孵化。在培养的角质细胞,p38击倒废除desmosomal Dsg3削减光伏马伯,而外生p38激活引起的内化Dsg3, Dsc3, desmoplakin [21]。因此建议p38 MAPK可能不是必不可少的细胞间粘附在PV但可能的损失函数下游通过Dsg3增强猛烈的内吞作用。

此外,Marchencko等人已经证明了循环抗线粒体抗体的各种定义糟糕的线粒体自身抗原的血清PV患者(47]。这些自身抗体似乎有能力穿透角质细胞和线粒体蛋白质的反应。提供相同的数据研究表明下游信号抗线粒体抗体包括物和p38 MAPK活化,进一步潜在的重要作用信号级联non-Dsg3或Dsg1 autoantibody-specific自身免疫性起泡。

是否pemphigus-IgG-augmented p38信号是直接或间接地与天疱疮的发病机制通过分泌细胞因子和趋化因子,启动或激活炎症活动仍然是有争议的79年,80年]。自然杀伤(NK)细胞是专业编程诱导快速的细胞因子和趋化因子在先天免疫反应(81年]。最近的研究在先天免疫明显扩大我们对NK细胞的功能的理解在健康和疾病82年]。除了众所周知的功能在癌症和自身免疫,重大贡献从NK细胞过敏,和各种皮肤疾病已经出现。NK细胞发挥重要作用皮肤自身免疫,如牛皮癣(83年]。证据表明NK也可能参与病理学天疱疮也开始出现。高桥等人表明,更高的比例和数量的NK细胞存在于PV患者的外周血(84年]。这些表达CD69细胞表面标记表明NK细胞被激活在PV患者的外周血和扩展。他们还表现出低水平的穿孔素和granzyme缺陷的细胞毒性的能力和水平的提高白介素10表达式。

在另一项研究中,斯特恩et al ., CD4 + T细胞从PBMCs perilesional PV患者的皮肤cocultured CD56 + CD3-NK PBMCs细胞相同的患者(22]。在Dsg3肽的存在,CD4 + T细胞数量激增,表明NK细胞功能作为抗原递呈细胞”。从这些cocultures上层清液和血清来自同一活跃PV患者干扰素-统计显著水平升高γ、il - 6和引发,而控制表明NK细胞CD4 + T细胞产生促炎细胞因子刺激其他自身免疫性疾病(以类似的方式85年]。这些数据导致的制定一个假设的场景p38 MAPK-induced发病机理的PV(图2)。的微环境影响组织,NK细胞可能存在Dsg3肽居民和循环CD4 + T细胞增殖并产生各种细胞因子。Dsg3-reactive Th1、Th2细胞已发现在研究PV患者相似的频率,但autoreactive Th1细胞的数量超过了PV Th2细胞在慢性活跃。的已激活NK细胞也可能前往淋巴结、脾脏、骨髓刺激B细胞产生高水平的致病性自身抗体(8,86年]。

NK细胞被激活和抑制受体控制。的杀手细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)及其同源HLA类配体对NK监管至关重要。活化吉珥基因已经被用于风险评估自身免疫(87年]。在最近的一份报告中,激活吉珥和HLA Bw4配体被证明与降低易感性有关PF (88年]。激活NK细胞似乎是重要的临床表现和随后的自身免疫性的疾病的临床阶段。基于文献的最新观测结果,NK细胞的一个重要的角色在PV的发病机理是光。然而,更多的研究是必要的为了描绘精确的分子机制和信号通路激活NK细胞。目前还没有彻底的信息来激活p38 MAPK在NK和NKT细胞从PF和PV患者。

5。针对p38 MAPK在天疱疮:糖皮质激素与单克隆抗体

支柱的PV皮质类固醇治疗系统性管理旨在减少炎症和自身抗体生产(89年,90年]。PV患者一直是用糖皮质激素治疗和辅助免疫抑制疗法。然而,只有30%的患者临床缓解期已经实现。甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环磷酰胺通常介绍了类固醇的特工,因为许多患者经历严重的副作用从激素性免疫抑制91年,92年]。新形式的治疗,如b细胞耗竭疗法与利妥昔单抗,已经开始展示一些承诺在这样的病人。美罗华是越来越多地用于PV患者对常规治疗反应不足(93年,94年]。

糖皮质激素抑制炎症反应,这至少部分发生诱导迅速和长期表达MAP激酶磷酸酶1 (MKP-1), p38 MAPK[这强有力地灭活95年]。任何尝试讨论治疗抑制p38 MAPK途径源于自然的负反馈机制存在的保证,细胞内,MAPKs不激活无限。在这方面,MAP激酶本身可以引起不同类型的蛋白磷酸酶脱去磷酸,并停止其功能。这些都称为dual-specificity磷酸酶(DUSPs), DUSP家族的每个成员都有一组独特的属性包括组织分布、亚细胞定位,精确的底物亲和力和特异性(96年]。例如,MKP-1目标主要p38 MAPK相反MKP-2优先脱去磷酸ERK和物(97年- - - - - -99年]。p38 MAPK激活的强度和持续时间通常是细胞反应的关键决定因素受这些磷酸酶的作用One hundred.]。在银屑病病变p38 MAPK DUSP1提供的负反馈机制似乎是有缺陷的。DUSP1 mRNA表达了在银屑病皮肤损伤显著表达下调与配对样本nonlesional银屑病皮肤(101年]。Downregulation DUSP1可能导致持续的炎症反应在牛皮癣。然而,没有关于MKP-1在PV的表达信息。然而,抑制p38 MAPK的MKP-1-dependent机制引发的差别会导致对这些细胞因子与PV的发病机制之一(22,56,98年]。

如前所述,p38 MAPK抑制防止起泡的PV的小鼠模型。早期临床研究重点针对p38 MAPK在炎症性疾病,如风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣,提高重大安全问题(70年]。小说变构p38 MAPK抑制剂,kc - 706 (Kemia Inc .)一直在测试期间二期多中心、开放性试验活跃PV患者(102年]。kc - 706的安全性和有效性实现缓解,同时保持稳定的剂量的糖皮质激素,在三个月期间的监控。kc - 706已经15 PV患者的口服药物。大约一半的病人表现出部分对治疗的反应,而其余患者未能改善或恶化[102年]。令人失望的是,抑制剂必须放弃由于严重的不良反应。因此认为p38 MAPK信号是直接参与光伏的发病机理,因此p38 MAPK抑制剂可以理想的治疗药物需要谨慎对待。然而,有连续一代生物制剂针对p38通路以更复杂的方式旨在避免不良副反应(14,24,48,103年]。

目前,有一个出现的某些其他生物制剂和单克隆抗体显示特定的PV的潜在治疗。例如利妥昔单抗CD20分子嵌合单克隆抗体,目标在B细胞导致他们的损耗104年]。管理美罗华已经批准某些淋巴瘤,风湿性关节炎,慢性淋巴细胞白血病,韦格纳肉芽肿病(105年,106年]。在某些情况下它也用于治疗PV (107年- - - - - -109年]。的理由使用利妥昔单抗在PV患者根据其能力耗尽CD20 + B细胞可能产生致病性抗体。CD20可以激活补体和抗体(ADCC) B淋巴细胞诱导依赖抗体的细胞毒性。在B淋巴细胞白血病细胞,交联利妥昔单抗诱导强劲和可持续的磷酸化p38 MAPK [104年]。引入p38的下游p38抑制剂完全阻塞信号,明显的没有MK2型活动和显著降低anti-CD20-induced细胞凋亡的程度。因此,嵌合抗体美罗华anti-CD20 b细胞发生凋亡慢性淋巴细胞白血病细胞通过p38-mitogen-activated protein-kinase-dependent机制。然而,在2 f7非霍奇金淋巴瘤细胞,利妥昔单抗抑制p38 MAPK和NF-kappaB活动和表达下调il - 10表达通过Sp1 (110年]。有趣的是,其他单克隆抗体如anti-TNF单克隆抗体adalimumab(抗)迅速抑制p38 MAPK活性lesional银屑病皮肤前临床改善(62年,101年]。的活动ERK1/2 MSK1/2, MK2和肿瘤坏死因子的水平α也减少了。anti-TNF抗体的临床效益adalimumab(抗),服用依那西普(恩利),和英夫利昔单抗(Remicade)治疗PV曾被报导过(111年,112年]。

6。结束语

变得明显,p38 MAPK参与皮肤自身免疫性疾病如天疱疮。然而,其目标会导致完全不可预测的结果和某些副作用根据不同的细胞参与皮肤自身免疫发病机制。PV发病机理仍然是有争议的,和治疗仍然是令人困惑的113年]。

激活p38 MAPK在autoreactive B细胞将提高他们的自身抗体生产的细胞凋亡和戒烟。至于角质细胞,事实上的在PV造成细胞类型,不同的策略可能是必要的因为细胞凋亡和皮肤棘层松解似乎彼此紧密相连。p38 MAPK激活的时间进程,以及p38 MAPK的抑制剂的能力阻止激活proapoptotic蛋白酶caspase-3,表明,诱导细胞凋亡是p38 MAPK激活的结果在PV(皮肤棘层松解13]。因此,可预防皮肤棘层松解p38 MAPK信号激酶的抑制剂,除了已知的其他目标,如哺乳动物雷帕霉素靶,Src, EGFR激酶,磷脂酶C、钙调蛋白,以及蛋白激酶C抑制剂的刽子手还存在114年]。

在光伏、皮肤浸润NK、NKT和T细胞,延长p38 MAPK活动将支持一个不受控制的自我炎症循环和代auto-reactivity。如果我们要引入autoreactive T细胞的细胞凋亡,这可能是明智的多余的刺客,也就是说,NK和nkt。因此,仔细监测p38信号事件在每个细胞类型是至关重要的。的出现phospho-specific流式细胞仪技术允许multiparametric分析罕见的人口和multiparametric检测的几个这些细胞内抗原表位。这项技术会变得多么强大的典型例子的分析p38罕见的人类CD3 + CD56 +细胞内磷酸化(63年]。我们目前能够检测/干扰素-γ双重积极NK和NKT细胞使用优化phospho-flow血细胞计数协议。这是测试在健康个体的细胞和外周血NK和NKT细胞AIH患者和原发性胆汁性肝硬化(PBC) (115年- - - - - -119年]。在AIH p38 MAPK通路被激活NKT细胞,和这个激活的大小相似患者的疾病活动状态(67年]。Phospho-p38 MAPK积极NKT细胞更频繁的测试的病人在诊断患者的免疫抑制药物缓解。

当前研究的圣杯在PV和PF是能够达到和维持没有大量使用糖皮质激素临床缓解。这是至关重要的,因为糖皮质激素只能阻止但并没有扭转皮肤棘层松解。自p38 MAPK在PV磷酸化,是一种有针对性的分子通过糖皮质激素,促进知识的激酶磷酸化/脱磷酸作用事件涉及的每一个细胞可以为进一步研究提供新的动力这神秘的信号级联的精确作用在天疱疮和其他自身免疫性皮肤病。这将极大地促进解决争论自身免疫的分子发病机制和开放的小说观点成功的靶向治疗。

缩写

AIH:	自身免疫性肝炎
Dsc:	Desmocollin
Dsg:	Desmoglein
DUSP:	双特异性磷酸酶
HSP:	热休克蛋白
干扰素:	干扰素
IL:	白介素
有限合伙人:	Liposaccharide
MAPK:	有丝分裂原激活蛋白激酶
PF:	天疱疮foliaceus
PV:	寻常天疱疮
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
Th1:	辅助1
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子。

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