重症肌无力:综述

摘要

获得性重症肌无力是一种相对少见的疾病，在美国人口中患病率已上升到每10万人约20人。这种自身免疫性疾病的特点是肌肉无力，肌肉无力波动，运动时恶化，休息时改善。在大约三分之二的患者中，外伤性眼肌的累及是最初的症状，通常发展为累及其他球肌和肢体肌肉组织，导致广泛性重症肌无力。虽然这种疾病的原因尚不清楚，但针对烟碱乙酰胆碱受体的循环抗体在其发病机制中的作用已被证实。由于这种疾病可高度治疗，及时识别是至关重要的。在过去十年中，我们在了解这一疾病方面取得了重大进展，导致了新的治疗方式和发病率和死亡率的显著降低。

1.流行病学

获得性重症肌无力(MG)是一种相对少见的疾病，在美国人口中患病率已增加到每10万人约20例[1］．这种自身免疫性疾病的特点是肌肉无力，肌肉无力波动，运动时恶化，休息时改善。在大约三分之二的患者中，外源性眼肌(eom)的累及是最初的症状，通常发展为累及其他球肌和肢体肌肉组织，导致广泛性重症肌无力(gMG)。在约10%的重症肌无力患者中，症状仅限于eom，由此产生的症状称为眼MG (oMG) [2］．性别和年龄似乎影响重症肌无力的发生。40岁以下，男女比例约为3:1;然而，在40到50岁之间以及青春期，这一比例大致相当。50岁以上的人患此病多见于男性[3.］．儿童MG在欧洲和北美不常见，占MG病例的10%至15%。然而，在亚洲国家，多达50%的患者发病年龄在15岁以下，主要是单纯的眼部表现[4］．

1．1.历史方面

据报道，第一例MG可能是死于1664年的美国土著酋长Opechancanough。弗吉尼亚的历史编年史家把它描述为“过度的疲劳破坏了他的体质;他的肉被浸渍了;肌肉失去了弹性和弹性;他的眼皮很沉，除非他的侍从扶起，否则他什么也看不见……他不能走路;但他的灵魂从他的尸体废墟中升起，从他的印第安人抬着的轿子中升起［2，6］．1672年，英国内科医生威利斯(Willis)首次描述了一名眼部和球部肌肉“易疲劳性虚弱”的患者，他的同行将其描述为“假麻痹”。1877年，威尔克斯(伦敦盖伊医院)在病理检查后描述了一个年轻女孩的病例，“球麻痹，致命，未发现疾病”[7］．1879年，Wilhelm Erb(海德堡，德国)在第一篇完全处理重症肌无力的论文中描述了三个重症肌无力的病例，同时引起了对双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面部麻痹和颈部肌肉无力的注意[8］．1893年，Samuel Goldflam(华沙，波兰)描述了三个完整的肌无力病例，并分析了他的病例的不同表现、严重程度和预后。由于Wilhelm Erb和后来的Samuel Goldflam的重大贡献，这种疾病被短暂地称为“Erb病”，后来又被短暂地称为“Erb-Goldflam综合征”[2］．

1895年，乔利在柏林学会的会议上，以“重症肌无力”pseudo-paralytica［9］．这种综合症的前两个词逐渐被接受为这种疾病的正式名称。他还展示了一个后来被称为“玛丽·沃克效应”的现象，她自己在1938年观察并描述了同样的发现[2］．据报道，这是“如果你刺激一组肌肉至精疲力竭，未受刺激的肌肉会明显出现无力;循环因子引起神经肌肉无力的证据" [10，11］．

1934年，玛丽·沃克(Mary Walker)意识到MG的症状与箭毒杆菌中毒相似，后者是用胆碱酯酶抑制剂毒士的明(physostigmine)治疗的。她证明毒扁豆碱能迅速改善肌无力症状。1937年，Blalock报告胸腺切除术后肌无力患者的症状有所改善。在这些发现之后，胆碱酯酶抑制剂治疗和胸腺切除术成为MG的标准和被接受的治疗形式[12］．

1959-1960年，Nastuk等人和Simpson独立提出MG具有自身免疫性病因[13，14］．1973年，Patrick和Lindstrom利用肌样乙酰胆碱受体(AChR)免疫在兔模型中诱导了实验性自身免疫性MG (EAMG) [15］．在20世纪70年代，强的松和硫唑嘌呤被引入作为MG的治疗方式，随后血浆交换被引入严重MG的急性治疗，所有这些都支持自身免疫性病因[16］．

1．2．毫克的分类

MG的亚型大致分类如下[17]：（1)早发MG:发病年龄<50岁。胸腺增生，通常是女性，(2）晚发MG:发病时年龄>50岁。胸腺萎缩，主要是男性，（3）thymoma-associated毫克(10% - -15%)（4）MG和抗麝香抗体，（5）眼肌MG (oMG):症状只影响眼外肌（6）MG未检测到AChR和肌特异性酪氨酸激酶(麝香)抗体。

MG胸腺瘤患者血清中几乎都能检测到AChR抗体。胸腺瘤相关MG也可能有额外的副肿瘤相关抗体(例如，抗电压门控K⁺和Ca⁺⁺抗二氢嘧啶酶相关蛋白5和抗谷氨酸脱羧酶抗体[18，19])。

在目前的实验室检测中，大约15%的全身性MG患者没有抗achr抗体。在这一亚群中，有40%的人发现了马斯克和另一种突触后神经肌肉连接(NMJ)蛋白的抗体。他们有不典型的临床特征，如选择性的面部、球部、颈部或呼吸肌肉无力，偶尔有明显的肌肉萎缩和相对较少的眼部肌肉。呼吸危机更常见的累及肌肉群，如脊柱旁肌和食管上肌。抗胆碱酯酶药物的敏感性增强，无反应，甚至临床恶化也有报道。发病较早，以女性为主，胸腺组织学通常正常[20.］．血清阴性MG缺乏抗achr和抗麝香抗体，形成一个临床异质性组，纯眼部，轻度全身性疾病，或严重全身性疾病。一些患者可能具有低亲和力的抗achr抗体，目前的检测无法检测到。从临床特征、药物治疗反应甚至可能是胸腺异常的角度来看，他们基本上与抗achr抗体患者难以区分[21，22］．

胸腺瘤常与自身免疫有关。胸腺瘤中的肿瘤上皮细胞表达大量自我样抗原，包括achr样、tinin样和ryanoine受体样表位[19，23］．这些抗体与肌蛋白titin和ryanodine受体上的表位发生反应，主要与胸腺瘤和迟发性重症肌无力有关，并可能与重症肌无力的严重程度有关。这些条纹状抗体主要只在MG患者的血清中检测到，在AChR抗体阴性的MG中很少发现。胸腺瘤相关MG患者中纹状体抗体的频率较高。胸腺相关MG中49%-95%检出抗球蛋白抗体，70%-80%检出抗ryanodine受体抗体，40-70%检出抗kv1.4 (VGKC) [24］．由于条纹状自身抗体的存在与所有MG亚组中更严重的疾病相关，因此这些抗体可以作为MG患者的预后决定因素[25］．

为了确定MG的诊断，必要的检查包括- achr抗体，麝香抗体，以及胸腺瘤或胸腺增生的前纵隔CT/MR。采用重复神经刺激和抖动测量的神经生理学检查对确定初步诊断非常重要，特别是在没有检测到抗体的患者中[16］．

1．3．临床分类

美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分类将重症肌无力分为5个主要类和几个亚类[26］．它的目的是识别具有不同临床特征或疾病严重程度的MG患者亚组，这些亚组可能表明不同的预后或对治疗的反应。它不应该被用来衡量结果，如下所示。

I类MG具有以下特点:(我)任何眼部肌肉无力。(2)可能有闭眼无力。(3)其他的肌肉力量都是正常的。

II类MG具有以下特点:(我)眼部肌肉以外的肌肉有轻微无力，(2)也可能有任何严重的眼肌无力。

IIa MG级的特点如下:(我)主要影响肢体、轴肌或两者(2)也可能较少累及口咽肌肉。

IIb MG类的特点如下:(我)主要影响口咽、呼吸肌肉或两者，(2)也可能较少或同等程度地累及肢体、轴肌或两者。

III类MG具有以下特点:(我)眼部肌肉以外的肌肉有中度无力，(2)也可能有任何严重的眼肌无力。

IIIa MG类的特点如下:(我)主要影响肢体、轴肌或两者，(2)也可能较少累及口咽肌肉。

Class IIIb MG的特点如下:(我)主要影响口咽、呼吸肌肉或两者，(2)也可能较少或同等程度地累及肢体、轴肌或两者。

IV类MG具有以下特点:(我)严重无力，影响眼部肌肉以外的肌肉，(2)也可能有任何严重的眼肌无力。

IVa MG级的特点如下:(我)主要影响肢体、轴肌或两者，(2)也可能较少累及口咽肌肉。

Class IVb MG的特点如下:(我)主要影响口咽、呼吸肌肉或两者，(2)也可能较少或同等程度地累及肢体、轴肌或两者。

V级MG具有以下特点:(我)有或没有机械通气的插管，除非在术后常规管理中使用，(2)使用喂食管而不插管将患者置于IVb级。

2.发病机制的

支配骨骼肌神经肌肉连接(NMJ)的神经末梢起源于肌末梢分枝α脊髓和脑干腹角的运动神经元。NMJ本身由一个突触间隙和一个20nm厚的空间组成，其中包含乙酰胆碱酯酶(AChE)以及其他支持蛋白/蛋白多糖。NMJ突触后膜有很深的褶皱，乙酰胆碱受体(AChR)紧密地排列在这些褶皱的顶部。

当神经动作电位到达突触孔时，去极化打开突触前膜上的电压门控钙通道，触发ACh释放到突触间隙。乙酰胆碱扩散到突触间隙到达突触后膜受体，触发终板电位(EPP)，并在突触间隙内被乙酰胆碱酯酶水解。

麝香(肌特异性酪氨酸激酶)是一种突触后跨膜蛋白，是突触基板上的一种蛋白，它是agrin受体的一部分。Agrin/MuSK相互作用触发并维持rapsyn依赖的AChR和其他突触后蛋白的聚类[27］．Rapsyn是突触后膜上的外周膜蛋白，是AChR聚集所必需的。缺乏谷氨酰胺或麝香的小鼠不能形成NMJs，并因严重的肌肉无力而在出生时死亡[2，28］．

影响肌无力和MG易感性的NMJ发现:正常NMJ中产生的EPP比产生突触后动作电位所需的阈值大多倍。这种神经肌肉传递的“安全因子”在MG患者中降低。NMJ中AChR分子数量或活性的减少会降低EPP，而EPP在静息状态下可能是足够的;但当重复活动后ACh的量释放减少时，EPP可能会低于触发动作电位所需的阈值[29］．这转化为临床肌无力，当静止时EPP始终低于动作电位阈值时，会导致持续性肌无力。

2．1．抗achr抗体(Anti-AChR Abs)的作用机制

抗achr抗体通过至少3种机制影响神经肌肉传递[2]：(我)NMJ的补体结合和激活，(2)抗原调节(抗体交联分子的加速AChR内吞作用)，(3)功能AChR阻断阻止正常的ACh连接和作用于AChR。

2．2．CD4+ T细胞在MG中的作用

致病性抗achr抗体是高亲和力的igg，它们的合成需要活化的CD4+ T细胞与B细胞相互作用并刺激B细胞。因此，胸腺切除术，从而清除achr特异性CD4+ T细胞，有助于缓解MG患者的症状[30.］．同样，抗cd4 +抗体的治疗也被证明具有治疗效果。CD4+ T细胞减少的艾滋病患者肌无力症状改善。

2．3.CD4+ t细胞亚型和细胞因子在MG和EAMG(实验性自身免疫性MG)中的作用

CD4+ T细胞主要分为Th1和Th2两种亚型。Th1细胞分泌促炎细胞因子，如IL-2、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α，在细胞介导的免疫反应中非常重要。Th2细胞分泌抗炎细胞因子，如IL-4、IL-6和IL-10，是体液免疫反应的重要诱导因子。IL-4进一步刺激Th3细胞分化并分泌TGF-β，参与免疫抑制机制[31］．

MG患者血液中有丰富的抗AChR Th1细胞，识别多个AChR表位，并能诱导B细胞产生高亲和力的抗AChR抗体。Th1细胞在EAMG的发展中是不可或缺的，这在动物模型中得到了证实。针对Th1细胞因子(TNF-α和干扰素-γ)已在动物模型中证实可改善EAMG症状[32，33］．

抗achr Th2细胞在EAMG发病机制中具有复杂的作用。它们可能具有保护作用，但它们的细胞因子IL-5、IL-6和IL-10也可能促进EAMG的发展[2］．表达CD25标记物和转录因子Foxp3的CD4+ T细胞被称为“treg”，在维持自身耐受性方面发挥重要作用。MG患者的treg可能是功能受损，并显示在胸腺切除术后增加，相关症状改善。自然杀伤(NK)和自然杀伤T (NKT)细胞在MG和EAMG中的作用:带有treg的自然杀伤T (NKT)细胞帮助调节抗achr反应。小鼠模型显示刺激NKT细胞后抑制EAMG的发展[34］．由抗原呈递细胞(APCs)分泌的il -18刺激NK细胞产生IFN-γ，允许并增强Th1细胞诱导EAMG。IL-18缺陷小鼠对EAMG有抗性，而IL-18的药物阻断抑制EAMG。MG患者的血清IL-18水平升高，随着临床改善趋于下降[35］．

２.４.MG中的其他自身抗原

血清阴性的MG患者(缺乏抗achr抗体)可能有抗麝香抗体(高达40%的亚组)。其他民族或地区(如中国和挪威)血清阴性MG患者中抗麝香抗体G的频率较低。具有抗麝香抗体的MG患者没有抗achr抗体，除非在一组日本患者中报道[36］．

Agrin/MuSK信号通路维持成年肌细胞突触后NMJ器官的结构和功能完整性。抗麝香抗体影响NMJ中agrin依赖的AChR簇维持，导致AChR数量减少。Complement-mediated损伤也可能是负责NMJ的乙酰胆碱受体数量减少当anti-MuSK Abs的目标。一些人类肌肉细胞培养研究显示细胞周期阻滞,downregulation rapsyn乙酰胆碱受体亚基,和其他肌肉蛋白表达,暴露在从anti-MuSK-positive MG患者血清2］．如前所述，其他抗肌细胞蛋白抗体(如抗肌球蛋白和抗ryanodine受体抗体)也被认为在MG中具有致病作用。

3.临床特征

MG的主要特征是波动性虚弱，易疲劳，反复活动加重，休息改善。受热、感染和压力会使虚弱恶化[3.］．起伏特征将MG与其他表现出类似虚弱的疾病区分开来。典型的虚弱包括特定的骨骼肌群。虚弱的分布一般是眼、球、近端四肢和颈部，少数患者累及呼吸肌肉。在MG患者中，虚弱程度为轻度的占26%，中度的占36%，重度的占39%，伴有吞咽困难、咳嗽抑郁性和肺活量减少[37］．

眼肌无力是迄今为止MG最常见的初始症状，发生在大约85%的患者。50%的患者将在两年内出现全身性进展[37］．它表现为上下下垂和复视，有时视力模糊。复视可以引起患者横向看20-30秒，导致眼部肌肉疲劳，发现肌无力。

上睑下垂可以是单侧或双侧的，上睑下垂会引起疲劳，持续上睑30秒或更长时间通常会引起上睑下垂。如果是双侧，上睑下垂可以严重到完全遮挡视力。最常累及的眼外肌是内直肌。在临床检查中，通常有多个眼外肌薄弱，瞳孔保留。这种虚弱不符合任何特定的神经或肌肉受累模式，与其他疾病如垂直凝视麻痹、动眼肌麻痹或核间眼麻痹(INO)相区别。

60%的患者在疾病病程中可见球部肌肉受累，表现为疲劳咀嚼，特别是咀嚼固体食物时下颌闭合比下颌张开受累多[38，39］．有15%的患者最初表现为无痛性吞咽困难和构音障碍的球部症状[39］．这些病人缺乏眼部病变可能被误诊为运动神经元疾病。呼吸肌无力很少是发病前2年的主要特征[35］．呼吸肌无力可导致危及生命的肌无力危象，需要机械通气和鼻胃管喂养。感染和某些药物(如氨基糖苷类、特利霉素、神经肌肉阻断剂、硫酸镁、受体阻断剂和氟喹诺酮类抗生素)可使其沉淀。

MG累及四肢主要产生近端肌无力，与其他肌病类似。然而，手臂往往比腿更容易受到影响。MG偶尔可发生远端肌无力[40］．面部肌肉经常累及，使病人表现出无表情。颈部伸肌和屈肌常受影响。头部的重量可能会压倒伸肌，产生“头下垂综合征”。虽然很明显，MG的自然病程在最初2年后总体改善57%，缓解13%，但严重虚弱可伴有高死亡率。只有20%的患者保持不变，该病的死亡率为5%-9%。只有4%的存活2年的患者病情恶化。事实上，在那些将发展为广泛性肌无力的人中，所有人都在2到3岁时就会出现这种情况[3.］．

3．1.诊断

3.1.1。张力(氯化乙酞)试验

Edrophonium chloride是一种短效乙酰胆碱酯酶抑制剂，可延长乙酰胆碱在NMJ的作用时间。静脉给药，观察患者的肌力，特别是眼睑下垂和/或眼外肌运动的客观改善(图)1）.只有前哨肌力量的明显改善才能被认为是阳性结果。由于可能存在心律失常和低血压的风险，患者在注射前必须连接心脏和血压监测仪。如果出现严重心动过缓(心率低于37)等不良事件，应在床边提供阿托品。乙支铵的副作用包括唾液分泌增多、出汗增多、恶心、胃痉挛和肌肉痉挛。低血压和心动过缓是罕见的，通常在仰卧位休息时缓解。张拉隆试验诊断MG的敏感性为71.5% ~ 95% [41，42］．

(一)

(b)

3.1.2。冰包测试

冰袋试验是一种非药理学试验，可考虑在上睑下垂患者时，严禁使用乙支铵试验。用冰袋敷眼2-5分钟，评估上睑下垂的改善情况[43］．

3.1.3。电生理检测

诊断MG的两个主要电生理检查是重复神经刺激研究和单纤维肌电图。重复神经刺激测试神经肌肉传输。它是通过在2-3赫兹上最大限度地刺激神经来完成的。第1和第5诱发肌肉动作电位下降10%可诊断为MG。在无减量的情况下，运动可诱发肌肉疲劳和文献减量。大约75%的gMG患者和50%的oMG患者检测异常[44，45］．

单纤维肌电图(SFEMG)是诊断MG最敏感的检查方法。这是通过使用一种特殊的针状电极来完成的，它可以从单个肌肉纤维中识别动作电位。它允许同时记录由同一运动轴突支配的两条肌肉纤维的动作电位。第二个动作电位相对于第一个动作电位在时间上的变化称为“抖动”。在MG中，由于在神经肌肉连接处传输的安全系数降低，抖动会增加。如果检查适当的肌肉，SFEMG显示95%-99%的MG患者出现异常抖动[44，45］．虽然高度敏感，增加的抖动不是专门的原发性NMJ疾病。在运动神经元疾病、多发性肌炎、周围神经病变、Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)和其他神经肌肉疾病中可能出现异常。然而，当在标准的针式肌电图检查中未见其他异常时，它是特定于神经肌肉传输障碍的[42］．诊断重症肌无力最常用的免疫学试验是测定抗achr抗体的血清浓度，对重症肌无力具有高度特异性[46］．假阳性是罕见的，在LEMS(5%)、运动神经元疾病(3%到5%)和多发性肌炎(<1%)中可能发生低滴度。

该试验对gMG的敏感性约为85%，对oMG的敏感性为50% [47，48］．抗achr抗体浓度不能用来预测个体患者的疾病严重程度，因为抗体浓度与临床情况无关。血清阴性可能发生在免疫抑制或在疾病早期进行检测[49，50］．如上所示，针对肌浆蛋白(肌球蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白和ryanodine受体)的横纹肌抗体主要在胸腺瘤性MG患者和一些无MG的胸腺瘤患者中检测到[24，51］．这些抗体在早发性MG中的存在使人怀疑是胸腺瘤。肌动蛋白抗体和其他横纹肌抗体也可在高达50%的迟发性和非胸腺瘤性MG患者中发现，在50岁以上患者中作为胸腺瘤的预测指标的帮助较小[51］．抗kcna4抗体可能是鉴别胸腺瘤患者的有用标志物，但也可在心肌炎/肌炎中看到[52］．抗achr抗体阴性的gMG患者应检测抗麝香抗体，这一组患者中约有40%发现了这种抗体。如上所述，66%血清gMG阴性患者的血清中发现低亲和力抗achr抗体与聚集性achr结合[53］．oMG中是否存在低亲和力抗体还有待确定，但这种基于细胞的检测方法可能最终为该亚群提供更敏感的诊断测试。对所有确诊为MG的患者进行胸部CT或MRI检查，以排除胸腺瘤的存在(图)2）.碘造影剂的使用应谨慎，因为它们可能加重肌无力[54，55］．MG常与甲状腺疾病并存，因此诊断时应进行甲状腺功能基线检测。

重症肌无力的治疗
MG的治疗应根据患者的特点和病情的严重程度进行个体化。根据疾病的病理生理机制，有两种治疗MG的方法。第一种方法是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱与突触后受体的结合量，第二种方法是使用免疫抑制药物减少抗体与乙酰胆碱受体的结合。

治疗MG有四种基本疗法:(我)用乙酰胆碱酯酶抑制剂对症治疗，(2)血浆置换和静脉注射免疫球蛋白快速短期免疫调节治疗，(3)糖皮质激素等免疫抑制药物的慢性长期免疫调节治疗，(iv)外科处置

3．2．乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂是MG患者的一线治疗。对治疗的反应各不相同，有的病人有显著改善，有的病人几乎没有改善。乙酰胆碱酯酶抑制剂被用作症状治疗，通过增加NMJ中可用的乙酰胆碱的数量来发挥作用[56］．它们不会改变疾病的进展或结果。吡啶斯的明是最常用的药物。它在15到30分钟内迅速起效，在大约两小时内达到活动高峰。这种效果可以持续三到四个小时。最初的口服剂量为每4-6小时15-30毫克，并根据病人的反应逐渐增加剂量。吡啶的不良反应主要是由于该药物的胆碱能特性，如腹部绞痛、腹泻、唾液和支气管分泌物增加、恶心、出汗和心动过缓。尼古丁的副作用也很常见，包括肌肉痉挛和抽筋。据报道，肾衰竭患者每日服用超过450毫克的高剂量吡哆斯的明会导致肌肉无力恶化[57］．

3．3.短期Immunomodulating疗法

血浆置换和静脉注射免疫球蛋白起作用迅速，并在几天内改善，但这是一种短暂的效果。它们用于某些情况，如肌无力危象和胸腺切除术或其他外科手术前。在使用慢性免疫调节药物但控制不佳的MG患者中，它们可以间歇使用以维持缓解。

3．4．血浆置换

它通过直接清除血液循环中的AChR来改善大多数MG患者的力量[58］．通常每隔一天进行一次交易，总共4到6次。血浆置换术的不良反应包括低血压、感觉异常、感染、与静脉通路相关的血栓性并发症，以及凝血因子降低导致的出血倾向[59］．

3．5．静脉注射免疫球蛋白疗法

它包括通过乙醇低温沉淀从混合血浆中分离免疫球蛋白，并以0.4 g/kg/天的剂量给药5天，也使用少量高剂量输液。IVIg的作用机制复杂。这些因素包括抑制细胞因子与自身抗体的竞争，以及抑制补体沉积。干扰巨噬细胞上Fc受体的结合，B细胞上Ig受体的结合，以及干扰致敏T细胞对抗原的识别是其他机制[60］．近年来，利用免疫吸附去除致病性抗achr抗体的技术得到了发展，为MG治疗提供了更有针对性的方法。临床试验显示，使用免疫吸附技术治疗的患者阻断抗体显著减少，同时临床改善[61］．

IVIg被认为是安全的，但确实发生了罕见的并发症，如由于血液粘度增加而形成血栓，以及与大量注入制剂相关的其他并发症[62］．

与血浆置换相比，IVIg在疗效、死亡率和并发症方面相似[63］．然而，血浆置换(PLEX)治疗重症肌无力的成本效益比为2:1，比IVIg有相当大的成本优势[64］．

3.6。长期的免疫疗法

MG的免疫导向治疗的目标是诱导症状缓解或接近缓解并维持其状态。

3.7。糖皮质激素

皮质类固醇是MG中最早和最常用的免疫抑制药物。当仅使用胆碱酯酶抑制剂不能充分控制MG症状时，一般使用强的松。良好的反应可以通过最初的高剂量，然后逐渐减少到最低剂量来维持反应。在前7-10天开始大剂量泼尼松后可能会出现暂时的恶化，可能持续几天[65，66］．在轻微的病例中，胆碱酯酶抑制剂通常用于治疗这种恶化。在已知有严重恶化的病例中，可以在强的松治疗前给予血浆置换或IVIg，以预防或减轻皮质激素诱导的虚弱的严重程度，并诱导更快速的反应。口服强的松对oMG可能比抗胆碱酯酶药物更有效，因此所有oMG患者都应考虑口服强的松[67，68］．

3.8。非甾体类免疫抑制剂

硫唑嘌呤，一种嘌呤类似物，减少核酸合成，从而干扰t细胞和b细胞的增殖。自20世纪70年代以来，它一直作为MG的免疫抑制剂使用，对70%-90%的MG患者有效[65］．通常需要15个月才能发现临床反应。与强的松联合使用时，可能比单独使用强的松更有效，耐受性更好[69］．副作用包括肝毒性和白细胞减少[70］．

霉酚酸酯选择性地阻断嘌呤合成，从而抑制t细胞和b细胞的增殖。广泛用于MG的治疗，其对MG的疗效实际上是由少数非随机临床试验提出的[71，72］．

MG的标准剂量是1000毫克，每天两次，但每天最多可以使用3000毫克。高剂量与骨髓抑制有关，应至少每月监测一次全血细胞计数。妊娠期禁用，肾脏疾病、胃肠道疾病、骨髓抑制及老年患者慎用[73］．

环磷酰胺静脉和口服是MG的有效治疗方法[74］．半数以上的患者在治疗一年内无症状。不良副作用包括脱发、恶心、呕吐、厌食和皮肤变色，这限制了其用于对其他免疫抑制治疗无效的患者的管理[2］．

环孢素阻断IL-2细胞因子受体和其他对CD4+ T细胞功能至关重要的蛋白的合成。环孢素主要用于对硫唑嘌呤不耐受或无反应的患者。大量回顾性研究支持它作为一种类固醇保留剂[75］．

他克莫司已成功用于治疗低剂量MG。它具有比环孢霉素肾毒性小的理论优势。然而，有更多的对照试验数据支持环孢霉素的使用。与其他免疫抑制剂一样，他克莫司也有可能产生严重的副作用[2］．

环磷酰胺联合骨髓移植或利妥昔单抗(一种抗B细胞表面标记CD20的单克隆抗体)已成功治疗对治疗有耐药性的MG患者[76］．

依那西普是一种可溶性重组肿瘤坏死因子(TNF)受体阻滞剂，在对小群体患者的研究中也显示了其保留类固醇的作用[2，77］．

3.9。手术治疗

胸腺切除术
强烈建议胸腺瘤患者进行手术治疗。胸腺切除术在其他情况下的临床疗效一直受到质疑，因为支持其使用的证据不可靠。强烈建议胸腺瘤患者进行手术治疗。胸腺切除术的好处是经过几年的发展。一旦病人的虚弱程度得到充分控制，可以进行手术，就建议进行胸腺切除术。接受手术的患者通常用低剂量糖皮质激素和IVIg进行预处理。对于抗麝香抗体阳性的患者，胸腺切除术可能不是一种可行的治疗方法，因为他们的胸腺缺乏生发中心和淋巴细胞浸润，而这些特征在抗achr抗体的患者胸腺中。这支持抗麝香ab阳性和抗achr ab阳性MG的不同病理机制[78，79］．大多数专家认为50岁之前发病的抗achr ab阳性gMG患者可以选择胸腺切除术[2］．

3.10。康复

康复计划结合其他形式的医疗治疗可以帮助缓解症状和改善功能的MG。主要目标是建立个人的力量，以促进返回工作和日常生活活动。运动的强度和进展取决于疾病的阶段和整体健康状况。跨学科的方法包括神经肌肉医学，物理医学和康复，呼吸疗法是推荐的。物理治疗有利于肌肉力量的长期恢复。分级强化练习帮助个体尽可能保持身体机能。职业治疗帮助个人适应新的方式执行日常生活任务使用能源节约和补偿技术。在气管切开术后有一种训练食管语言的言语疗法。如果不能满足目前的工作要求，可能需要职业咨询。应对这种疾病的心理干预可能是必要的。

缩写

疼痛:	乙酰胆碱酯酶酶
乙酰胆碱受体:	乙酰胆碱受体
Anti-AChR abs:	Antiacetylcholine受体抗体
装甲运兵车:	抗原递呈细胞
EAMG:	实验性自身免疫性重症肌无力
加工:	眼外肌
gMG:	广义重症肌无力
赫兹:	赫兹
干扰素:	干扰素
IL:	白介素
丙种球蛋白:	静脉注射immunoglobin
问题:	兰伯特·伊顿肌无力综合征
麝香:	阳性酪氨酸激酶
MG:	重症肌无力
MGFA:	美国重症肌无力基金会
NK细胞:	自然杀伤细胞
NKT细胞:	自然杀伤T细胞
NMJ:	神经肌肉接头
oMG:	眼重症肌无力
SFEMG:	单纤维肌电图
Th细胞:	辅助T细胞
亚群:	T调节细胞
TGF:	组织生长因子
肿瘤坏死因子:	组织坏死因子。

参考文献

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自身免疫性疾病

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