使用核心数据集的3或4个组成部分的综合指数具有类似的预测RA疾病活动的能力:来自舞者和反射研究的证据

抽象的

背景．了解疾病评估指标在类风湿性关节炎(RA)临床试验中的表现，可以为它们在常规实践中的使用提供信息。该研究的目的是评估RA核心数据集组合措施区分利妥昔单抗与对照治疗的能力。方法．使用了两个随机临床试验的事后分析。综合疗效指数是通过结合来自医生、患者和实验室的3或4个RA核心数据集得出的。结果．所有105个综合疗效指数从对照治疗中评估显着差异的菌根肢体（)．一般来说，包含三个不同来源的指标比包含三个来自一个来源的指标更能区分利妥昔单抗与对照治疗。综合疗效指数与经验证的DAS28、RAPID3和CDAI指数一样。结论．所有由三个或四个RA核心数据设定措施组成的索引具有类似的能力来检测治疗差异。这些结果表明，使用的精确测量不如进行任何测量的那么重要，但选择应为每位患者一致。因此，评估工具的选择不应限于规定的列表，而是应该留给临床医生的自由裁量权。

1.介绍

为了改善患者的预后，最近的共识指南推荐对类风湿关节炎(RA)患者的治疗以临床缓解为目标[1]．为了实现这一目标，人们开发了不同的疾病活动测量工具。最近，美国风湿病学会(ACR)发表了指南，列出了临床实践中使用的“首选”指标，包括28关节疾病活动评分(DAS28)、简化疾病活动指数(SDAI)、临床疾病活动指数(CDAI)和患者指数数据常规评估3 (RAPID3) [2]．

这些推荐的指数来自ACR RA核心数据集措施[3.]，并包括来自三个来源的数据:(1)卫生专业人员:全球评估人员(DOCGL)、投标关节计数(TJC)和肿胀关节计数(SJC);(2)患者问卷:患者整体评估(PATGL)、疼痛和身体功能(FN);(3)实验室检测:c反应蛋白(CRP)水平或红细胞沉降率(ESR)。推荐指标各有不同的复杂性，可能成为临床应用的障碍。尽管存在这些差异，但各指数之间的一致性达到了中等至强水平[4，5]．鉴于该协议，推测由RA核心数据集措施的不同组合组成的其他指标也可以用于评估疾病活动。

本研究的目的是确定任何三次或四个RA核心数据设定措施的综合指标是否，而不仅仅是“推荐的”指标，具有与控制治疗中的rituximab具有类似的能力。

2.方法

来自DANCER和REFLEX的患者数据，一项IIb期研究比较了安慰剂和两剂美罗华对甲氨蝶呤(MTX)和1-5种其他疾病改善性抗风湿药物或生物制剂反应不足的RA患者。一项III期研究比较了安慰剂和利妥昔单抗对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的类风湿性关节炎患者，用于开发不同的综合指数[6，7]．综合疗效指数是由3个或4个RA核心数据集(来自3个可能的来源、卫生专业评估、患者问卷和实验室检测)的测量结果得出的(图)1)，以及不超过一次的实验室检查(CRP或ESR)。实验室测试值在重新调整之前进行了对数变换。分析仅限于批准的利妥昔单抗剂量(2 × 1000 mg)组和有意治疗人群的安慰剂组。所有RA核心数据集测量值从0-10重新计算，并在每个可能的组合中同等加权。对于每个组合，使用Kruskal-Wallis试验比较利妥昔单抗和安慰剂治疗在24周或之前从基线到最后观察的变化。标准化反应均值(SRMs)用于评估综合疗效指数区分利妥昔单抗反应性和安慰剂反应性的能力，并计算[8]，使用以下公式: 在哪里意思是;为患者人数;是rituximab;为变化评分与基线的标准偏差。

图1

RA核心数据集的组合方法用于推导综合疗效指数。*使用健康评估问卷进行测量。为了比较，DAS28、CDAI和RAPID3是用不同的公式推导出来的。DAS28包括来自三个来源的4个RA核心数据集测量(TJC、SJC、CRP(或ESR)和PATGL)。CDAI包括来自两个来源的四个RA核心数据集度量(TJC、SJC、DOCGL和PATGL)。RAPID3包括来自同一来源的三个RA核心数据集度量(PATGL、PAIN和FN)。CDAI:临床疾病活动指数;CRP: c反应蛋白;DAS28: 28个关节疾病活动评分;DOCGL:评估全球; ESR: erythrocyte sedimentation rate; FN: physical function; PAIN: pain; PATGL: patient global estimate; RAPID3: Routine Assessment of Patient Index Data 3; SJC: swollen joint count; TJC: tender joint count.

3.结果

总的来说，在治疗组和试验中，人口统计学和临床特征是平衡的，并已在其他地方进行了描述[6，7]．表中给出了关键效力指数的基线特性和RA核心数据设定措施1．


意思（SD）	反射		舞者
意思（SD）	安慰剂(）	RTX (）	安慰剂(）	RTX (）

DAS28-ESR（0-10）	6.8 (0.9)	6.9 (1.0)	6.8 (0.8)	6.7 (0.9)
DAS28 (3) esr(清廉)	6.5 (0.9)	6.5 (0.9)	6.5 (0.7)	6.4 (0.8)
cdai（0-76）	44.6（13.2）	45.9（13.7）	45.9 (11.6)	43.8 (12.7)
Rapid3（0-10）	5.8 (1.7)	5.7（1.8）	5.4 (1.6)	5.3 (1.7)
DOCGL(清廉)	6.7 (1.6)	6.9 (1.6)	6.6 (1.5)	6.6 (1.6)
TJC（0-28）	16.5（7.0）	17.2（7.1）	18.5（5.9）	17.4 (6.5)
SJC (0-28)	14.4 (5.9)	14.9 (5.9)	14.2 (5.3)	13.2 (5.7)
PATGL(清廉)	7.0（2.0）	6.9 (2.1)	6.6 (1.9)	6.6 (2.0)
疼痛(清廉)	6.4 (2.1)	6.4 (2.2)	6.0 (1.9)	5.9 (2.0)
FN (HAQ) (0 - 3)	1.9 (0.5) *	1.9 (0.6)	1.7 (0.6)	1.7 (0.6)
CRP (mg / dL)	3.8（4.1）	3.7 (3.8)	3.1（3.0）	3.0（3.5）
ESR(毫米/小时)	48.4 (27.7)	47.9 (25.6)	39.7（20.8）	42.0 (23.3)

．CDAI:临床疾病活动指数;CRP: c反应蛋白;DAS28: 28个关节疾病活动评分;DAS28(3):除患者整体健康成分外，28个关节的疾病活动评分;DOCGL:评估全球;ESR:红细胞沉降率;FN:物理性能;HAQ:健康评估问卷;疼痛:疼痛; PATGL: patient global estimate; RAPID3: Routine Assessment of Patient Index Data 3; RTX: rituximab; SD: standard deviation; SJC: swollen joint count; TJC: tender joint count.

总共评估了105个综合疗效指标，或3或4个核心数据集措施的最大可能组合数量(表)2)．所有指标均可显著区分利妥昔单抗与对照治疗。在舞蹈演员,数值范围为7 × 10⁻⁷到5×10^-13对于三维索引和2×10⁻⁷到2×10^-12four-measure指数。在反射,三、四项指标的取值范围为1 × 10^-17到2×10^-289 × 10^-203 × 10^-28,分别。一般来说，包含三个不同来源的指标比包含三个来自一个来源的指标更能区分利妥昔单抗与对照治疗。图中显示了最大srm的指数2．舞者表现最好的指标(SRM 0.87 (95% CI 0.65, 1.09))包括三个指标:SJC、DOCGL和CRP。在REFLEX测试中，SJC、DOCGL、FN、CRP和SJC、PATGL、DOCGL、CRP四个指标均表现良好(SRM为1.13 (95% CI, 0.95, 1.31))。


成分	数量的组件	反射		舞者
成分	数量的组件	SRM	价值	SRM	价值

Sjc, docgl, fn, CRP	4	1．13		0.85
Sjc patgl docgl CRP	4	1．13		0.86
Sjc，疼痛，docgl, CRP	4	1．12		0．84
Sjc patgl fn CRP	4	1.09		0．82
Sjc，疼痛，fn, CRP	4	1.09		0.81
Tjc, docgl, fn, CRP	4	1．10		0.81
Patgl, docgl, fn, CRP	4	1.09		0.83
疼痛，docgl, fn, CRP	4	1.09		0．82
TJC，痛苦，DocGL，CRP	4	1.09		0.80
TJC，Patgl，DocGL，CRP	4	1．10		0.81
Sjc tjc fn CRP	4	1.07		0.77
Sjc, tjc, patgl, CRP	4	1.07		0.79
Sjc, tjc, docgl, CRP	4	1.08		0.80
Sjc tjc疼痛c反应蛋白	4	1.07		0.77
Tjc patgl fn CRP	4	1．06		0.77
Sjc，疼痛，patgl, CRP	4	１．０５		0.79
Tjc，疼痛，fn, CRP	4	1．06		0.76
疼痛，patgl, docgl, CRP	4	1．06		0.79
Sjc，疼痛，docgl, esr	4	１．０５		0.79
Sjc, patgl, docgl, esr	4	１．０５		0.81
Sjc, docgl, fn, esr	4	1.04		0.80
TJC，痛苦，帕尔格，CRP	4	1.03		０．７５
Sjc，疼痛，fn, esr	4	1．01		０．７５
TJC，DocGL，FN，ESR	4	1．02		０．７５
Sjc patgl fn esr	4	1．01		0.77
TJC，Patgl，DocGL，ESR	4	1．02		0.76
TJC，PAIN，DOCGL，ESR	4	1．02		０．７５
Sjc, tjc, fn, esr	4	0.99		0．72
SJC，TJC，DocGL，ESR	4	1．00		０．７５
Sjc, tjc, patgl, esr	4	1．00		0.74
Sjc, tjc，疼痛，esr	4	1．00		0．72
Patgl, docgl, fn, esr	4	1．01		0.78
疼痛，docgl, fn, esr	4	1．01		0.77
Sjc, pain, docgl, fn	4	0.99		0．72
Sjc，疼痛，patgl, esr	4	0.98		0.74
Sjc, patgl, docgl, fn	4	0.99		0．73
疼痛，patgl, fn, CRP	4	0.98		0.74
Sjc, tjc, pain, docgl	4	0.97		0．69
SJC，TJC，Patgl，DocGL	4	0.97		0．71
TJC，痛苦，FN，ESR	4	0.98		0．71
Tjc patgl fn esr	4	0.98		0．72
Sjc, pain, patgl, docgl	4	0.97		0．71
Sjc, tjc, docgl, fn	4	0.96		0．69
疼痛，patgl, docgl, esr	4	0.98		０．７５
Tjc疼痛docgl fn	4	0.96		0.68
Sjc tjc疼痛fn	4	0．94		0.66
TJC，Patgl，Docgl，Fn	4	0.96		0.70
Sjc, tjc, patgl, fn	4	0．94		0.67
Tjc，疼痛，patgl, esr	4	0.96		0.70
SJC，TJC，痛苦，帕尔格	4	0.93		0.66
Tjc pain patgl docgl	4	０．９５		0.68
Sjc, pain, patgl, fn	4	0.92		0.67
疼痛，patgl, docgl, fn	4	0.92		0.68
TJC，痛苦，帕尔格，FN	4	0．90		0．63
Pain, patgl, fn, esr	4	0．90		0.68
SJC FN, CRP	3.	1．11		0．84
DOCGL FN, CRP	3.	1．12		0.86
SJC PATGL, CRP	3.	1．11		0.85
SJC DOCGL, CRP	3.	1．12		0.87
SJC、疼痛、CRP	3.	1．10		0.83
PATGL DOCGL, CRP	3.	1．11		0.86
疼痛、DOCGL CRP	3.	1．11		0．84
TJC DOCGL, CRP	3.	1．10		0．82
TJC FN, CRP	3.	1.07		0.78
TJC PATGL, CRP	3.	1.07		0.79
SJC，TJC，CRP	3.	１．０５		0.77
TJC、疼痛、CRP	3.	1.07		0.77
Patgl，Fn，CRP	3.	1.03		0.79
疼痛，Fn，CRP	3.	1.03		0.77
SJC、FN、ESR	3.	1．00		0.77
SJC DOCGL, ESR	3.	1．02		0.80
SJC、疼痛、ESR	3.	1．01		0.76
SJC，Patgl，ESR	3.	1．01		0.79
DOCGL、FN、ESR	3.	1．00		0.80
PATGL DOCGL, ESR	3.	1．02		0.80
疼痛、DOCGL ESR	3.	1．01		0.78
TJC DOCGL, ESR	3.	1．00		０．７５
SJC,疼痛,DOCGL	3.	0.99		0．72
疼痛、PATGL CRP	3.	0.99		0.74
sjc，patgl，docgl	3.	0.98		0.74
SJC DOCGL, FN	3.	0.97		0．72
TJC，FN，ESR	3.	0.96		0．71
TJC PATGL, ESR	3.	0.98		0．73
SJC TJC, ESR	3.	０．９５		0.70
TJC、疼痛、ESR	3.	0.98		0.70
SJC、疼痛、FN	3.	0．94		0.66
TJC，Patgl，DocGL	3.	０．９５		0.70
TJC，痛苦，DocGL	3.	０．９５		0.68
TJC DOCGL, FN	3.	0．94		0.68
SJC PATGL, FN	3.	0.93		0.68
SJC，TJC，Patgl	3.	0.92		0.66
SJC TJC,痛苦	3.	0.92		0.64
SJC、TJC DOCGL	3.	0.93		0.67
痛苦，docgl，fn	3.	0．94		0．69
Patgl，docgl，fn	3.	0．94		0.70
SJC,疼痛,PATGL	3.	0.91		0.66
SJC TJC, FN	3.	0．90		0．63
PATGL、FN、ESR	3.	0.92		0．72
疼痛、FN、ESR	3.	0.92		0．71
TJC、疼痛、FN	3.	0．90		0.62
疼痛、PATGL DOCGL	3.	0.92		0.68
TJC PATGL, FN	3.	0.89		0.64
TJC，痛苦，帕尔格	3.	0.88		0.62
疼痛、PATGL ESR	3.	0.89		0.68
疼痛、PATGL FN	3.	0.83		0.60

SRMs: REFLEX: DAS28 = 1.04, CDAI = 0.92, RAPID3 = 0.83;舞者:DAS28 = 0.77, CDAI = 0.66, RAPID3 = 0.6。克鲁斯卡尔-沃利斯值将基线的变化与Rituximab和安慰剂治疗之间的第24周或第24周之前或之前的比较。这些-值没有对多样性进行调整。CRP: c反应蛋白;DOCGL:评估全球;ESR:红细胞沉降率;FN:物理性能;疼痛:疼痛;PATGL:患者整体评估;SJC:肿胀关节计数;TJC:投标联合计数。

(一)

(b)

图2

具有最大标准化响应的指数（a）舞者（每个指数的95％置信区间为±0.22。SRMS：DAS28 = 0.77，CDAI = 0.66和Rapid3 = 0.60）和（B）反射（95％置信区间每个指数为±0.18。SRMS：DAS28 = 1.04，CDAI = 0.92，RAPID3 = 0.83）。CRP: c反应蛋白;DOCGL:评估全球;FN:物理性能;PATGL:患者整体评估;SJC：肿胀的关节计数。

4。讨论

许多验证和非验证的指数可用于评估RA疾病状态。识别可以准确测量疾病活动的指标，同时需要较少的时间和资源，从两种医生和患者的角度都需要获得更少的时间和资源。我们的分析结果表明，任何包含任何三种或四个RA核心数据设定措施的任何指标都能够以高统计学显着的级别区分Rituximab。此外，与SRM评估时，复合功效指数与验证的指数相比进行了良好。

表现最好的指标是那些既包括医生指标也包括实验室指标的指标，这表明包括来自多个领域的数据可能有额外的价值。然而，在对患者进行评估时，往往无法获得实验室结果。当在实践环境中使用包括实验室检测的指标时，立即计算疾病活动评分并非总是可能的。进一步考虑的是医生资源，特别是关节计数的评估，这可能会耗费医生的时间[9]．根据这项研究的结果，坚持纳入具体措施，如TJC或SJC，似乎没有得到支持。事实上，在区分利妥昔单抗与对照治疗时，一些没有正式的压痛或肿胀计数的三组分措施(如PATGL、DOCGL和CRP)具有更好的鉴别价值(= 2 × 10^-27和2×10^-12与当前的“黄金标准”相比，CDAI (= 8 × 10^-234 × 10⁻⁹分别在REFLEX和DANCER中)。即使是“最糟糕”的测量方法RAPID3 (PAIN、PATGL和FN)，这种微小差异的临床重要性也值得怀疑值明显低于医学文献中常用的阈值（= 1×10^-17和7×10⁻⁷分别在REFLEX和DANCER中)。因此，患者衍生指数的有效性可能值得考虑。

5.结论

总之，这些结果表明，使用来自RA核心数据集的三或四种措施的任何指标都能够区分积极治疗和对照治疗。虽然有人建议采用某些措施，但它们并不优于目前正在开发或使用的其他措施。根据我们的数据，使用的精确测量可能比是否进行任何测量更重要。虽然还需要更多的研究来验证这些发现，但我们的研究结果表明，测量工具的选择不应局限于“更好的”或“批准的”工具的规定清单，而可以由临床医生自行决定。允许根据护理点的时间和资源限制灵活地调整疾病活动评估。

本研究的结果表明，由RA核心数据集中的三种或四种措施的任何组合组成的复合功效指数在对Rituximab和安慰剂的治疗反应之间的区分中表现良好。

利益冲突

Martin J. Bergman从辉瑞，UCB，Roche，Abbott和Bristol-Myers Squbb获得咨询，发言费和酬金。William Reiss，Carol Chung和Adam Turpcu是Genentech，Inc。William Reiss和Adam Tutpcu的员工在F. Hoffmann-La Roche，Ltd.Pamela Wong的股票/股票选项是当时是Genentech，Inc。的员工纸质准备，目前是Gilead Sciences，Inc。的雇员

作者的贡献

所有作者都设计了该研究，分析和解释了数据，促进了纸张的开发，并读取并批准了最终版本。

致谢

该研究得到了Genentech，Inc。支持本文的第三方书面援助，由F. Hoffmann-La Roche Ltd.提供

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