热休克蛋白、自身免疫和癌症治疗

文摘

热休克蛋白(休克)与癌症和炎症性疾病的治疗,方法,利用对比这些蛋白质的免疫特性。看起来HSP家人Hsp60及Hsp70,是否从外部来源或诱导局部炎症,可以处理抗原递呈细胞,HSP-derived抗原表位然后调节性T细胞激活和抑制炎性疾病。这些影响也扩展到癌细胞的HSP-rich环境HSP浓度升高可能参与肿瘤免疫抑制环境。然而,医生也可以肿瘤免疫的重要介质。由于其分子伴侣属性,有些休克蛋白可以结合肿瘤特异性肽和交付他们深入抗原加工路径的抗原递呈细胞(apc)。在这种背景下,HSP-based疫苗可以激活肿瘤特异性免疫力,触发癌症特异性CD8 + T细胞的增殖和细胞毒性T淋巴细胞功能,并抑制肿瘤的生长。进一步的进步HSP-based抗癌免疫疗法似乎涉及改善分子伴侣蛋白疫苗的属性通过增强antigen-binding属性和打击活跃的CTL免疫抑制肿瘤环境允许编程能够穿透肿瘤环境和专门针对肿瘤细胞。

1。介绍

免疫反应的主要功能是区分分子,通常蛋白质,也视为自我的组件或异物分子可能来自入侵生物。通过中央和周边宽容机制,免疫反应阻止攻击细胞被认为是自我(1,2]。然而肿瘤免疫的情况下更加模糊。肿瘤细胞产生于正常细胞,免疫细胞是受过教育的容忍。然而,它已被证明,肿瘤可以表达特定抗原不显示相应的正常组织,这些抗原表位可被CD8 + T淋巴细胞(3,4]。这些多肽可能来源于胚胎抗原唤醒从突变蛋白在恶性进展或出现由于发展突变表型和DNA修复机制,描述肿瘤发生的损失。尽管潜在的特定的免疫和肿瘤抗原的存在,显然,癌症的产生,发展,进步,并导致死亡的超过30%的人口。发现了一个令人沮丧的各种机制可能占肿瘤的能力将关注的免疫反应。其中包括一个“loss-of-self”机制我类主要组织相容性抗原停止在肿瘤细胞表面表达,因此屏蔽肿瘤蛋白质组的存在和逃避CD8 +杀死5]。额外的机制包括肿瘤细胞表达的Fas配体,可以识别的存在proapoptotic肿瘤细胞表面Fas和引发程序性细胞死亡的细胞毒性t淋巴细胞(6]。此外,非恶性的细胞群迁移到肿瘤微环境似乎扮演着一个关键角色,阻止免疫(7- - - - - -10)(图1)。众所周知,尽管细胞毒性CD8 +细胞进展在许多肿瘤的边缘和逮捕,穿过肿瘤毛细血管壁由这些细胞的门槛;事实上,CTL穿透肿瘤的能力是良好的预后功能(11- - - - - -13]。正如前面提到的,然而,肿瘤也吸引范围的正常细胞,这个过程就像一个正常的愈合反应。入侵细胞包括调节性T淋巴细胞(Treg),初级玩家在外围宽容和防御自身免疫(14,15]。可以区分Treg CD4 + CD25 +表面表型,以及forkhead框转录因子Foxp3的表达,调节许多Treg功能。Treg展览等多种免疫抑制机制包括细胞因子的分泌转化生长因子β(TGF)和白细胞介素- 10”(il - 10),杀死细胞毒性t淋巴细胞,免疫细胞通过细胞接触抑制机制(15]。Treg已知聚集在肿瘤,可能因此调解免疫抑制(14]。它可能是重要的,癌症干细胞(二者)占肿瘤起始,转移,抵抗许多形式的治疗可以吸引Treg并导致免疫抑制il - 10的表达(16,17]。另一个类与肿瘤相关的免疫调节细胞包括myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)。MDSCs异构早期骨髓前体细胞的数量,不成熟的粒细胞、巨噬细胞,和直流抑制CD4 +和CD8 + T细胞,NK和NKT细胞和促进发展Treg由多个机制(10]。此外,许多肿瘤含有肿瘤相关巨噬细胞(tam)也抑制肿瘤的免疫通过il - 10的生产,刺激Treg,合成CTLA-4 coinhibitory因素(9]。也吸引肿瘤间充质干细胞(msc),能增加肿瘤相关成纤维细胞(TAF)人口供应FGF等生长因子,转化生长因子,VEGF所需生长和血管生成(图1)。肿瘤环境可以包含一小部分细胞间充质来源确定的表面成纤维细胞激活蛋白抑制抗肿瘤免疫反应细胞(FAP) (18]。

图1

肿瘤的细胞生物学环境:热休克蛋白的作用。图描绘了肿瘤细胞的上部(浅蓝色),包括肿瘤细胞与长方体形状和更多的纺锤状上皮癌干细胞(二者),表明归因于CSC EMT (epithelial-mesenchymal产品化)特征。肿瘤被表示为包含骨髓抑制的异质细胞集落细胞(MDSCs;绿色)、Treg(深蓝色)和肿瘤相关成纤维细胞(TAF;橙色)。主要细胞因子在肿瘤微环境包括il - 10和TGF。生长因子的FGF TAF和VEGF分泌。左边的图是描述肿瘤毛细血管包含CD4 + T细胞(红色),在毛细管壁。肿瘤细胞被描绘成分泌Hsp70-containing液(黑眼圈)招募MDSCs免费Hsp70,也可能引发免疫抑制反应。较低的部分建议使用分子伴侣蛋白疫苗治疗的潜在影响,il - 6现在在高水平和促炎细胞因子,同源CTL穿过毛细血管壁,渗透到肿瘤间质空间,承认我与肿瘤相关抗原MHC类。这种肿瘤细胞抗原特异性方式可以被杀死。此外,Hsp70-peptide复合物(Hsp70.PC)从坏死肿瘤细胞分泌,可以触发抗癌细胞毒性T淋巴细胞在进入APC和cross-presentation CD4 + T细胞在传入淋巴结。

2。热休克蛋白的免疫特性

热休克蛋白(休克)应激蛋白质的合成是由proteotoxic强调,如热休克(19,20.]。热休克的主要功能是持有和其他细胞内蛋白质的折叠21]。休克是这样分类的分子伴侣’的一组多肽调解细胞内蛋白质质量控制在家务和强调的情况下。作为热休克往往需要与“客户端”蛋白质化学计量比催化的方式(控股),它们在细胞内浓度高,合成特别是在压力(21,22]。因此,热休克诱导大量,和他们的表达主导持续热休克细胞转录和翻译(23]。Hsp60的早期研究表明,一些细菌热休克和Hsp70的家庭,部分是由于他们的高浓度,主要宿主对病原体的抗原(24]。因此广泛预期,人类宿主HSP假字可能由peptidomimetic反过来促进自身免疫机制由于近域之间的相似性在人类和细菌(HSP假字25]。结构域守恒的守恒的致病性和主机之间的热休克因此被认为是自身免疫/炎症性疾病的一个潜在来源。然而,它已经变成了,当主持人Hsp60或细胞Hsp70水平升高,可以观察到在炎症或免疫疗法使用纯化热休克,它们可以处理由专业或非专业的抗原递呈细胞,从而引发Treg细胞,调节免疫抑制,改善炎症影响致病蛋白(26,27]。因此,休克蛋白从细胞内或细胞外的来源,处理后在细胞和T淋巴细胞,免疫调节,可以改善炎性疾病的症状(图2)。现在确定HSP水平成为放大的广谱癌症,肿瘤恶化所需,是癌症治疗的目标28,29日]。增加肿瘤HSP水平已被归因于突变和错误折叠的高浓度癌基因蛋白驱动肿瘤形成或诱导热休克蛋白信号通路导致腐败的HSP表达在恶性肿瘤(30.,31日]。热休克的高架队列可能因此被要求伴侣丰富和肿瘤蛋白质变性或加工等蛋白质和肽来源于这样的疗法提供了一个目标。免疫学家,检查这种情况在癌细胞可能建议免疫攻击肿瘤细胞的机会(32]。Hsp70已经观察到的细胞外环境,在等离子体中发现从老鼠和人类33]。此外,妥协的坏死细胞释放的伴侣是等离子体膜以及完整的轻细胞在基底条件下,使用已定义的分泌机制(34,35]。肿瘤的情况,与细胞富含HSP表达其中的一些存在于一个高度紧张的微环境,因此可能表明,HSP多肽发布地区分裂细胞的坏死或可行的细胞的正常代谢。然而,在活的有机体内研究表明,损耗的细胞Hsp70增强肿瘤增长部分是由于减少免疫杀死肿瘤(36]。这些Hsp70分泌的影响归因于这样一个事实:Hsp70可以从肿瘤细胞释放液包装,lipid-bounded粒子能够吸引免疫抑制myeloid-derived抑制细胞(MDSCs) [36)(图1)。这些细胞被发现在肿瘤环境以及调节免疫抑制分泌免疫抑制白细胞介素- 10”,减少CD4 +和CD8 + t细胞的生存能力,和吸引Treg [10]。在这种背景下,细胞外可以看到热休克是导致许多肿瘤相关的免疫抑制微环境,通常在Treg丰富,MDSC, TAM,以及肿瘤相关成纤维细胞可以分泌TGF(图1)。Hsp70在自由形式发布的角色从肿瘤细胞而不是exosomal Hsp70尚不明朗。但是知道的主要诱导Hsp70成员,hsp70.1/hspA1A,可以诱导形成的不成熟的耐受性直流和降低t细胞增殖37]。因此,Hsp70表达的抗原表位耐受性直流或肿瘤细胞本身可能导致免疫抑制环境由于Treg交互由多个机制和抑制细胞毒性t淋巴细胞(27]。此外,肿瘤细胞有特别丰富的小HSP Hsp27 (hspB1基因产物)[29日,31日]。细胞外Hsp27实在是免疫抑制由于抑制DC分化和抑制介质的生产血小板反应蛋白- 1和il - 1038,39]。同样与Hsp60, HSP是分泌细胞(40]。当释放到细胞外环境,Hsp60增加CD4 + CD25 + Foxp3细胞和抑制细胞毒性t淋巴细胞(41,42]。

图2

对比免疫热休克的影响在不同的上下文。我们表明,休克蛋白在肿瘤细胞可以抑制或促进肿瘤免疫,这取决于组织上下文。肿瘤HSP在发展成为高水平(蓝线)。这可能导致immune-suppressive影响细胞内Hsp60以及Hsp70 Hsp27、Hsp60, Hsp70从肿瘤细胞分泌。然而,如果肿瘤细胞工程中的secretable过表达形式的Grp78或Gsp170(紫色的线),抗肿瘤免疫反应可以生成,至少部分是由于释放HSP肿瘤抗原复合物。此外,坏死造成的细胞以及强制Hsp70的表达(橙色线)会导致炎症环境触发肿瘤抗原的免疫反应。

很少有研究解决体液免疫的作用在肿瘤细胞的反应等。然而,Hsp70 / MAGE-3融合疫苗被证明提高细胞和体液免疫MAGE-3表达黑色素瘤,和B -和浆细胞浸润是一个强有力的预后因子的响应(43]。同样在人类食道癌,同时发生的Hsp70表达和B -和浆细胞浸润肿瘤预后良好的指标,甚至超过肿瘤浸润的好处CD4 +和CD8 + T细胞(44]。目前尚不清楚如何热休克可能会影响细胞的体液反应。然而,Hsp60已被证明与B细胞通过一个涉及TLR信号通路,可以激活幼稚细胞,移植的表达MHC II级,和保护细胞免受细胞凋亡45,46]。后者影响伴随着释放il - 10的暗示的影响细胞外Hsp60在B细胞可能激起一种免疫调节反应。因此,影响细胞外热休克细胞上的体液反应肿瘤环境可能涉及潜在的免疫刺激性和免疫抑制反应之间的平衡。

证据表明热休克从肿瘤细胞可以分泌免疫刺激性,导致抗肿瘤免疫力来自免疫治疗研究进行热休克Gp96和Grp170工程等自发分泌(47- - - - - -50)(图2)。在这种背景下,Gp96和Grp170似乎触发肿瘤免疫力由于他们伴侣蛋白胞内肿瘤抗原的能力,进入规范化蛋白分泌途径,由APC,引发CTL反应针对癌细胞。分泌细胞外热休克从恶性肿瘤细胞可以释放函数作为肿瘤免疫抑制环境的一部分,或者可以通过出口肿瘤相关抗原和提高肿瘤免疫引发CTL反应针对肿瘤(图2)。影响因素的激活或免疫抑制效应细胞外热休克可能包括分子物质本身的性质(一半寿命Hsp70、Gp96、Hsp110或Grp170),医生是否以可溶性形式发布绑定到抗原多肽或液分泌,以及物质本身的分泌的相对速率。

3所示。分子Chaperone-Based抗癌疫苗

尽管有证据表明Hsp60和Hsp70免疫抑制和表达下调炎症性自身免疫性疾病,似乎休克蛋白可以作为疫苗诱导抗肿瘤免疫在适当的条件下(32,51]。提出,HSP家庭成员如Hsp70和gp96可以抗癌疫苗由于其假设的基础能力结合肿瘤细胞的抗原多肽的样本,如前所述。事实上,正是表明当细胞细胞溶解在控制条件下,HSP-antigen复合物可以孤立的,作为疫苗,从而诱导免疫癌症(32,52- - - - - -57]。这效果是通过利用Hsp70的生化特性和一半的家庭成员。Hsp70的情况,结合ATP引起损失客户亲和力的多肽,而绑定ADP稳定肽绑定(22,58]。HSP多肽复合物(HSP-PCs)准备以这种方式被证明诱导肿瘤抗原免疫(59]。例如,Hsp70肽复合物准备使用ADP诱导肿瘤免疫亲和色谱法保留肽客户同时使用ATP-agarose,虽然允许隔离Hsp70导致制备缺乏诱导抗肿瘤免疫能力(59]。HSP-based疫苗已经准备使用这些一般原则从Hsp70 Gp96,一半,Hsp110, Grp170和证明是有效地阻止肿瘤的生长55]。允许要么孤立热休克耦合的方法(但一个个)肿瘤抗原曲目给个性化,多价疫苗,或加载的一个少数已知的肿瘤抗原疫苗生产高度集中基于一个已知的抗原蛋白(51)(图2)。这种方法的临床试验来测试出功效正在进行中(回顾了最近,51])。

免疫调节反应可能伴随或遵循肿瘤免疫的触发HSP抗原复合物。例如,在Gp96的情况下,低浓度的chaperone-antigen复杂导致免疫力,而高剂量导致免疫抑制(52,60]。这些发现可能解释为使用GP96-HPV疫苗最近的研究表明,低剂量的准备导致CD8 + T淋巴细胞的激活,而更高浓度造成强烈的感应CD4 + CD25 + Foxp3 Treg [11]。至少在Gp96的情况下,成功的疫苗似乎涉及免疫刺激和监管之间的平衡,增强免疫治疗的目的。现在还不知道如果使用其他监护人调用相同的困境。然而,Hsp60及Hsp70已被证明有免疫调节作用,刺激抗炎Treg当用于治疗炎症性疾病,如关节炎(61年]。制备肿瘤疫苗,以稳定抗原绑定可能偏见对肿瘤抗原的免疫反应,以相对较低的浓度和使用的伴护蛋白质复合物可能减少抗癌疫苗的免疫调节作用和抗肿瘤免疫力(图2)。

不同免疫细胞的反应引起的伴护疫苗也可能取决于他们的机制与目标表面的细胞,这些细胞被分成。提出了HSP肽复合物(HSP-PCs)诱导抗肿瘤免疫刺激抗原cross-presentation和通过触发先天免疫(62年- - - - - -65年]。尽管一些调查人员认为热休克可以被nonreceptor路线,大多数研究表明受体介导机制(62年,66年- - - - - -68年]。已经耗费了大量的效应研究HSP-PCs如何触发抗原cross-presentation树突状细胞(dc) [69年]。寻找受体可能调解这个过程并没有透露专用HSP受体。相反,HSP吸收似乎涉及清道夫受体包括LOX-1 SRECI, CD91广泛的特异性至于配体结合(67年,70年]。仍有一些争议关于个人HSP受体的相对作用,虽然没有CD91 DC表面意义上提出了一些质疑,至少在直流(62年]。LOX-1和SRECI已被证明将热切地绑定到Hsp70和一半在直流和调解抗原cross-presentation [62年,64年,71年]。事实上,non-APC如中国仓鼠卵巢细胞稳定表达时可以赋予cross-presenting属性SRECI [64年]。一半寿命可以通过清道夫受体(SRs)内源性核内体和运输到细胞内proteasome-the网站处理的内化抗原(64年,72年,73年]。一半似乎协助运输抗原复合体在膜和插入到蛋白酶体。因此,分子伴侣’似乎能够深入渗透到细胞内抗原处理在直流通路和可能以这种方式触发cross-presentation CD8 +并引发细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(72年,73年]。一些疑问peptide-binding能力和角色存在于抗原cross-presentation ER的女伴Gp96 [65年,74年]。然而,有强有力的证据作用能力的一半寿命等其他监护人绑定和调解cross-presentation DC的抗原肽(51,64年,69年]。

除了激活cross-presentation CD8 +细胞,休克蛋白可以与其他免疫细胞相互作用。例如,Hsp70可以激活类二世在直流通路导致CD4 +细胞的激活(71年]。细胞外的抗原通常是类之间的排序和分布式I和II级直流通路,演示CD4 +和CD8 + T淋巴细胞的机制(了69年])。然而,这种机制可能不适用于HSP-chaperoned抗原,例如,SRECI可以允许Hsp90-bound陪伴进入一级和二级通路(Murshid和Calderwood准备)。直流有效交互的CD8 + T细胞,第二个信号,除了激活的T细胞受体,是必需的(75年]。这样的一个信号可以提供的CD40在DC细胞表面的受体,可以绑定到CD154 / CD40-L counterreceptors CD4 +表面。的确强大的直流和激活激活的幼稚T细胞,个人直流与T细胞受体的CD4 +和CD8 + T细胞表面MHC II类和i类与CD4 +细胞“许可证”的直流全CTL编程,允许生存和增殖75年,76年]。许可包括一系列的改变,并非所有涉及的诱导表达的理解但costimulatory如CD80 / CD86和B7.1、B7.2分子结合counterreceptors如CD28既定的CD8 +细胞表面表达,与t细胞受体结扎,引发生产互动(77年]。HSP清道夫受体系统可能允许的抗原和活化的CD4 +和CD8 + T cells-DC许可和一个完全激活的CD8 + T细胞能够杀死肿瘤细胞的目标。

免疫反应的病原体,类似直流的激活可以产生的先天免疫反应。在这种情况下,一个丰富的类其分子模式(pamp),被指定为“危险信号”,从微生物中被释放出来,并且可以在APC指定为与受体相互作用模式识别受体(PRRs)。pamp引发强大的信号转导反应出自PRR如toll样受体(通常),导致触发肿瘤坏死因子α等细胞因子转录(TNFa)、白细胞介素- 6,interleukin-12以及costimulatory如CD28分子(78年,79年]。第二信号类似于许可提供的刺激效果上面讨论的CD4 +细胞和许可CD8 +细胞编程和裂解细胞的特定目标。建议在强调组织内源性危险信号可能释放细胞和触发效果类似于pamp的先天反应。这些化合物可能是增强免疫原性坏死的细胞死亡,而不是细胞凋亡:坏死细胞会释放他们的内容,包括内源性危险信号,而不是神秘的途径的凋亡的死亡细胞内容被保留直到吞没了拾荒者(80年]。许多化合物释放压力或者死亡,尤其是尿酸晶体出现适合内源性危险信号的账单或抑制,导致无菌炎症(81年]。大量的研究表明,特别是Hsp70可以刺激PRR toll样受体4 (TLR4)在活的有机体内(82年]。这种受体为特征的PRR脂多糖(lps), pamp来源于细胞层革兰氏阴性细菌。有限合伙人从一系列的生物,但最常见的大肠杆菌,流行在实验室玻璃器皿、表面污染许多实验室试剂,将热切地与热休克(83年]。这个属性做了一些早期的研究使用重组Hsp60和Hsp70的在体外[HSP-TLR交互的研究备受争议的84年,85年]。然而,在活的有机体内研究表明几乎压倒性的证据作用Hsp70和其他热休克触发TLR4(最近了86年])。方面的反应肿瘤的动物HSP-based疫苗,TLR信号似乎是必不可少的。Hsp70疫苗来自MC38肿瘤细胞表达抗原MUC1显示触发DC的成熟和表达costimulatory分子并引发细胞毒性t淋巴细胞,可以杀死目标肿瘤细胞抗原- (MUC1)特定的方式(87年]。这些影响被废除在老鼠TLR信号的突变,导致抑制。例如,在小鼠缺乏信号中间Myd88, TLR4的下游衔接分子对激活促炎NF至关重要B信号和先天免疫转录,Hsp70疫苗引发t细胞激活的能力,和CTL活性降低(87年]。淘汰赛TLR2和TLR4几乎完全废除疫苗的能力来激活或CD4 + CD8 +细胞和阻止诱导细胞毒性t淋巴细胞(71年]。免费Hsp70也可能诱发其他先天免疫的组成部分。例如,可以激活自然杀伤(NK)细胞体外治疗Hsp70 (88年]。此外,NK细胞似乎目标人口的肿瘤细胞,在细胞表面表达Hsp70,和形象化的Hsp70作为杀死肿瘤细胞的NK受体(88年,89年]。NK细胞也可能形成肿瘤反应chaperone-based疫苗的一部分。例如,在应对Hsp70-Mage3融合疫苗的老鼠,NK细胞CD4 +和CD8 + T细胞抗肿瘤活性[所需90年]。

4所示。自身免疫、热休克蛋白,和癌症治疗

现有证据,尤其是从自身免疫反应的研究,表明,一些医生发挥抗炎免疫抑制作用在活的有机体内并可能导致肿瘤的免疫调节特性的环境,以及其他影响,招聘MDSC和Treg27]。然而,这些免疫抑制特性可能逆转在某些情况下,和一个Hsp70-based疫苗准备从肿瘤细胞的融合和直流(Hsp70.PC-F)是肿瘤抗原能够推翻宽容在活的有机体内以及调节杀死肿瘤细胞的细胞毒性t淋巴细胞(87年,91年,92年]。在这些研究中,Hsp70准备在一个复杂的一半和一个广泛的肿瘤相关抗原。另一种方法试图招募自身免疫引起的肿瘤免疫治疗。最初它是表明如果增殖黑色素细胞受到坏死杀死在高浓度的胞内Hsp70的存在,免疫反应可以生成能够杀死远方,移植B16转椅黑色素瘤细胞(93年]。治疗背后的基本原理是黑素瘤细胞可以reexpress抗原,也存在于增殖黑色素细胞,坏死杀死原则上应促炎(80年]。广泛共识同意而坏死死亡是免疫刺激性,吞没的凋亡细胞抑制免疫反应(80年]。Hsp70的角色在这个系统没有完全定义虽然可能涉及陪伴肿瘤抗原交付之前APC和immunostimulation如图所示(62年]。在炎症环境中,Hsp70肽复合物可以扭转宽容开发肿瘤抗原和引发CTL反应,抑制肿瘤的生长之前如图所示(87年]。这种方法的另一个特点是一种自身免疫性反应,针对黑色素细胞虽然预测,不是实际上观察到的,这个功能是归因于Treg反应延迟治疗引发的,可能抑制自身免疫(93年]。一些分子的这些影响因素,可能是在随后的研究中发现的。用类似的方法,正常前列腺组织被病毒裂解,这导致回归遥远的前列腺癌移植。这些影响需要结合坏死杀害和Hsp70超表达在正常前列腺组织。在缺乏Hsp70,坏死导致诱导细胞因子TGF死亡il - 10和Treg响应。当细胞死亡发生在Hsp70 overexpressing细胞il - 6表达高水平和il - 6的组合和TGF合成了IL-17 [94年]。IL-17是一个强大的炎症细胞因子和参与的转换CD45 + Cd25 + Foxp3 Treg细胞炎症,ROR, gamma-expressing Th17细胞在炎症反应发挥深远的作用[95年]。因此,细胞因子在组织环境暴露在HSP浓度升高可能是至关重要的在确定的方向响应(数据1和2)。

5。讨论

肿瘤进展,开发不同特点部分原因是招聘非恶性的细胞增长质量(图1)。恶性病变出现分享一些伤口愈合和已知的特点吸引了来自骨髓MSC可以发展成TAF和分泌细胞因子,从而使肿瘤生长和血管生成96年]。此外,肿瘤细胞迅速超过当地的微循环,成为营养和氧气供应不足导致坏死和肿瘤相关巨噬细胞的吸引力9]。然而,尽管这些残余的炎症、肿瘤环境往往是免疫抑制和通常富含MDSC TAM分泌il - 10和趋化因子(10]。细胞因子的环境,尽管支持肿瘤生长,因此TGF丰富和il - 10, Treg有利于发展的条件。另外,众所周知,癌症干细胞吸引Treg和抗免疫疗法(17,97年)(图1)。肿瘤微循环似乎也在抵抗渗透的CD8 + T细胞(12- - - - - -14]。肿瘤的细胞生物学微环境从而似乎允许肿瘤细胞逃避免疫的一个重要组成部分,和这些属性似乎反映了细胞因子化妆品开发在肿瘤间质(图2)。热休克可能在这一过程中扮演的角色Hsp70-containing液从肿瘤细胞可以释放吸引MDSC和抑制免疫杀死CTL-mediated。此外,释放自由Hsp27的细胞,Hsp60, Hsp70可能是免疫抑制36- - - - - -38]。然而,在实验动物中使用chaperone-based疫苗的“圣杯”会导致抗原抗肿瘤免疫力,可以推翻宽容MUC1等肿瘤抗原(51]。这些有前途的发现尚未转化为临床进展,并与HSP疫苗临床试验的结果变得温和(98年]。改善对伴侣蛋白疫苗可能来自增加肿瘤的炎症自然环境结合其他形式。条件,增加il - 6的水平或活动可以增加吸收CTL成肿瘤,导致监管Treg转化为炎性Th17细胞(94年,99年,One hundred.]。结合伴侣蛋白疫苗与电离辐射或聚焦超声波可以设想[101年,102年]。最近也被证实,肿瘤是富含coinhibitory分子可以抑制细胞毒性t淋巴细胞的增殖和生存能力,可能穿透肿瘤尽管他们可能与t细胞受体同源MHCI-antigen复合物在肿瘤。的确,虽然引发的细胞毒性t淋巴细胞活化DC在淋巴结可能表达costimulatory CD-28并准备免疫死亡,肿瘤微环境的影响可能转换表达式的高亲和性coinhibitors如CTLA-4或PD-1抑制信号产生的t细胞受体(103年- - - - - -105年]。目前,单克隆抗体阻断CTLA-4的影响的性质和PD-1被应用于临床,增强抗肿瘤免疫力,可能用于结合chaperone-based疫苗(103年,104年]。这可能会相当大的成本对病人的健康考虑的严重副作用防止coinhibition自身免疫。另一个可能的治疗之外,可以考虑添加一个先天免疫刺激提高聚集有关,炎性细胞因子的水平。尽管最初的研究表明,热休克可能有效的TLR活化剂信号,还有待证明,HSP在肿瘤疫苗激活先天免疫在活的有机体内。结合病毒包含CpG主题派生的寡核苷酸(TLR9识别受体激动剂)可能会建议106年]。这些代理是在直流和激活先天免疫在癌症治疗临床试验(106年]。

确认

这项工作得到了国家卫生研究院的研究拨款RO1CA047407 RO1CA119045, RO1CA094397。作者感谢美国放射肿瘤学,贝斯以色列女执事医疗中心的支持和鼓励。

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