免疫衰老,衰老和系统性红斑狼疮的红斑

文摘

衰老是一个正常的生物过程,发生在所有生物和涉及细胞功能下降。这个过程是由分子监管机械改造,并在染色体端粒侵蚀密切相关。在免疫系统中,这种现象被称为免疫衰老免疫功能,指的是放松管制。因此,函数的几个细胞参与先天和适应性免疫反应严重损害随年龄发展(例如,淋巴细胞亚群的变化,减少增生性反应,慢性炎症状态,等等)。这些变化不仅使老年人容易传染疾病,恶性肿瘤和自身免疫。本文将探索过程相关的细胞衰老的分子方面,其重要性在免疫系统,和他们的参与老年系统性红斑狼疮患者。

1。介绍

老化可以被定义为组织功能的逐步衰减,最终导致器官功能障碍和死亡。这种下降可能是由于postmitotic细胞功能的丧失或缺乏替代这些细胞由于减少干细胞保持细胞分裂和复制的能力(1]。如果生物遭受损失是无法弥补的,衰老和衰老过程将通过限制细胞的增殖潜力。一些控制机制包括微分基因表达可能是有害的(2]。然而,有一个更新机制,确保细胞替代受损。这种奇异机制对应于一组增殖前体细胞,提供一个组织内的细胞替代来源。替代的免疫系统提供了一个有趣的案例:凋亡细胞死亡的被新的取代,这一过程是至关重要的免疫系统寿命和适当的功能。本文将描述主要涉及免疫衰老的分子机制及其与自身免疫性疾病之间的关系,特别是与系统性红斑狼疮(SLE)红斑。

2。衰老的分子机制

细胞衰老的最引人注目的特性之一是其与端粒长度(关系密切3]。有一个逆端粒长度与细胞衰老之间的关系;例如,非常短的端粒迫使他们的细胞进入衰老。人类端粒包含guanine-rich重复序列(即。TTAGGG),逐渐失去了在每一个有丝分裂。这发生的线性染色体DNA聚合酶无法复制的过程称为端粒侵蚀(图1)[4- - - - - -6]。这个过程功能的有丝分裂时钟端粒的长度代表持续细胞分裂的细胞的数量(7]。

还有一个重要的变化对衰老的速度和质量之间和种群内部(8]。这种异质性基因相互作用的结果,环境和随机因素。在这方面,一些表观遗传变化与衰老和疾病造成的衰老相关(例如,DNA甲基化状态,组蛋白修饰,microrna,等等)(9]。几项研究关于DNA甲基化显示methylcytosines损失随着年龄的增长,特别是在CpG岛在Alu重复序列和内源性逆转录病毒序列。除此之外,同卵双胞胎的研究表明,对于其他年轻人,他们保持相似的甲基化资料而其他双胞胎在50至60岁之间有不同的甲基化配置文件和一个H3和H4微分乙酰化状态(10]。

另一种机制相关的表观遗传变化衰老涉及染色质重塑。这包括H3K9、H3K27 H4K20 trimethylation,降低H3K9乙酰化,增加H3S10磷酸化(11]。减少H3K27甲基化在一起在H3S10磷酸化增强支持的改变在衰老细胞异染色质和常染色质动力学。此外,有几个染色质remodeling-related蛋白质遭受在衰老改变。其中包括组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac) sirtuin蛋白1 (SIRT1)蛋白,组蛋白甲基转移酶(12]。

最后,一些研究表明,在小鼠和人类microrna可能影响衰老和长寿。最近,多个microrna与衰老相关描述了包括lin-4 miR-1, mir - 145, mir - 140, miR-34a, mir - 449,其中一些调节细胞衰老等关键分子类我HDAC, SIRT1, p21, p53和复审委员会。另一个重要的microrna的相关细胞信号(miR181a)已经严重影响老年人和自身免疫(稍后将讨论这个话题)。最近,刘等人总结了microrna参与细胞衰老(13]。

3所示。免疫衰老

老年人的一个特点是他们不能正确应对疫苗和感染。这种情况可能是由于他们的免疫系统效率低14),是因为胸腺退化的胸腺失去能力和替换幼稚T细胞在外围。因此,胸腺功能障碍产生细胞介导应对外国抗原,减少自我耐受性,幼稚t细胞数量。反过来,它可以增加T细胞最终的autoproliferation过早T细胞成熟的感应也将有助于减少公差(15]。这些改变导致淋巴细胞不仅修改子集也功能变化的细胞群的子集。例如,纵向研究表明免疫衰老与巨细胞病毒(CMV)增加无能CD8 T细胞(16]。

免疫系统的主要特点之一是不断更新的细胞。与此同时,这个更新是高度依赖端粒维护的效率。免疫系统细胞是从造血祖细胞,骨髓和淋巴血统。这些细胞不断分裂和分化他们的寿命,导致端粒长度的变化。注意,高速率的端粒损失已经观察到在生命的最初几年,或许是因为他们的有丝分裂率高。然而,这端粒损失不是一个线性过程随着时间的推移,在老年人中,可以找到重要的端粒侵蚀。事实上,一些研究表明端粒的长度下降与衰老(17]。已经有很多关于老化之间的关系,胸腺退化,和骨髓细胞的变化18- - - - - -20.]。然而,我们将只关注免疫衰老强调循环细胞群。

有报道称外周血细胞数量与年龄相关的变化:增加单核细胞,淋巴细胞减少,在幼稚细胞减少,增加记忆细胞(表1)[21]。奇怪的是,(CD4记忆T细胞⁺-CD45RO⁺和CD8⁺-CD45RO⁺)随着年龄的增加,优先位于组织,而有一个类似CD45RA比例⁺和CD45RO⁺在外周血子集22]。与体细胞不同,考虑到他们的克隆增殖淋巴细胞有一个健壮的能力扩张和现在的超表达端粒酶。这个过程可以确保每个部门中没有明显的端粒缩短。有趣的是,T细胞具有几个特点对他们的表型和端粒长度。T细胞记忆细胞有较短的端粒比幼稚T细胞CD28⁺T细胞比CD28的人端粒更长⁻T细胞。

免疫衰老或免疫衰老不仅影响的是适应性反应,但也影响先天反应(表1)[23]。人们已经发现,年长的人表现出故障的先天免疫障碍如皮肤上皮屏障,肺和胃肠道可能容易受到病原体的攻击。先天反应所涉及的细胞类型中,有中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞,也会通过老化(表功能改变1)。免疫衰老也会影响免疫反应。有一些报告表明低应对传染性病原体在老年人24,25]。潜在的促炎老学科的地位是由于胸腺退化,后续变更的功能和天真,平衡效应和记忆细胞。这种地位结合老年人常见的和累积的病毒感染(如巨细胞病毒和巴尔病毒)产生整体反应,控制传染病的能力,降低疫苗反应。细胞因子(即环境平衡。,正下降γ(即:il - 10比)挑战条件。,influenza or other viral infections) could decline the CD8⁺细胞毒性的能力,从而有助于高il - 10对病毒的挑战。因此,疫苗引起炎性细胞因子会增强保护老年人。

3.1。适应性免疫应答

3.1.1。T细胞

T淋巴细胞遭受由于衰老而改变。大部分的观察到的变化是由于改变在初始t细胞受体的激活步骤(TCR)。有证据表明变更的下游信号识别的老年人。这包括减少细胞内自由钙、蛋白激酶C易位,不足低Lck ZAP70激活,NFAT障碍,NF -κB易位、低ras-mitogen激活蛋白激酶(MAPK)途径,和蛋白酶体活性,减少26]。这些改变已经演示了天真和记忆T细胞(27]。

TCR功能区分自体抗原和应对外国肽。这是由于它的激活阈值水平,因此,识别灵敏度的损失是与衰老密切相关。如前所述,有一个重要microRNA-named mir - 181 - a -卷入这一现象控制几个磷酸酶的表达相关的负调节近端CD4细胞信号事件。的确,在小鼠模型中,miR181a过度降低细胞激活阈值和恢复细胞应对自身抗原的能力(28]。注意,mir - 181 a一生中表达下降,显示了重大损失后70岁(29日]。

另一个有趣的一点是,有报告表明T细胞表面分子的基因表达变化。表面分子的变化可能有负面影响t细胞激活通过增加磷酸酶表达如DUSP家庭。此外,一项研究评估老化表面分子的基因表达的影响,发现IL-6R, CD8, CD27,和CD28表达下调而ILT2 (CD85j) KLRG,吉珥,CD44, CD96, Klrf1, CD94调节(30.,31日]。这些分子(ILT KLRG,吉珥)作为细胞的激活和增殖的负调控(至少在小鼠模型)或特定分子的特定的T细胞如巨细胞病毒(CMV) peptide-specific T细胞(吉珥和ILT2)。他们也似乎与t细胞疲劳老化之间的关系,虽然衰老、疲惫的t细胞基因表达似乎是不同的(图2)。一个优秀的回顾这个话题是由Cavanagh et al。32]。

除了表面分子的基因表达改变,还有其他流程相关细胞信号改变和老化。例如,众所周知,一个细胞内在环境(活性氧物种,DNA损伤)和cell-extrinsic环境(细胞因子)调节细胞反应,和他们也改变了老人。此外,研究表明,增加氧化应激产生位移的LAT细胞膜,从而抑制细胞信号。而且,激活CD4 T细胞老化的人类表达metallothoineins水平上升,这是一个重要的氧化还原系统34]。此外,有改变分子参与核和胞质DNA修复激酶信号通路如(ATM, ATR, DNA-PKCs),不仅被激活的DNA双链断裂(双边带),但也由端粒磨损(稍后我们会看到)。他们都是激活DNA修复相关激酶(ATM, ATR和DNA-PKcs) (35]。

宿主环境和特定细胞因子资料在t细胞信号阈值影响很大。一些细胞因子如IL-7、IL-21 IL15已经在这方面进行了研究。这些细胞因子信号通过PI3K, STAT3和STAT5 [36)和参与ERK通路激活。注意,IL-7和IL-15淋巴球减少症发展有着深远影响RA动物模型。这已被证明的事实,当动物是影射IL-7或IL-15,启用自身抗原t细胞反应。此外,另一个细胞因子在老化是il - 6与信号改变。这种细胞因子影响SOCS3 JAK-STAT通路通过激活的转录。注意统计分子高度磷酸化老年人类,这种现象也会发生在I型干扰素t细胞激活(35]。

正如前面讨论的,端粒磨损非常频繁的老人也知道t细胞复制对维持淋巴细胞功能很重要。这表明t细胞克隆扩张期间雇佣最好的端粒维持机制。的确,有证据表明,端粒酶活性是高度管制在T淋巴细胞发育和分化37]。静息CD4⁺和CD8⁺记录和幼稚T细胞外围上没有端粒酶活性。然而,端粒酶激活淋巴细胞刺激。端粒酶活性水平的下降在连续刺激的淋巴细胞(图3)[38]。端粒缩短的速度似乎CD4之间的不同⁺和CD8⁺细胞,据估计是33 bp对CD4 /年⁺CD8 T细胞和26 bp /的一年⁺T细胞。岁CD4的最突出的特征之一⁺幼稚T细胞是无法产生显著水平的刺激后的T细胞受体- 2 (TCR)。这不能随后导致贫穷Th1 / Th2极化。然而,这些细胞可能保留他们遭受Th17细胞分化的能力(39,40),这反过来又可以支持炎症和自身免疫表型发展。另一方面,CD4细胞的数量⁺CD25⁺FOXP3⁺调节性T细胞(Treg)增加(2.4倍),并保留在衰老和增益函数。尽管如此,他们产生il - 10的能力很低。他们也可能导致Th17偏见(生产高水平的IL-17 IL-21, il - 22生成)和显示减少抗肿瘤反应(40]。与此同时,老龄化CD8⁺淋巴细胞显示细胞的多样性的减少,低抗肿瘤反应,标志着克隆扩张发展但不复制后刺激的能力26]。注意,Th2炎性细胞因子由B细胞产生抗体,这种情况可以解释岁人群的自身抗体。

免疫衰老的最重要的特征之一是失去CD28表面标记。T细胞CD28的表达的分子,提供所需costimulatory信号激活T细胞,T细胞增殖,细胞因子生产,T细胞生存晋升。失去CD28表达T淋巴细胞表型变化与衰老有关,和它与功能改变有关,如增强的细胞毒性,抑制功能,CD4和阻力⁺T细胞凋亡。损失CD28的表达特点是端粒缩短和增殖能力,减少体外和在体外(41,42]。出生时,几乎所有的T细胞CD28表达,但随着年龄的增长,CD8的标记减少约40 - 50%⁺T细胞和CD4 90%到85⁺。这个标记是由于减少重复抗原刺激在外周血43]。然而,当CD28丢失,细胞重新编程,因此,他们表达新的受体如吉珥,CD70和穿孔素。此外,表型CD28⁻包括干扰素(IFN - t细胞特征γ)生产,强大的细胞毒性的能力,CD158 CD158b, CD158J, DAP12, CD94, CD244受体表达(类似于NK细胞特征)。这些受体给他们的潜力与辅助细胞如间充质细胞,包括关节发炎的成纤维细胞44]。此外,在老年患者慢性病毒感染和自身免疫性疾病(如多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和韦格纳氏病),CD28的频率的增加⁻发现T细胞(43]。有人建议,自身抗原可能导致这些细胞的克隆扩张。因此,有报道称(45,46指示如何,例如,显示反应性髓磷脂碱性蛋白(MBP)。CD4细胞的存在⁺CD28⁻T细胞在老年人和自身免疫性疾病患者(广告)支持广告的概念与细胞衰老过程密切相关。在这方面,CD28分子的损失可能有利于CTLA-4交互与配体(CD80和CD86),这也与自身免疫表型。

CD4的主要差异和功能改变⁺和CD8⁺t细胞亚群在图进行了总结4。

3.1.2。B细胞

众所周知,随着年龄增长,不仅减少的频率和绝对数量pro-B细胞的能力,也分化成前b (60 - 90%)。然而,在健康个体,成熟的外围b细胞数量不改变老化;相反,天真和记忆细胞改变之间的关系;即有一个增加长寿的记忆细胞(稳态antigen-experienced扩张或激活B细胞)和幼稚细胞减少47]。这种情况似乎取决于不同的因素除了遗传的。研究比较老的个体健康的百岁老人的后代可以确定,百岁老人的后代有更多IgD⁺CD27⁻比老年人天真的B细胞。然而,双重否定记忆细胞(IgD⁻CD27⁻B细胞)只存在于健康的老年人,和组间没有差异48]。最近,研究报告称,小说在老人名叫aging-associated外围b细胞子集(CD19 b细胞(ABC)子集⁺CD11b⁺CD11c⁺)[49]。在体外,ABC子集回应只是天生的刺激产生自身抗体和细胞因子的分泌,这一部分也能够加强Th17极化,因此有关它自身免疫表型。

改变的另一个重要的事实是存在的b细胞受体(BCR)展品亲和力下降和多样性的抗体反应与衰老(33]。事实上,老年病人受损的b细胞增殖和活化,可能由于缺陷的激活阈值(26]。也有损失精度区分自我和non-self-antigens由于寡克隆扩张的B淋巴细胞亚群比例很高的antigen-experienced细胞(50]。表达了这群CD5表面,从而让他们能够独立生产低亲和力抗体的T细胞。在自身抗体生成的背景下,这是重要的引发自身免疫反应。

此外,生发中心(GC)从老年人都很小,几乎没有细胞产生IgM。在这些个人,免疫球蛋白的水平,尤其是IgA和免疫球蛋白,是增加51]。此外,它已被证明,免疫球蛋白⁺/ IgA⁺b细胞(CD27子集⁺和CD27⁻)表达Ig突变基因的可变区域和高水平的CD80和CD86表面,因此表现出类似的记忆b细胞表型(52]。据报道,该亚型与衰老的细胞下降(51]。没有观察到最后,老化的B细胞产生抗体活动性较低,因为他们的躯体hypermutation恶化导致体液反应逐渐下降。然而,与衰老剧目的变化并不同步,减少多样性已经不良健康状况有关的(53]。

一项有趣的研究(54)评估天真(CD19完成⁺CD27⁻)和内存(CD19⁺CD27⁺)开关B细胞子集在老年人显示B细胞,减少,虽然幼稚细胞百分比增加的数量,他们在数量下降或保持不变。此外,另一个让人震惊的结果是,记忆b细胞(CD27⁺)增加比例,但并不严重。相比之下,记忆细胞产生IgM亚型数量减少而不是百分比。最后,记忆开关细胞减少的数量和比例与衰老。关于记忆B细胞一个有趣的问题是,他们有一个hyporesponsive antigen-induced激活状态与少克隆扩张或能力分化成抗体分泌细胞(55]。这种情况可能是由于减少老年人的高亲和力抗体B细胞数量。

总的来说,这些结果表明,有一个积累antigen-experienced B子集衰老个体。在这些情况下,整体的b细胞数量不变,但是他们不同功能的能力(图5)。

3.2。先天免疫反应

3.2.1之上。树突细胞

树突状细胞(dc)很重要,因为它们作为检查点之间的免疫和宽容。从老化DCs个人显示激活的基础水平,促炎细胞因子的分泌增加,如肿瘤坏死因子-α和il - 6 (56),和高水平的NF -κB激活。然而,他们并没有表现出upregulation CD86和CD80分子的表面,这表明它们是部分激活。另一个重要特征是,他们更被动的自体抗原与年轻的同行相比,显示一个受损的凋亡细胞的清除和抗原(57]。这可能会产生更高的自体抗原的表达,因此,autoreactive淋巴细胞的激活。一个有趣的一点是,这些部分激活DCs更有能力刺激T细胞,从而表明其诱导自体抗原的能力受到影响。

一些关于部分解释得到激活DCs:(1)增加与年龄有关的促炎介质和(2)与年龄有关的修改在自身抗原,这些都会增加他们的免疫原性58]。

注意,骨髓DCs的功能(mdc)如白介素生产、趋化性,通过抗原激活天真的CD4 T细胞的能力表示似乎改变了在老年人57]。这不能是由于减少PI3K激活(59),导致激活NF -κ就像前面提到的。这种亚型的DCs还显示能力下降抗原处理和CD86的表达增加。

从老年人血浆DCs(髓样),反过来,减少了干扰素刺激后我和第三干扰素生产通过toll样受体(TLR) [60]。此外,他们有能力受损CD4和CD8 T细胞抗原表达。

3.2.2。中性粒细胞

中性粒细胞是第一个被雇来的免疫细胞的感染或组织损伤(61年]。除此之外,有一个争论:中性粒细胞的数量随着年龄的变化,但不同的研究表明,没有数量的变化。然而,有报道表明一些功能缺陷从老年人的中性粒细胞62年,63年]。主要功能减少中性粒细胞趋化性,其次是吞噬活动。他们影响中性粒细胞所需的时间达到控制感染,感染的网站和他们的能力分别为(62年,64年,65年]。这两个变化是增加了老年人感染密切相关。

低吞噬活动与Fc的表面表达减少γ受体CD16 [64年]。信号的函数等受体参与激活fMLp, TLR, retinoic-acid-inducible-gene-1-protein——(RIG-1)像解旋酶(RLRs)、核苷酸结合域和leucine-rich-repeat-containing蛋白质(NLRs)和C3b显著改变。这种改变是由于信号分子的改变而不是他们的受体的数量66年,67年]。一些下游信号事件包括phosphoinositide-3激酶(PI-3 K)、MAP激酶,钙、蛋白激酶B, SHP-1和Jak-STAT通路(68年]。有趣的是,这些变化是由膜构成的变化包括脂质筏分布和它们的结构(69年,70年]。

3.2.3。NK和NKT细胞

NK细胞参与先天免疫防御细胞内病原体和肿瘤细胞,并且他们调解MHC-independent细胞毒性。有几项研究表明这些细胞的重建老年人。NK细胞的百分比和绝对数量增加在健康老龄化,他们的特点是CD57表达式和扩张的增量CD56dim NK细胞(成熟和高度分化的细胞)71年,72年]。这些细胞衰老主题的其他重要特性减少增生性反应细胞因子,改变自然细胞毒性等NK受体受体的表达(协助)73年],CD226 [74年],KLRG-1 [75年),和hla特异性杀伤immunoglobulin-like受体表达增加73年]。

在功能层面上,细胞毒性和扩散能力和细胞因子/趋化因子(如正无穷γ、咆哮、MIP1a和IL8)生产的NK细胞减少(76年]。

NKT细胞是重要的间隙的细菌和病毒感染以及免疫耐受的监管和自身免疫77年]。NKT细胞识别编码的特点是表达Vα14 / Vβ8.2基因片段。

老化对NKT细胞数量和功能的影响小了。一般来说,如今,它是承认nkt淋巴器官内的绝对数量增加(78年]。此外,有报告显示增殖能力下降和低数量的CD1d-restricted NKT细胞在外周血79年]。研究抑制NKT细胞增殖反应的激活了与年龄有关的衰变和迟钝型超敏反应(80年];此外,结果表明,NKT细胞有助于增加生产和降低干扰素- il - 4和il - 10γ老化的学科(81年]。

3.2.4。单核细胞/巨噬细胞

其他基本组件巨噬细胞和单核细胞的先天免疫反应。单核细胞对炎症的分化成巨噬细胞和树突细胞。研究已经证明,CD56⁺单核细胞亚群(高的生产者TNF -α通过通常2和4)是随着年龄的增加,而他们的对手(CD56⁻)却降低了82年]。CD56的增量⁺单核细胞与巨噬细胞TLR函数的改变矛盾。一项研究显示il - 6和TNF -减少α通过TLR1/2在老年人中,这一事实有关的减少TLR1单核细胞表面(83年]。这些结果是矛盾的另一份报告显示大幅增加相同的细胞因子(21]。因此,这个问题需要进一步确认,可以通过研究表型的亚种(根据受体的表达水平和蛋白质)。在这方面,与年龄有关的变化通常表情单核细胞执行(84年]。一个特定的研究表明,老病人感染了西尼罗河病毒对巨噬细胞的表面而持久TLR3表达年轻患者减少了表达的受体(85年]。这个功能可能会产生更高的炎症反应与后续增加老年人的发病率。

此外,有报道称老年性upregulation CD80分子TLR激活后单核细胞(86年)与生产流感疫苗的保护性反应。

单核细胞和巨噬细胞的另一个重要的与年龄有关的特性是,他们的一些受体成为改变,从而产生细胞功能障碍。这会产生,清除自由基的生产和吞噬作用是减少单核细胞/巨噬细胞在老年人中[87年]。此外,这些改变可能导致管制由巨噬细胞凋亡细胞的清除,从而诱发inflammatory-aging条件的恶化。

4所示。感染和免疫衰老

产生一个适当的应对大量的病原体在生活,有自我平衡的机制保证主管记忆和幼稚细胞池延长记忆细胞的生存。然而,高龄的条件下,这些机制都受到严重影响。正如我们所见,在老龄化,许多变化发生在免疫系统,这意味着免疫衰老变成一个因素显著更高的风险和严重的感染。最重要的疾病在老年人中是尿路感染,流感和肺炎、慢性病毒感染复活(疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒),以及细菌(肺结核)、真菌(念珠菌病),或寄生虫感染,更很少,机会性感染等梭状芽胞杆菌和葡萄球菌(88年,89年]。虽然抗原的免疫反应可能是保存在老年人,他们新抗原免疫接种的能力降低。这可能是由于记忆细胞的比例的增加,逐步减少的幼稚细胞胸腺(90年]。

虽然是事实,衰老与传染病的出现,这也是事实这些传染性事件将促进老化。众所周知,病毒感染(尤其是疱疹病毒家族)改变淋巴细胞表型和功能强大的压力,改变细胞因子,抗细胞凋亡,缩短端粒(91年]。这些特性类似于那些中老年人;因此有可能是病毒感染可能是衰老的重要外在因素的反复持久的潜伏感染的抗原刺激特征(92年]。此外,它已经表明,潜在的疱疹病毒感染是主要负责在活的有机体内代的衰老CD8⁺T细胞,或许是由于常数和长期病毒特异性T细胞增殖93年]。此外,eb病毒(EBV)潜伏性感染也与端粒缩短相关抗原CD8⁻T细胞因为EBV相关抗原导致端粒酶活性降低T细胞增殖(94年]。相反(以及相关的端粒侵蚀及其与CD28分子的关系表达式),大多数的T细胞在研究Vescocini CD28⁺不像对巨细胞病毒被发现,主要是CD28⁻(95年]。在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,反过来,据报道,早期CD8的存在⁺CD28⁻T细胞是一个预测的特点快速疾病进展(96年]。

这些数据表明,慢性感染CD8在老化产生重大的改变⁺细胞的子集。此外,这表明CD28的扩张⁻T细胞是依赖于年龄,他们与促炎细胞因子正相关。与此同时,这些细胞因子参与免疫疾病的发病机制可能支持不同的疾病包括广告的出现。

5。自身免疫性疾病

目前,很明显,变化发生在免疫系统老化影响的广告。这是由于这样的事实,衰老与自体抗原反应性增加和损失的宽容。总体倾向支持这一假设,因为老年人一般全身炎症和经验,同时,他们加重退化性疾病97年),这反过来又增加发展中广告的风险(98年,99年]。促炎细胞因子一般系统性炎症(由病毒感染)导致一个国家叫inflammaging,这对应于失去足够的炎症反应和有效的抗炎控制之间的平衡状况老年人。之后,在正常老化,这种控制未能完全消除炎症过程。

此外,重要的是要记住(正如您在前面所看到的那样)的表观遗传变化发生在老年人,这些可能如何影响重要基因在自身免疫性疾病的发展One hundred.]。在这方面,有报道称一些与广告相关的基因是hypomethylated hypermethylated但其他人。例如,FoxP3 hypermethylated基因forkhead转录监管机构的成员的家庭(101年)和与多个广告的发展。相比之下,CD11a连锁淋巴细胞的基因编码关联相关抗原1 (LFA-1)——蛋白质与某些广告hypomethylated随着年龄的增长,因此在衰老细胞(One hundred.]。此外,还有其他老年人报告表明DNA hypomethylation州这可能导致增加免疫原性(58]

老化的另一个重要方面是密切相关、特别是广告自身免疫是增加炎症细胞因子和趋化因子,如肿瘤坏死因子-α、c反应蛋白、引发MCP1,咆哮102年- - - - - -104年]。有大量的证据表明t细胞细胞因子的与年龄有关的变化可能导致广告的发展。研究表明,有一个变化从Th1、Th2分子细胞因子(il - 4和il - 6)随着时代的进步(105年]。il - 6是一个有效的促炎细胞因子在RA患者残疾密切相关;因此,il - 6代表了这种疾病的治疗目标(106年]。此外,有报道称,Th17和Treg细胞之间的不平衡。相当数量的IL-17-secreting天真的CD4细胞⁺辅助T细胞已发现老年人相比减少IL-17-secreting CD4记忆⁺辅助T细胞(107年]。

有些广告非常频繁的在年轻的病人和不限于老年人虽然发生或存在自身抗体是在先进的年龄更大108年- - - - - -111年]。自身抗体生产如类风湿因子,以及反核antiphospholipid,和antithyroglobulin抗体,存在在老化(109年,112年]。自身抗体生产一直归因于T -和b细胞功能改变(113年),特别是减少抗体亲和力成熟。这证据支持自身抗体水平可能是密切相关的老年人和病人的临床特征与广告。

不正常的免疫反应的重要原因之一是端粒可能导致自身免疫异常。这个观察是重要的,因为许多研究表明之间的关联意味着在外周血单核细胞端粒长度(PBMCs)和不同的疾病91年]。这个证据表明CD8的增加⁺CD28⁻t细胞比例等几个病态的一些广告。

此外,有报道称,端粒长度变更广告如RA患者(114年,115年),硬皮病(SSc) (116年系统性红斑狼疮(SLE) [],117年),polyangiitis与肉芽肿病118年)、牛皮癣、皮炎(119年),这表明过度细胞复制相应的端粒侵蚀。这些发现已经被解释为t细胞自身免疫过程中加速扩散的证据。

目前,相信有端粒异常差异和各种广告。这些差异可以解释个体的遗传背景研究。例如,一项研究在SSc患者和他们的家庭成员报道短端粒(116年]。端粒缩短的遗传倾向的想法是还建议RA患者,谁表现出端粒侵蚀不仅记忆细胞还在天真的细胞。此外,这证据显示加速度在前驱细胞端粒侵蚀发生水平(120年]。另一个显著的事实是,短端粒的遗传易感性密切相关的HLA-DR4单体型由RA和近年来在一些个人共享(121年,122年]。

5.1。晚发性系统性红斑狼疮的红斑

虽然系统性红斑狼疮是一种女性的生殖阶段的疾病,有证据表明,这3至18%发生在个体年龄超过50年(123年]。尽管有年龄在系统性红斑狼疮患者,他们的临床表现,对治疗的反应,疾病的预后,当然在这些个体(图不同6)。例如,临床表现如颧骨的皮疹,肾疾病、关节炎、和光敏性不太频繁,浆膜炎,血球减少和肺参与更加频繁(124年- - - - - -127年]。此外,它已被证明,女性/男性(F / M)性别比例随着年龄的增长而下降。研究报告F / M比率从2.5到9相比,老年人在年轻人(从9.1到14.4126年,128年]。

这些病人的一个显著特征是由于系统性红斑狼疮重叠与其他疾病鉴别诊断。晚发性类风湿性关节炎、心内膜炎、结核、肿瘤、风湿性多肌痛、颞动脉炎,和干燥综合征(SS)被认为是这些患者124年,127年]。党卫军的特定情况下,老年系统性红斑狼疮患者和没有党卫军损害肾脏疾病的频率较低,淋巴结病、血小板减少症和高频率的雷诺氏现象(129年]。

除了临床和血清学变化资料、血清学资料的系统性红斑狼疮患者还表现出岁改变(124年]。与年轻人相比,老年系统性红斑狼疮患者有高频率的类风湿因子(33%比20%)和抗核抗体但低频antiribonucleoprotein (anti-RNP, 10%和21%)和anti-Sm(9%和17%)。有报告表明矛盾的结果(130年),但这些差异可以解释为不同的原因:种族、样本大小、方法等等。

一个重要的事实是,疾病的严重程度似乎随着年龄增长而减少。据报道,晚发性系统性红斑狼疮患者有温和的疾病过程,反映在少量的每个病人复发。此外,发现红斑狼疮肾炎和肾病综合症的患病率在老年病人也较低。

目前,尚不清楚是否有端粒损失之间的关系和系统性红斑狼疮。一些研究表明增加端粒侵蚀在系统性红斑狼疮患者One hundred.,101年,131年,132年),而其他报告正常染色体端粒的长度与健康对照组相比(102年,103年]。然而,很明显,有一个减少天真的CD4细胞的端粒酶活性表达情况⁺T细胞和B细胞的活动增加了(101年,103年]。在这方面,最近的一项研究显示,一个微分表达式的shelterin复杂分子在狼疮患者104年),但不幸的是,这不是细胞特定的完成。

根据该报告的132年),较短的端粒与Ro抗体更长时间的类固醇治疗和身体质量指数增加。然而这项研究还显示,短端粒不相关的疾病活动或免疫细胞营业额,但他们可以很好地预测出早衰。

与此相关的话题,以往的研究表明,骨髓间充质干细胞(bmsc)从系统性红斑狼疮患者展览不仅增加细胞凋亡和衰老,而且分化能力受损,免疫调制,增殖和分泌细胞因子。细胞凋亡与衰老的bmsc系统性红斑狼疮患者出现,是由于增加了这些过程的有利条件。有描述p16INK4A分子的水平上升,伯灵顿,半胱天冬酶8,Fas和肿瘤坏死因子受体1,相应的配体的两个。还有一个bcl - 2的表达减少,到,CDK6, p-Rb [133年,134年]。

程序性细胞死亡(PCD)是一种重要的内稳态机制和发展是非常重要的免疫反应。因此适当的清除凋亡细胞免疫系统调节炎症和维护自我耐受性是必要的。凋亡细胞的清除受损系统性红斑狼疮患者被认为是红斑狼疮的病因学中的一个重要过程135年]。这种现象加剧了在老年人,其缺陷可能占的发展失去宽容自身免疫的淋巴组织。这个过程是由吞噬细胞,就像之前提到的,在老年人;巨噬细胞的吞噬功能改变。这功能管制可能产生危险信号,其次是伴随暴露自身抗原和随后的自体免疫反应。

红斑狼疮的另一个机制与发展是分子拟态B和T细胞被激活的感染。这种机制使得细胞能够识别自体分子类似传染病分子,因此原始的自体免疫反应(136年- - - - - -139年]。在系统性红斑狼疮,这种反应是与高水平的anti-Sm相关自身抗体由于类似的分子序列巨细胞病毒的致病分子和EBV的发展最初的免疫反应。尽管anti-Sm自身抗体在老年人比年轻人少,这可能EBV infection-exacerbated不仅会造成inflammaging发展但也感应,通过分子模拟,对本身的免疫反应。进一步的研究这个话题可能是有趣的。

异常细胞信号已被记录在系统性红斑狼疮患者在RA患者类似。这也可能与老年人;例如,TCRζ链表达缺陷在这些病人105年]。

6。结束语

衰老是一个自然的生理过程,最终可能有助于增加在某些病理条件。很多变化在老年人的免疫系统发现这可能导致并发症的发生,如感染、自身免疫和自身免疫性疾病。在这方面,重要的是要记住,老年系统性红斑狼疮患者有着不同的临床和血清学表现及预后差与年轻患者相比(少疾病,不知不觉中发作多出现严重的表现,和更高频率的并存状况)。因此有必要实施适当的免疫识别这些患者为了产生足够的治疗管理必须是不同的,因为治疗本身可能造成长期损害。

引用

1. 《和p . m . Lansdorp“端粒和衰老。”生理上的评论,卷88,不。2、557 - 579年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . n .瓦列霍,c·m·韦安德一道,j . j . Goronzy“t细胞衰老:罪魁祸首的免疫异常在慢性炎症和持续感染,”分子医学的趋势,10卷,不。3、119 - 124年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . j . Goronzy h .藤井裕久和c·m·韦安德一道,“端粒,免疫衰老和自身免疫,”实验老年学第41卷。。3、246 - 251年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. k·d·雅各布n . n . Hooten a . r . Trzeciak和m·k·埃文斯”标记的氧化剂应激在衰老和与年龄相关的疾病,临床相关”衰老的机制和发展,卷134,不。3 - 4、139 - 157年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·霍利迪,“端粒和端粒酶:细胞衰老的承诺理论重新审视,“科学进步,卷95,不。2、199 - 205年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . m . Lansdorp“造血干细胞端粒酶的作用”纽约科学院上卷,1044年,第227 - 220页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. o . Samassekou m . Gadji r . Drouin, j .严”分级结果:正常人类端粒的长度,”年报的解剖学,卷192,不。5,284 - 291年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Montesanto拿督,d . Bellizzi g .玫瑰,和g . Passarino“流行病学、遗传和表观遗传方面的研究衰老和长寿健康,”免疫和老化,9卷,不。1,第6条,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d . Gentilini d·卡斯塔尔迪·d·玛丽et al .,“年龄相关性扭曲的X染色体失活延迟出现在百岁老人的后代。有角色等位基因失衡健康衰老和长寿呢?”衰老细胞,11卷,不。2、277 - 283年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·f·弗拉加e . Ballestar m·f·巴斯et al .,“表观遗传差异出现在同卵双生的一生,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。30日,第10609 - 10604页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e . Bartova j . Krejci a . Harnicarova g . Galiova和s . Kozubek“组蛋白修饰和核架构:审查。”组织化学与细胞化学杂志上卷,56号8,711 - 721年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Salminen和k . Kaarniranta SIRT1调节核糖体DNA位点:表观遗传蜡烛闪烁长寿圣诞树,”生物化学和生物物理研究通信,卷378,不。1,6 - 9,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. F.-J。刘,t .温家宝,l·刘,“小分子核糖核酸作为小说细胞衰老监管机构,”老化的研究评论,11卷,不。1,每周,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 美国英国政府高级官员,S.-B。郑,S.-J。夏,k .法案,“衰老免疫系统的改造和对老年人对感染的易感性,”中国医学杂志,卷125,不。18日,第3331 - 3325页,2012年。视图:谷歌学术搜索
15. a . Globerson和r . b . Effros淋巴细胞和淋巴细胞的老化的年龄。”今天免疫学,21卷,不。10日,515 - 521年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. g . Pawelec e . Derhovanessian拉,j . Strindhall和a . Wikby“巨细胞病毒和人类免疫衰老。”评论在医学病毒学,19卷,不。1,47-56,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n . ruf T·h·Brummendorf s Kolvraa et al .,“端粒荧光测量中粒细胞和T淋巴细胞亚群的高流动率造血干细胞和记忆T细胞在儿童早期,“《实验医学杂志》上,卷190,不。2、157 - 167年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . Ferrando-Martinez m . de la款j·m·格雷罗州Leal m和m。Munoz-Fernandez”,胸腺功能的影响与年龄相关的免疫恶化,”航空杂志上诺拉德Geriatria y Gerontologia,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p·l·f·约翰逊,a·j·耶茨j . j . Goronzy和r . Antia”外围的选择而非胸腺退化解释突然收缩天真的CD4 t细胞多样性随着年龄的增长,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。52岁,21432 - 21437年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. i . k . Chinn c·c·布莱克本和g·d·Sempowski n . r . Manley“初级淋巴器官的衰老变化,”研讨会在免疫学,24卷,不。5,309 - 320年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p . Sansoni r . Vescovini f . Fagnoni et al .,免疫系统在极端的长寿,“实验老年学,43卷,不。2、61 - 65年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. T . Sathaliyawala m .日本久保田公司:Yudanin et al .,”分布和划分人类的循环和tissue-resident记忆T细胞亚群,”免疫力,38卷,不。1,第197 - 187页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r·索拉纳r . Tarazona Gayoso, o . Lesur g . Dupuis和t .费洛浦用“先天免疫衰老,衰老的细胞和受体的影响在人类先天免疫系统,”研讨会在免疫学,24卷,不。5,331 - 341年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. g·费斯和w . Savino老年人免疫系统仍然可以有效吗?免疫学和immunoendocrine治疗的角度来看,“NeuroImmunoModulation,15卷,不。4 - 6,351 - 364年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j . e . McElhaney x周,h·k·塔尔博特et al .,”老人的未满足的需求:免疫衰老、巨细胞病毒感染、疾病和虚弱的一个挑战更有效的流感疫苗的发展,“疫苗,30卷,不。12日,第2067 - 2060页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a .拉t费洛浦用,g . Pawelec“免疫受体信号,衰老和自身免疫,”实验医学和生物学的发展卷,640年,第324 - 312页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. g·g·加西亚和r·a·米勒”年龄相关性缺陷TCR-triggered CD4细胞骨架重排⁺T细胞”,《免疫学,卷169,不。9日,第5027 - 5021页,2002年。视图:谷歌学术搜索
28. Q.-J。李,j .洲,p . j . r .艾伯特et al .,”米尔- 181 a是一个内在调制器的T细胞敏感性和选择,”细胞,卷129,不。1,第161 - 147页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m·g . Li Yu裴伟伟。李et al .,“mir - 181 a表达随着年龄下降影响T细胞受体敏感性增加DUSP6 shp活动,“自然医学,18卷,不。10日,1518 - 1524年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. J.-N。曹,s .尼拉·e·h·沙曼,z, s·古普塔,“人类CD8与年龄相关的基因表达模式的改变⁺T细胞”,衰老细胞,9卷,不。1胜38负页。2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . Czesnikiewicz-Guzik裴伟伟。李·d·崔et al .,“T细胞subset-specific容易老化,”临床免疫学,卷127,不。1,第118 - 107页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . m . Cavanagh气,c·m·韦安德一道和j·j . Goronzy”找到平衡:T细胞调节受体表达在老化,“衰老和疾病,卷2,不。5,398 - 413年,2011页。视图:谷歌学术搜索
33. m·p·Cancro y, j·l·朔尔茨et al。”B细胞和衰老:分子和机制”,免疫学的趋势,30卷,不。7,313 - 318年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 裴伟伟。李,d .崔m . Czesnikiewicz-Guzik et al .,“年龄相关性的签名金属硫蛋白主要表达CD4 T细胞反应是由于持续的锌信号,”抗衰老研究,11卷,不。6,1001 - 1011年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m·j·j . Goronzy g . Li Yu和c·m·韦安德一道,“信号通路在年龄T电路所反射的T细胞分化,细胞衰老和宿主环境,”研讨会在免疫学,24卷,不。5,365 - 372年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p . Deshpande m . m . Cavanagh勒索克斯,k·辛格,c·m·韦安德一道和j·j . Goronzy”IL-7——IL-15-mediated TCR敏感使自体抗原的T细胞反应,”《免疫学,卷190,不。4、1416 - 1423年,2013页。视图:谷歌学术搜索
37. l . Kaszubowska“端粒缩短,免疫系统的老化。”生理学和药理学杂志》上卷,59补充9,169 - 186年,2008页。视图:谷歌学术搜索
38. a . Chebel s Bauwens L.-M。继et al .,“端粒在体外早期衰老脱帽,”衰老细胞,8卷,不。1、52 - 64年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a·c·Maue e . j .狙击兵,s . l .情郎d l .林地m·a·布莱克曼和l·海恩斯,”t细胞免疫衰老:教训衰老小鼠模型,”免疫学的趋势,30卷,不。7,301 - 305年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. CD4 a . c . Maue和l·海恩斯。⁺T细胞和immunosenescence-a原子力。”老年医学,55卷,不。5,491 - 495年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . T .教区,j·e·吴,r . b . Effros”持续CD28表达延迟多个复制人类CD8 T淋巴细胞衰老的特征,“临床免疫学杂志,30卷,不。6,798 - 805年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r·b·Effros m . Dagarag和h f . Valenzuela“体外免疫细胞的衰老,”实验老年学,38卷,不。11 - 12,1243 - 1249年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. N.-P。翁,a·n·阿克巴CD28和j·Goronzy。^{- - - - - -}T细胞:他们的角色在免疫功能的下降与年龄有关,”免疫学的趋势,30卷,不。7,306 - 312年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. a . e . r . Fasth n . k . Bjorkstrom m . Anthoni K.-J。只是,诉表示,“激活nk细胞受体co-stimulate CD4⁺CD28^{- - - - - -}类风湿性关节炎患者的T细胞,”欧洲免疫学杂志,40卷,不。2、378 - 387年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . j . Pinto-Medel j . a . Garcia-Leon CD4 Oliver-Martos et al。。⁺t细胞CD28的子集缺乏表达costimulatory分子扩大,显示了更高的激活状态在多发性硬化症,”神经免疫学杂志,卷243,不。1 - 2、1 - 11,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. s . Markovic-Plese Cortese, K.-P。扫读、h·f·麦克法兰CD4和r·马丁。⁺CD28^{- - - - - -}在多发性硬化症costimulation-independent T细胞,”《临床研究杂志》上,卷108,不。8,1185 - 1194年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 美国无法改写,m . Bulati m . Pellicano et al .,”B细胞免疫衰老:不同老人的天真和记忆B细胞的特点,“Biogerontology,12卷,不。5,473 - 483年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . Colonna-Romano无法改写,m . Bulati et al .,”B细胞室在百岁老人的子女和老人,”当前的药物设计,16卷,不。6,604 - 608年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . v . Rubtsov k . Rubtsova a·菲舍尔et al .,“toll样受体7 (TLR7)简况CD11c积累的一本小说⁺b细胞群体对自身免疫的发展很重要,”血,卷118,不。5,1305 - 1315年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. s . a . Johnson, s . j . Rozzo Cambier和j . c,“Aging-dependent排除从外围antigen-inexperienced细胞B细胞,”《免疫学,卷168,不。10日,5014 - 5023年,2002页。视图:谷歌学术搜索
51. d . Frasca Blomberg比比,“老化影响人类B细胞反应,”临床免疫学杂志没有,卷。31日。3、430 - 435年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. s . g . Tangye和k . l .好”,人类IgM⁺CD27⁺B细胞:记忆B细胞或B细胞“记忆”吗?”《免疫学,卷179,不。1、13 - 19,2007页。视图:谷歌学术搜索
53. k·l·吉布森,研究。吴,y . Barnett et al .,”b细胞多样性减少老年和与健康状况差,”衰老细胞,8卷,不。1、年龄在18岁至25岁之间,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. d . Frasca兰丁a . m .听到,s c·莱希et al .,“老化下调转录因子ea2, activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶,和搞笑类开关在人类b细胞,”《免疫学,卷180,不。8,5283 - 5290年,2008页。视图:谷歌学术搜索
55. 佐佐木,m·沙利文c·f·纳尔et al .,“有限的灭活流感疫苗的功效在老年人与特定疫苗抗体的产量减少,”《临床研究杂志》上,卷121,不。8,3109 - 3119年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. a . Agrawal j .泰吨,s . Agrawal和s·古普塔,“反应性增加岁受试者自体抗原的树突细胞,人类的DNA,”《免疫学,卷182,不。2、1138 - 1145年,2009页。视图:谷歌学术搜索
57. a . Agrawal和s·古普塔老化对树突状细胞功能的影响在人类中,“老化的研究评论,10卷,不。3、336 - 345年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a . Agrawal j .泰G.-E。杨、美国Agrawal和s·古普塔”,与年龄有关的表观遗传修饰在人类DNA增加其免疫原性,”老化,卷2,不。2、93 - 100年,2010页。视图:谷歌学术搜索
59. a . Agrawal s Agrawal J.-N。曹,h·苏、k . Osann和Gupta,“树突细胞的先天免疫功能改变老年人类:磷酸肌醇的角色3-kinase-signaling通路,”《免疫学,卷178,不。11日,第6922 - 6912页,2007年。视图:谷歌学术搜索
60. 答:曾经,m . Esposo k Kaushal et al .,“与年龄有关的血浆树突细胞功能受损导致减少CD4和CD8 T细胞免疫力,”年龄,33卷,不。3、363 - 376年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 诉Kumar和a·沙玛,“中性粒细胞:灰姑娘的先天免疫系统,”国际免疫药理学,10卷,不。11日,第1334 - 1325页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. c . Wenisch s Patruta f . Daxbock r·克劳斯和w·Horl“年龄在人类中性粒细胞功能的影响,”《白细胞生物学,卷67,不。1,降价,2000页。视图:谷歌学术搜索
63. 答:福丁,d .港湾,m·费尔南德斯·Borgeat和s . Bourgoin“微分腺苷酸受体的表达在人类中性粒细胞:老年病由特定Th1细胞因子和脂多糖,”《白细胞生物学,卷79,不。3、574 - 585年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. s . k .屠夫。查哈尔·h·l . Nayak et al .,“衰老在先天免疫反应:减少中性粒细胞吞噬能力和CD16表达式老年人类,”《白细胞生物学,卷70,不。6,881 - 886年,2001页。视图:谷歌学术搜索
65. b . Simell a Vuorela:埃克斯特龙et al .,“老龄化降低anti-pneumococcal抗体和杀害的功能链球菌引起的肺炎嗜中性粒细胞的吞噬作用,”疫苗卷,29号10日,1929 - 1934年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. t .费洛浦用a拉:Douziech et al .,“信号转导中性粒细胞与衰老和功能变化,“衰老细胞,3卷,不。4、217 - 226年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. a·c·肖熊猫,s . r . Joshi f .钱h . g . Allore r·r·蒙哥马利,“人类toll样受体功能老化的失调,”老化的研究评论,10卷,不。3、346 - 353年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 拉比,a . n . Douziech c·福丁,a . Linteau g . Dupuis和t .费洛浦用Jr .)”的角色MAPK通路改变gm - csf调制人类中性粒细胞凋亡与衰老”免疫和老化,卷2,不。1,第6条,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. c·f·福丁,a·拉比o . Lesur n . Douziech和t .费洛浦用Jr .)“减损SHP-1下调在人类中性粒细胞的脂质筏gm - csf刺激有助于他们的年龄相关,改变功能,“《白细胞生物学,卷79,不。5,1061 - 1072年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. c·f·福丁,o . Lesur, t .费洛浦用Jr .)“衰老在髓细胞触发受体表达的影响(托马斯)1-induced中性粒细胞功能,“2月的信,卷581,不。6,1173 - 1178年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. s . m . Chidrawar:汗,y l . t . Chan l . Nayak p·a·h·莫斯,“老龄化与外周血CD56的下降有关^明亮的NK细胞。”免疫和老化,3卷,第十条,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m·勒Garff-Tavernier诉Beziat j . Decocq et al .,“人类NK细胞显示寿命主要表型和功能的变化,“衰老细胞,9卷,不。4、527 - 535年,2010页。视图:谷歌学术搜索
73. a . Almeida-Oliveira m . Smith-Carvalho l·c·波尔图et al .,“与年龄相关的变化自然杀伤细胞受体从童年到老年,“人类免疫学,卷72,不。4、319 - 329年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. b . Sanchez-Correa Gayoso, j . m . Bergua et al .,“减少表达DNAM-1 NK细胞的急性髓系白血病患者,”免疫学和细胞生物学,卷90,不。1,第115 - 109页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r·p·g .地板,s·m·亨森a·n·阿克巴d·b·帕尔默,“人类随着年龄增长自然杀伤细胞表型的变化:独特的识别KLRG1-negative子集,”人类免疫学,卷71,不。7,676 - 681年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. e . Mocchegiani r·贾科尼、c . Cipriano和m . Malavolta“NK和NKT细胞衰老和长寿:锌和金属硫蛋白的作用,“临床免疫学杂志卷,29号4、416 - 425年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. a . Bendelac p·b·萨维奇和l . Teyton“NKT细胞生物学,”年度回顾的免疫学25卷,第336 - 297页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. d . p . Dubey z侯赛因,e·莱维坦et al .,“MHC影响NK和NKT细胞功能与免疫异常和寿命有关,”衰老的机制和发展,卷113,不。2、117 - 134年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. e . Peralbo c·阿隆索,r·索拉纳”不变的NKT NKT-like淋巴细胞:两个不同的T细胞受老化影响不同子集,”实验老年学,42卷,不。8,703 - 708年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d·e·Faunce j·l·帕尔默,k . k . Paskowicz p·l·威特和e·j·科瓦奇”CD1d-restricted NKT细胞导致T细胞免疫力的下降与年龄有关,”《免疫学,卷175,不。5,3102 - 3109年,2005页。视图:谷歌学术搜索
81. y, Gravenstein, n . Rao Chaganty et al .,“老龄化与快速下降的频率,改变子集组成,和增强Th2反应CD1d-restricted NKT细胞从人类外周血,”实验老年学,42卷,不。8,719 - 732年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. j . Nyugen s Agrawal美国尼拉,古普塔,“岁中外周血单核细胞功能受损的细胞亚人类,”临床免疫学杂志,30卷,不。6,806 - 813年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. d . van Duin莫汉蒂,诉托马斯et al .,“人类TLR-1/2函数,与年龄有关的缺陷”《免疫学,卷178,不。2、970 - 975年,2007页。视图:谷歌学术搜索
84. l . Alvarez-Rodriguez m . Lopez-Hoyos m . Garcia-Unzueta j·a·阿马多p . m .西班牙,男子和v . m . Martinez-Taboada“年龄和低水平的循环维生素D与先天免疫功能受损有关,”《白细胞生物学,卷91,不。5,829 - 838年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. K.-F。王,k . Delroux x et al .,“失调TLR3损害的先天免疫反应在老年人西尼罗河病毒,”病毒学杂志,卷82,不。15日,第7623 - 7613页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. d . van Duin h . g . Allore美国莫汉蒂et al .,“Prevaccine决心costimulatoiy B7分子表达的激活单核细胞预测流感疫苗在年轻人和老年人的反应,”《传染病杂志》上,卷195,不。11日,第1597 - 1590页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. c·r·戈麦斯诉Nomellini d e . Faunce和e·j·科瓦奇“先天免疫和衰老。”实验老年学,43卷,不。8,718 - 728年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 答:熊猫,a . Arjona大肠Sapey et al .,“人类天生的免疫衰老:老年免疫的原因和后果,”免疫学的趋势,30卷,不。7,325 - 333年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. k·p·高,”感染与年龄相关的发病率和死亡率的一个原因,“老化的研究评论,3卷,不。1、1 - 14,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. h·e·林奇g·l·戈德堡a . Chidgey m . r . m . van den边缘,r·博伊德和g·d·Sempowski“胸腺退化和免疫重建。”免疫学的趋势,30卷,不。7,366 - 373年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. r·b·Effros“端粒和端粒酶动力学在人类免疫系统:慢性感染和压力的影响,“实验老年学,46卷,不。2 - 3、135 - 140年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. j . Nikolich-Žugich“老化和终身维护的t细胞亚群在面对潜在的持续感染,”自然评论免疫学,8卷,不。7,512 - 522年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. g . Pawelec a·阿克巴c·卡鲁索r . Effros b . Grubeck-Loebenstein和a . Wikby“免疫衰老传染性吗?”免疫学的趋势,25卷,不。8,406 - 410年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. h·f·Valenzuela和r . b . Effros发散端粒酶和CD28的表达模式在人类CD4和CD8 T细胞反复遇到相同的抗原刺激后,“临床免疫学,卷105,不。2、117 - 125年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. r . Vescovini a . Telera f·f·Fagnoni et al .,”巴尔病毒和巨细胞病毒感染的不同贡献CD8的长期运营商与年龄相关的变化⁺T细胞”,实验老年学,39卷,不。8,1233 - 1243年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. w·曹杰米逊d, l . e . Hultin p . m . Hultin r . b . Effros和r . Detels“早衰的T细胞与hiv - 1疾病进展快,”获得性免疫缺陷综合征杂志》上,50卷,不。2、137 - 147年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. c . Franceschi m·卡布里·d·蒙蒂et al .,“Inflammaging anti-inflammaging:系统性视角衰老和长寿摆脱人类的研究,“衰老的机制和发展,卷128,不。1,第105 - 92页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. s . v . Mohan y . j .廖j·w·金,j . j . Goronzy和c·m·韦安德一道,“巨细胞动脉炎:免疫和血管衰老和疾病的风险因素,”关节炎研究和治疗,13卷,不。4、第231条,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. j . j . Goronzy l .邵和c·m·韦安德一道,“免疫衰老和风湿性关节炎,”风湿性疾病诊所北美,36卷,不。2、297 - 310年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. z, c·邓问:陆,b·理查森”年龄相关性DNA甲基化的变化ITGAL (CD11a)启动子,“衰老的机制和发展,卷123,不。9日,第1268 - 1257页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 公元前理查森,“DNA甲基化在细胞功能的调节:自身免疫,衰老和癌症,”《华尔街日报》的营养,卷132,不。8,补充,页2401 - 2405年代,2002年。视图:谷歌学术搜索
102. a . Agrawal答:曾经,s·普拉卡什和h . Agrawal“树突细胞和老化:影响自身免疫,”临床免疫学专家审查,8卷,不。1,第80 - 73页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. m . Maggio j . m . Guralnik, d·l·隆戈和l .费鲁奇“白细胞介素- 6在衰老和慢性疾病:宏伟的途径,”老年学的期刊,卷61,不。6,575 - 584年,2006页。视图:谷歌学术搜索
104. c . Perricone: Agmon-Levin y Shoenfeld,“小说在自身免疫的马赛克,鹅卵石”BMC医学第101条,卷。11日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. a·德赛a Grolleau-Julius r .容,“白细胞功能衰老的免疫系统,”《白细胞生物学,卷87,不。6,1001 - 1009年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. “m .村上春树和n Nishimoto阻断il - 6的价值以外的类风湿性关节炎:当前的角度来看,“当前舆论风湿病学,23卷,不。3、273 - 277年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. j·s·李,裴伟伟。李,s . h . Kim et al .,“与年龄有关的变更在天真和记忆Th17细胞反应人类,”临床免疫学,卷140,不。1,第91 - 84页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. e . p . Nagele m .汉n . k . Acharya c . DeMarshall m . c . Kosciuk和r . g . Nagele”自然免疫球蛋白在人类血清自身抗体是丰富的和无处不在的,和他们的号码是受到年龄、性别、和疾病,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。4篇文章ID e60726 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. p . Hasler和m . Zouali免疫受体信号,老化,和自身免疫细胞免疫学,卷233,不。2、102 - 108年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. y。托马和y Shoenfeld老化和自身抗体”,自身免疫,1卷,不。2、141 - 149年,1988页。视图:谷歌学术搜索
111. c . Perricone n . Agmon-Levin f,切g . Valesini人类。安娜雅,和y Shoenfeld遗传学和自身抗体”,免疫研究卷,56号2 - 3、206 - 219年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. t·e·约翰逊,“最近的结果:衰老的生物标记,”实验老年学第41卷。。12日,第1246 - 1243页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. 阿加瓦尔和p . j .会“先天和适应性免疫衰老。”年报过敏、哮喘和免疫学,卷104,不。3、183 - 190年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. k . Koetz e . Bryl k . Spickschen w·m·O ' fallon j . j . Goronzy和c·m·韦安德一道,“在类风湿关节炎患者T细胞内稳态美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷97,不。16,9203 - 9208年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. s . o . Schonland c·洛佩兹,t . Widmann et al .,“过早端粒损失类风湿性关节炎是由基因决定的,包括骨髓和淋巴细胞谱系,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。23日,第13476 - 13471页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. c . m . Artlett c . m .黑色特区Briggs, c·o·史蒂文斯和英国威尔士,“端粒减少硬皮病患者:可能引起染色体不稳定,”英国风湿病学杂志》上的,35卷,不。8,732 - 737年,1996页。视图:谷歌学术搜索
117. m .本田e . Mengesha s . et al .,阿尔巴诺“端粒缩短和减少复制潜力,对比telomerase-positive CD8的继续扩散⁺CD28^罗系统性红斑狼疮患者的T细胞,”临床免疫学,卷99,不。2、211 - 221年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. 沃格特,c . Iking-Konert f .拥抱,k . Andrassy通用Hansch,“端粒的缩短:证据复制衰老T细胞来自患者韦格纳肉芽肿病,”肾脏国际,卷63,不。6,2144 - 2151年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. k .吴:东,e·r·汉森·m·隆德k .爆炸和k . Thestrup-Pedersen”增加端粒酶活性和端粒长度缩短在特应性皮炎患者的T细胞从血液和牛皮癣,”《免疫学,卷165,不。8,4742 - 4747年,2000页。视图:谷歌学术搜索
120. h .藤井裕久l .邵i Colmegna et al .,“端粒酶不足在类风湿性关节炎,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。11日,第4365 - 4360页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. c·m·韦安德一道和j·j·Goronzy干细胞衰老和自身免疫类风湿性关节炎”,分子医学的趋势,10卷,不。9日,第433 - 426页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. m .鲑鱼和a . n . Akbar”端粒侵蚀:一个新的联系HLA DR4和类风湿性关节炎吗?”免疫学的趋势,25卷,不。7,339 - 341年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. r·k·Maddock“系统性红斑狼疮的发病年龄和性别,”《美国医学协会杂志》上卷,191年,第138 - 137页,1965年。视图:谷歌学术搜索
124. j . Boddaert d·l·t·部副z Amoura,韦氏,p . Godeau, J.-C。移液管,“晚发性系统性红斑狼疮:一系列个人的47个病人和汇集分析714例,在文献中,“医学,卷83,不。6,348 - 359年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 雅各布森,j·彼得森,s Ullman et al .,”513年的一项多中心研究丹麦系统性红斑狼疮患者。二世。疾病死亡率和临床预后价值的因素。”临床风湿病学,17卷,不。6,478 - 484年,1998页。视图:谷歌学术搜索
126. r·赛尔维拉·m·a . Khamashta j .字体et al .,“系统性红斑狼疮:临床和免疫疾病的模式表达1000年一群病人。系统性红斑狼疮,欧洲工作组”医学,卷72,不。2、113 - 124年,1993页。视图:谷歌学术搜索
127. a . Tomic-Lucic r·佩特·m·Radak-Perovic et al .,“晚发性系统性红斑狼疮:临床特征,当然,和预后,”临床风湿病学,32卷,不。7,1053 - 1058年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. j .字体,l . Pallares r·赛尔维拉et al .,“老年系统性红斑狼疮:临床及免疫学特性,”风湿性疾病上,50卷,不。10日,702 - 705年,1991页。视图:谷歌学术搜索
129. m . n . Manoussakis c . Georgopoulou大肠Zintzaras et al .,“干燥综合征与系统性红斑狼疮:相关的临床和实验室资料和比较原发性干燥综合征,”关节炎与风湿病,50卷,不。3、882 - 891年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. m . Ramos-Casals m . Garcia-Carrasco m·p·布里托a . Lopez-Soto和j .字体”自身免疫和老年病学:自身免疫性的临床意义表现在老年人中,“红斑狼疮,12卷,不。5,341 - 355年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. s . Georgin-Lavialle a . Aouba l . Mouthon et al .,“端粒和端粒酶系统自身免疫性和系统性免疫介导性疾病,”自身免疫的评论,9卷,不。10日,646 - 651年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. s . Haque c . Rakieh f .婚姻et al .,“缩短端粒长度在系统性红斑狼疮患者,”关节炎与风湿病,卷65,不。5,1319 - 1323年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. 李x l . Liu d·孟et al .,“增强的细胞凋亡和衰老从骨髓间充质干细胞在系统性红斑狼疮患者,”干细胞与发展,21卷,不。13日,2387 - 2394年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. 曹x, z顾江j . et al .,“Upregulation p16^INK4A促进骨骨髓来源间充质干细胞的细胞衰老系统性红斑狼疮患者中,“细胞信号,24卷,不。12日,第2314 - 2307页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. 美国Gaipl, r·e·沃尔a .警长弗朗茨,j . r . Kalden m·赫尔曼,“在系统性红斑狼疮,死亡细胞的清除受损”自身免疫的评论,4卷,不。4、189 - 194年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. k . w . Wucherpfennig”机制的诱导自身免疫传染性病原体,”《临床研究杂志》上,卷108,不。8,1097 - 1104年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. b·d·普尔r·h·斯科菲尔德j·b·哈雷和j·a·詹姆斯,”巴尔病毒及分子拟态在系统性红斑狼疮,”自身免疫,39卷,不。1,第70 - 63页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. 答:Perl, g .伊a Koncz et al .,“分子拟态HRES-1内源性逆转录病毒和免疫调节的系统性红斑狼疮,”自身免疫第41卷。。4、287 - 297年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. p . Sfriso a . Ghirardello c Botsios et al .,“感染和自身免疫:多方面的关系,”《白细胞生物学,卷87,不。3、385 - 395年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. t·彼得斯,j·m·韦斯a Sindrilaru et al .,“活性氧intermediate-induced pathomechanisms有助于免疫衰老,慢性炎症和自身免疫,”衰老的机制和发展,卷130,不。9日,第587 - 564页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. g . Pawelec和a·拉”免疫力和老化的男人:年度回顾2006/2007,”实验老年学,43卷,不。1、品种马非常,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. j . Plowden m . Renshaw-Hoelscher s Gangappa c . Engleman j·m·卡茨和美国Sambhara antigen-induced CD8受损⁺在衰老T细胞克隆扩张是由于抗原呈递细胞功能缺陷,”细胞免疫学,卷229,不。2、86 - 92年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. r·索拉纳和e·马里安尼NK和NK / T细胞在人类衰老,”疫苗,18卷,不。16,1613 - 1620年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. x让、啤梨,r·索拉纳和a·拉“NK细胞在健康衰老和与年龄有关的疾病,”生物医学和生物技术杂志》上ID 195956条,卷。2012年,8页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. Ponnappan和美国Ponnappan”,衰老和免疫功能:分子机制干预,”抗氧化剂和氧化还原信号,14卷,不。8,1551 - 1585年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. j·l . j . Nikolich-Žugich g . Li Uhrlaub, k . r . Renkema和m . j . Smithey”与年龄相关的变化CD8 T细胞内稳态感染和免疫,”研讨会在免疫学,24卷,不。5,356 - 364年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. l·海恩斯和s . l .情郎”Aged-related T细胞内稳态的变化导致内在T细胞缺陷,”研讨会在免疫学,24卷,不。5,350 - 355年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. g . Kolar r: d·梅塔·c·威尔逊和j·d··卡普拉”Ig曲目的多样性是随着年龄的增长保持尽管减少生发中心人扁桃体淋巴组织细胞,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷64,不。3、314 - 324年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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