Lambert-Eaton肌无力的症状;发病机理、诊断和治疗

文摘

Lambert-Eaton肌无力的症状特征明显(氨基酸)是一种罕见的疾病,发病机制。在50%的患者中,氨基酸是多种表现,引起的小细胞肺癌(SCLC)。氨基酸SCLC患者和那些没有这个肿瘤在85%的情况下发病的抗体氨基酸特异性非常高的电压门控钙通道(VGCCs)突触前运动神经细胞膜的终端。更好地理解问题的发病机理,有针对性的对症疗法针对神经肌肉接头和semispecific抑制免疫反应。SCLC氨基酸,肿瘤治疗是至关重要的。

1。介绍

神经肌肉突触代表偏好网站疾病。自身免疫、遗传和有毒的障碍与神经肌肉接点。所有这类疾病的主要症状是肌肉无力。的障碍干扰acetylcholine-mediated传输信号从突触前神经骨骼肌,削弱肌肉收缩。的自身免疫、遗传和有毒前置或postsynaptically条件可以影响。突变基因导致蛋白质功能的变化导致各种类型的肌无力的症状,突触后乙酰胆碱受体通常目标,或者还在突触后膜蛋白功能与受体有关。毒素发挥其功能的前置或postsynaptically会耗尽攻击者或猎物在自然界的生存斗争。这种毒素广泛应用于医学、治疗和诊断和研究目的。

Lambert-Eaton肌无力的综合征(氨基酸)代表一个不同的自身免疫性疾病的神经肌肉接点。1956年,兰伯特和同事报告6典型肌无力患者,肺癌,特定响应重复神经刺激不同于重症肌无力(1]。在最近几年,已经彻底阐明疾病的机制问题,所以这个障碍现在可以作为一个模型为其他自身免疫性疾病和多种疾病。氨基酸是由致病性自身抗体引起突触前电压门控钙通道(VGCCs)膜的运动神经终端,影响乙酰胆碱的释放,从而导致不同的弱点有条纹的骨骼肌。现在的挑战是这个详细发病的知识转移到更有效的疗法。

2。流行病学

氨基酸能满足一种罕见的疾病的标准。在从南荷兰的一项研究中,Wirtz et al。2)发现问题患病率为2.3每百万,年发病率为0.5每百万。这个发病率是1.4倍低于他们发现重症肌无力。反映了贫困发生率低流行率相对于患者的生存问题的多种类型的疾病。氨基酸患者男性的60%。意味着亮相是58岁。发病的年龄似乎有两个高峰,一个40年左右,一个在更高的时代,类似于对重症肌无力(见3]。

氨基酸subclassified为两个主要子组;氨基酸结合小细胞肺癌(SCLC),和没有SCLC的氨基酸。no-SCLC氨基酸组主导关于患病率为这群附近有一个正常的存活率。No-SCLC氨基酸患者年龄首次低于SCLC氨基酸(3,4]。氨基酸与SCLC显示了男性占优势,反映了吸烟的习惯。氨基酸在总SCLC患者人群的频率报告3%和0.5之间(2,5]。LEMS-related自身抗体发生在SCLC患者占有相当高的比例,但没有导致明显的神经肌肉疾病。SCLC患者问题往往是年轻的比那些没有问题(6]。

3所示。临床情况

肌无力是氨基酸的标志。这个弱点开始几乎总是在近端肌肉群,尤其是腿。80%的氨基酸患者经历近端无力在胳膊和腿(4,7,8]。还面部缺陷,眼部肌肉的投诉,球肌肉无力,远端削减相对普遍。氨基酸与SCLC往往更严重的肌肉无力和明显进展。无反射是一种常见的发现。

自主神经功能失调是第二个氨基酸的典型症状。这些症状温和,不如肌肉无力功能意义。然而,它影响大多数氨基酸的病人。口干,眼睛干涩、勃起功能障碍、便秘、出汗减少经常确认当检查问题的病人,在相同程度上没有SCLC患者。

4所示。发病机理

氨基酸是由自身抗体在突触前神经元细胞膜VGCC。等抗体显示灵敏度高,他们可以检测到所有问题病人的85%。截然不同的肌无力患者氨基酸特异性的近100%。SCLC患者没有任何肌肉无力或自主神经功能失调的症状,3 - 5% VGCC抗体。VCCC抗体是很少发现在其他对照组,但已被描述的患者临床上纯小脑性共济失调。

突触前释放乙酰胆碱是一个复杂的过程。VGCC抗体问题导致减少量子释放乙酰胆碱(9]。直接注射自体抗体的致病的效果已被证明在实验动物和支持的病人的临床和电生理反应与去除血浆置换的自身抗体。氨基酸患者VGCC的数量减少,由于抗体介入交联的离子通道。在牛津和梅奥诊所的研究小组在阐明这些疾病机制非常活跃。

自主神经功能失调的问题可能是由同一VGCC抗体导致肌肉无力。抗体损害发射机的差别以及交感神经和副交感神经释放神经元通过对这些受体(10,11]。

VGCC介导钙流入到神经终端。这涌入激活突触前的信号通路。Synaptotagmin、synaptobrevin synthaxin, SNAP-25分子参与细胞内钙离子浓度增加和之间的交互从预制突触囊泡释放乙酰胆碱。与钙流入,阻碍了VGCC抗体,突触前补偿机制影响乙酰胆碱释放。这个复杂的交互Takamori[最近进行了审查,11]。Non-VGCC检查了分子影响突触前释放乙酰胆碱作为潜在的目标氨基酸患者自身抗体没有VGCC抗体。通过类似的方法,麝香被确认为一种抗原目标在重症肌无力。问题,已经提出替代抗原但不是最后证实

VGCC代表multisubunit离子通道,由4或5子单元。膜两极化的中央孔打开钙离子涌入。电信号从而耦合神经传递,各细胞分泌,和其他活动。Nonvoltage-gated钙通道响应其他类型的刺激,例如机械拉伸。VGCC的作用对神经肌肉突触传递和疾病最近被则很好地审查等。12),审查关注VGCC亚型相关分子的过程。VGCC最初分组根据组织,他们发现,和/或他们的药理特性;P / Q L, N, K, t .氨基酸自身抗体直接对P / Q亚型VGCC选择性。最近VGCC已经以另一种方式分组根据α1亚基基因的名字,这也反映出他们的蛋白质结构。VGCC属性已经被详细检查,与分子序列。氨基酸的自身抗体识别的VGCC Ca_v2.1亚型,在电动机轴突和自主终端。抗体可能在某种程度上也绑定到其他VGCC亚型,特别是对Ca_v2.2 [13]。然而,主要的目标和下调的原因是绑定到Ca_v2.1 [12,14]。虽然代表了差别VGCC对这些主要功能障碍的机制,也直接抗体介入渠道块被报道。大多数氨基酸VGCC抗体是针对alpha -亚基。抗原决定基反应的具体模式似乎没有SCLC患者氨基酸之间的不同(15]。

T淋巴细胞的作用尚未成立于氨基酸。在突触前T细胞不总终端。与重症肌无力,没有形态或功能障碍在胸腺已报告或其他淋巴器官。然而,问题患者的T细胞标志物的表达表明下调SCLC患者免疫抑制的问题,而这些病人没有问题(16]。T细胞免疫调节可能因此促进或抵消问题的发展。SCLC的T细胞活动组织可能感应的相关问题。

已经建立了一个遗传易感性的几乎所有的自身免疫性疾病,家族病史和易感基因,尤其是白细胞抗原。问题没有SCLC与HLA-B8显著相关(HLA -类我),和HLA -DR3 dq2 (HLA-class II) (3,17]。大约三分之二的nontumour氨基酸患者相比,控制这个HLA-pattern的三分之一。这并不奇怪,因为相同的HLA基因型存在频率增加在大多数自身免疫性疾病,包括重症肌无力。临床上知名自身免疫性重叠表现通过这种联合基因型。一个独特的观察报告monozygous双胞胎,一个氨基酸和VGCC抗体,另与重症肌无力和乙酰胆碱受体抗体(18]。

相比之下,没有发现SCLC氨基酸和HLA的关系(3]。这表明两个氨基酸亚型发病的区别。同样的观察是对重症肌无力,没有多种HLA-association, thymoma-associated亚型。多种疾病一般也不显示HLA-pattern一致。多种疾病患者没有增加频率的HLA-genotypes与nonparaneoplastic自身免疫有关。SCLC氨基酸患者肿瘤组织表达数量减少的HLA类没有问题我从SCLC患者抗原相比,组织(19]。

50%的氨基酸SCLC患者,肿瘤代表的启动事件。VGCC SCLC细胞表面表达(20.]。这个表达式的癌症相关neoantigens诱发自身抗体生产,和自身抗体和突触前VGCC交叉反应抗原。这种诱导自身免疫通常发生在肿瘤发展的早期,在大多数病人已经建立了一个SCLC诊断之前,甚至在恶性或肺部疾病一直怀疑。

剩下的问题患者,那些没有SCLC,没有启动事件可以被识别。这样的病人不开发SCLC或任何另一个恶性或肺部疾病之后,与他们的问题。这是类似于其他自身免疫性疾病。大的抗体发生反应临床或亚临床感染将是一个合理的解释,但一直无法确认。

袜蛋白抗体(sry-like高机动组框)代表一个特定的血清学标记为SCLC (6]。没有发病的作用建立了袜抗体。然而,他们更频繁地发生在小细胞肺癌中氨基酸(67%)比在SCLC no-LEMS (36%)。

5。诊断

问题诊断怀疑从典型的临床症状;三位一体的肌肉无力典型分布,反射消失,和自主功能障碍。VGCC存在自身抗体证实了问题诊断,由于抗体特异性非常高。没有检测到VGCC抗体并不排除问题。与适当的重复刺激在神经生理学测试相关的肌肉强烈支持的诊断问题。治疗药物反应增加乙酰胆碱在突触后受体预计可用性,但没有强有力的诊断价值,低于重症肌无力。最常见误诊可能是血清反应阴性的和非典型重症肌无力或未指明的肌无力的症状。

一旦诊断问题已经确认,甚至怀疑,开始寻找一个小细胞肺癌。吸烟明显增加这种风险,但不吸烟者应该接受相同的诊断程序。,如果需要广泛的成像是必要的,包括宠物。如果最初的搜索是负的,应该反复筛选后3个月,然后每6个月到2年之后氨基酸,这根据最近的外汇基金指南(21]。袜抗体代表额外的标记问题患者的诊断价值,因为他们有很高的特异性,SCLC虽然灵敏度低(6]。两组国家(荷兰语和英语),共有219名患者最近被用于开发临床评分预测SCLC的氨基酸(22]。发病年龄、吸烟、体重减轻、一般健康,球参与,男性性无能,袜抗体都是独立的SCLC的预测问题。

6。相关的疾病

最重要的疾病协会是一个氨基酸与SCLC之间。一半的问题一个病人有多种障碍。其他肿瘤可能并不会出现在任何频率增加的问题。而SCLC可与各种多种疾病和各种自身抗体,氨基酸与SCLC只。

问题没有SCLC患者有增加其他自身免疫性疾病的发生,至少部分是由于自身免疫反应性的遗传倾向。

越来越多的罕见疾病的中枢神经系统被发现与血清自身抗体有关离子通道,细胞膜受体,或相关的蛋白质。这些自身抗体也致病性。脑炎可以通过抗体引起的电压门控钾通道(VGKC)和门冬氨酸受体,和迦得和水通道蛋白4抗体与明显的神经症状。VGCC抗体和氨基酸也可以与中枢神经系统疾病共存。SCLC患者被诊断出患有多种亚急性小脑变性,16%被发现随之而来的氨基酸,24%增加VGCC抗体水平(23,24]。小脑性共济失调据报道也在几个nonparaneoplastic氨基酸VGCC患者抗体(25]。

7所示。治疗原则

氨基酸发病机理分直接向潜在的治疗原则。减少局量子的内容释放乙酰胆碱可以抵消症状治疗。乙酰胆碱酯酶抑制作用将增加乙酰胆碱在突触间隙。与吡斯的明和类似的抑制剂治疗通常是一个积极的影响,但少,可以预见重症肌无力。乙酰胆碱酯酶抑制应该试过了,但是可能是没有一线治疗26,27]。3、4 diaminopyridine是一种氨基吡啶,阻断突触前电压门控钾通道,从而延长突触前动作电位的持续时间。乙酰胆碱释放增加的数量。积极的临床效果的3、4 diaminopyridine是有据可查的26,28]。最近的3、4 diaminopyridine磷酸盐销售(9]。

如果症状氨基酸治疗是不够的,应该发起免疫抑制药物治疗。的组合/强的松龙和咪唑硫嘌呤是最好的记录(26,29日,30.]。对于其他免疫抑制药物,大多是有限级数和病例报告发表。霉酚酸和环孢霉素一直推荐,可能也因为它们用于重症肌无力。美罗华是一个专门针对B淋巴细胞的单克隆抗体。这种药应该承诺为所有autoantibody-mediated障碍,包括氨基酸。积极治疗导致一些病人最近报道(28,31日]。静脉注射免疫球蛋白用于几多种障碍,和它有一个良好的效果对急性加重重症肌无力。有益的短期效应已经报告了问题,可能为多种和no-tumour氨基酸相同的程度。一个外汇准则得出结论:静脉注射免疫球蛋白可以尝试在氨基酸(32]。血浆置换可能类似的效果,但不太有用的作为一个长期的治疗30.]。

进行体育锻炼可以安全地在轻度和中度问题[26]。应该避免超重。所有复杂的疾病,如呼吸道感染,应积极治疗。药物对神经肌肉传导与一个潜在的负面影响应该被避免。标准疫苗接种规划建议也问题的病人。静脉注射免疫球蛋白治疗怀孕期间应该考虑由于胎儿关节弯曲的风险,类似于在重症肌无力是什么。瞬态新生儿氨基酸由于经胎盘的转移免疫球蛋白抗体被描述(33]。

SCLC的有效的治疗可以改善多种氨基酸。氨基酸SCLC患者的抗癌治疗是至关重要的。小细胞肺癌患者生存和氨基酸为SCLC患者略优于没有问题(3]。然而,VGCC抗体的存在没有明显问题似乎并没有增加生存。也存在袜抗体在多种氨基酸与增加生存6]。

8。未来的视角

对于一组问题患者,疾病的原因是SCLC。但即使氨基酸占诱发肿瘤的早期症状,预后生存是不好的。更有效的癌症治疗的主要挑战是这个病人组。

对于另一半的问题患者,疾病的原因是未知的。然而,发病机制很好理解,和病原的抗体的特点。仍然是治疗免疫或semispecific并结合对症治疗。抗原特异的治疗应该是一个目标,抑制对VGCC特别或调节免疫反应。罕见的问题阻碍了基础研究。新的和更多的选择性immunoactive药物市场上已经和疾病特征证明效果较差,没有在控制研究问题。甚至是不受控制的观察。多中心等罕见疾病的评价问题是非常欢迎的。

引用

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