B-Cell-Activating因素和自身免疫性重症肌无力

文摘

高飞球的一击是一个强有力的b细胞生存的因素,它在b细胞内稳态和b细胞功能中扮演着重要的角色在外围。正常和autoreactive B细胞都依赖高飞球的一击;然而,过多的高飞球的一击促进生存,autoreactive B细胞的增长,成熟。当过表达,保护金属B细胞凋亡,从而导致自身免疫。三个独立研究显示高高飞球的一击在MG患者的循环水平。高飞球的一击也许MG的发病机制中发挥重要作用。高飞球的一击对手很可能为MG患者提供新的治疗方案,特别是患者胸腺淋巴滤泡增生。

1。自身免疫性重症肌无力

重症肌无力(MG)是一种相对少见的疾病,发病率估计有100 - 200每百万在美国。是B-cell-mediated疾病的目标自身抗原是乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)在神经肌肉突触后膜的结1- - - - - -3]。大约有85%的广义MG患者循环anti-AChR抗体(4- - - - - -6]。这些抗体负责MG的病理,导致受损的神经肌肉传递和随后的肌肉无力,是由于更少的功能乙酰胆碱受体。一些MG患者血清反应阴性的anti-AChR的循环抗体阳性激酶(麝香)[7,8]。虽然这些抗体不出现修正补充,MuSK-specific抗体是致病性然而[9- - - - - -12]。AChR-specific异构的特异性抗体,可以绑定到的各个亚基乙酰胆碱受体(13];然而,大多数是特定的α亚基(14,15]。有趣的是,乙酰胆碱受体功能的丧失导致的表达增加α亚基。有人建议,这种增强表达有助于推动自身免疫反应(16- - - - - -18]。

在自身免疫性MG患者的胸腺异常。大约70%的MG患者胸腺滤泡增生,15%有胸腺瘤,其余有正常胸腺组织学检查他们的年龄。肌无力的胸腺与启动或延续疾病过程19- - - - - -23]。增生与早发性疾病有关。主要影响胸腺髓质淋巴滤泡增生。胸腺生发中心血管周的空间类似发现的淋巴结。这些生发中心的存在表明,b细胞活化和增殖发生肌无力的胸腺内。anti-AChR特异性的抗体由胸腺B细胞类似于那些病人血清,证明胸腺B细胞剧目是一样的在外围24,25]。外周血B细胞可能通过胸腺胚再流通中心,成为激活或重新激活,免疫球蛋白基因进行体细胞hypermutation和亲和力成熟。事实上,胸腺滤泡增生患者往往有更高的anti-AChR血清滴度抗体(26和显示增强的b细胞活化的证据27- - - - - -29日]。人们认为胸腺生发中心环境提供信号,促进autoreactive b细胞生存,激活和成熟。然而,这些信号并不完全清楚。在人类毫克,生发中心环境提供必要的信号AChR-specific b细胞生存(29日]。胸腺内生发中心拥有强大的超表达CD23的30.]。CD23多功能分子;它的一个角色是促进生发中心B细胞的存活和分化的机制,包括upregulation bcl - 2 (31日- - - - - -33]。MG胸腺的滤泡增生,生发中心B细胞过表达bcl - 2 (34,35),增强生存的一项指标。CD23的过度和bcl - 2提供了强有力的证据表明,胸腺生发中心环境是促进AChR-specific B细胞的存活和分化。胸腺切除术后临床改善可能部分由于切除胸腺生发中心(36,37]。

从外周血细胞培养,淋巴结、胸腺的MG患者产生AChR-specific抗体在体外(38- - - - - -44]。immunoglobulin-secreting MG胸腺细胞的频率高于血(45]。胸腺细胞培养也产生抗体破伤风类毒素(TT) [44]。因为TT不是通常胸腺中表达,这是间接证据,外围血液通过胸腺TT-specific B细胞循环。MG病人明显有AChR-specific B细胞的循环。要么没有AChR-specific b细胞(无性繁殖系地删除)或健康nonmyasthenics无能(停止响应)。有证据表明,AChR-specific B细胞存在于nonmyasthenic健康受试者低频率(46,47];然而,他们没有致病性。获得适当的信号,这些细胞可能成为激活,导致自身抗体的产生。所需的细胞和分子信号的感应人类毫克是未知的。我们不完全理解的分子信号,允许autoreactive B细胞成熟和持续。这样的一个信号是B-cell-activating因素(金属);它的作用在促进AChR-specific B细胞的生存和成熟没有被研究过。

2。高飞球的一击和B细胞

B-cell-activating因子(金属),也被称为淋巴球刺激器(布莱),属于肿瘤坏死因子(TNF)超科:TNFSF 13 b (48,49]。髓细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞myeloid-derived)是可溶性的初级生产者(金属50- - - - - -53]。一种膜结合的高飞球的一击也表达了髓细胞表面。全身的高飞球的一击是285 aa II型跨膜蛋白。在细胞外的领域,包含一个金属furin共识裂解位点。furin家庭蛋白酶裂解生成可溶性金属的薄膜形式(sBAFF),金属包含细胞外的152个氨基酸(aa 134 - 285)。sBAFF homotrimer,和它与受体的三聚物的形式(54- - - - - -56]。

,lymphoproliferation hypergammaglobulinemia转基因动物展览,金属b细胞增生,脾肿大,开发自身免疫性疾病表现在系统性红斑狼疮(类似57,58]。随着他们年龄的增长,高飞球的一击转基因老鼠也有倾向发展b细胞淋巴瘤(57]。BAFF-deficient动物,都有一个显著的减少损耗的B细胞室边缘区B细胞和卵泡。缺陷在外围b细胞成熟伴随着低丙球蛋白血症(59,60]。因此,高飞球的一击在b细胞体内平衡中扮演着重要的角色。这是一个强有力的B细胞的生存因素,它在维护中扮演着重要的角色,外围B细胞的成熟61年- - - - - -65年]。高飞球的一击调节卵泡b细胞数量。长寿的浆细胞也依赖生存(金属66年,67年]。不同金属调节bcl - 2家族成员的方式符合prosurvival和细胞凋亡的衰减。这些凋亡效应是由upregulation Bim的bcl - 2和抑制(68年- - - - - -71年]。当过表达,保护金属B细胞凋亡,从而导致自身免疫和恶性肿瘤。

因为高飞球的一击是一个至关重要的和B细胞的生存和发展的有力因素,正常和autoreactive B细胞争夺可用高飞球的一击。高飞球的一击水平调节B细胞生存阈值。Autoreactive B细胞生存竞争力不足,他们似乎更加依赖生存(金属72年- - - - - -75年]。过剩的环境促进金属autoreactive B细胞的生存和成熟,从而打破免疫自我耐受性。因此,水平可以改变金属的选择autoreactive B细胞(76年]。

高飞球的一击costimulates B细胞活化/扩散通过B细胞受体(BCR)或通过CD40,它介导这些激活B细胞的生存48,49]。此外,耦合BCR信号和BAFF-R表达已经证明(77年,78年]。这导致了有趣的概念,卵泡选择b细胞,激活,生存是有联系的。因此,收到信号的类型和强度通过BCR CD40,和受体的影响和控制金属B细胞的命运,是否正常或autoreactive [79年- - - - - -81年]。有趣的是,最近的一项研究表明,interleukin-17 (IL-17)也可能协同高飞球的一击来提高人类生存和成熟的B细胞(82年]。高飞球的一击的重要作用的体内平衡和功能外围B细胞主要是依赖sBAFF。包围的高飞球的一击的作用还不清楚。它可能提供一个辅助函数,或者它可能参与双向沟通通过反向信号机制,已被证明对肿瘤坏死因子超家族的其他成员(83年,84年]。

三个独立研究表明,MG患者的血清高飞球的一击水平显著高于nonmyasthenic对照组(85年- - - - - -87年]。然而,没有血清水平和金属之间的联系程度或疾病严重程度。这并不奇怪,先前的研究已经表明,之间没有相关性anti-AChR抗体的血清效价和疾病严重程度26,88年]。有一个趋势水平要高于金属AChR-specific抗体的血清反应阳性的患者(85年,86年]。肌无力的胸腺淋巴滤泡增生,巨噬细胞表达(金属89年]。

3所示。CXCL13,高飞球的一击,切口

趋化因子CXCL13,也称为淋巴球化学引诱物(基线轮廓),指导B细胞毛囊在二级淋巴器官(90年,91年]。它有一个重要的角色在b细胞的形成和维护毛囊。CXCL13和高飞球的一击都发现炎症网站哪里有淋巴再生(92年]。最近的一项研究表明高飞球的一击,CXCL13之间的协同作用93年]。这对异位卵泡的形成具有深远影响和b细胞内稳态。异位b细胞毛囊在MG胸腺淋巴滤泡增生。高飞球的一击和CXCL13 MG胸腺表达,和位于胸腺CXCL13超滤泡增生(89年,94年,95年]。胸腺上皮细胞也被证明产生CXCL13在体外(94年]。这表明分子必不可少的b细胞招聘、生存和成熟可能在音乐会驱动b细胞响应在MG胸腺增生。

诺信号通路调节淋巴细胞发育和分化过程中细胞的命运。Notch信号影响B细胞的活化和成熟antibody-secreting浆细胞。最近的研究表明,缺口信号通路可能与途径来保护金属B细胞凋亡,因为他们成熟的生发中心(96年- - - - - -98年]。

4所示。生产金属

免疫系统内的主要来源sBAFF骨髓血统。信号调节高飞球的一击表达式并不完全理解。休息单核细胞持续表达低水平的膜结合高飞球的一击;这个表达式是由干扰素-调节γ(IFN -γ),干扰素-α、白细胞介素- 10”(il - 10)。这些细胞因子增加高飞球的一击表达单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。细菌的部件,如脂多糖(LPS)也上调表达金属(50,51,99年]。因此,先天和适应性免疫反应的信号可以通过髓细胞调节生产金属。在活的有机体内在人类患者治疗表明,IFN -α和干扰素-β上调表达黑色素瘤患者和多发性硬化症,金属分别(One hundred.,101年]。有趣的是,干扰素,γ和I型干扰素(IFN -α和干扰素-β已知),相反对骨髓细胞功能的影响,对高飞球的一击表达式有相似的影响。

细胞因子的作用在调节骨髓/ b细胞相互作用在MG已经在很大程度上被忽略了。髓细胞中扮演重要角色的发展和监管T-cell-dependent anti-AChR抗体反应(102年- - - - - -104年]。此外,在一项研究中,利用AChR-pulsed tolerize B细胞树突细胞,宽容与减少高飞球的一击表达式(102年]。数据从实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG),人类MG的动物模型,表明干扰素-γ和疾病感应白介素是必要的105年- - - - - -107年]。这些结果强调T的重要性_H一种细胞因子在EAMG。然而,细胞因子由T_H2,T_跳频对b细胞生长和分化细胞也重要108年- - - - - -110年]。没有研究,阐明各种细胞因子的影响在表达毫克,金属或其影响生存和成熟AChR-specific B细胞的生发中心B细胞在密切接触BAFF-expressing树突细胞。

抑制细胞因子的signaling-1 (SOCS-1)中起关键作用的负调控干扰素-γ信号。在SOCS-1-deficient老鼠,干扰素-γ刺激树突细胞是反应过度。SOCS-1不足会导致更高的生产金属树突细胞和小鼠系统性autoimmune-like疾病(111年]。

自身免疫调节器(问卷调查)基因主要表达在胸腺髓细胞和外围国家的抗原递呈细胞(112年,113年]。涂画或扮演了一个角色在中央和周边T细胞免疫自我耐受性机制。涂画或缺乏会导致更高的抗原递呈细胞(数字114年]。AIRE-deficient小鼠血清水平的高飞球的一击也高于野生型老鼠,这是与膜结合的表达增加有关金属表面的树突细胞。老化的问卷调查^−−/老鼠有一个相似的表型转基因小鼠(金属115年,116年]。如图所示,最近涂画^−−/老鼠也容易受到诱导EAMG [117年),这似乎是年龄相关。敏感性降低乙酰胆碱受体的表达在胸腺,据推测,未能消除AChR-reactive T细胞;也就是说,中央宽容的失败。

5。功能金属受体

三个功能的受体识别高飞球的一击。他们是BCMA (CD269成熟b细胞抗原,TNFRSF 17日),TACI(还有跨膜催化剂和配体关联,TNFRSF 13 b, CD267),和BAFF-R (, BR3受体,金属TNFRSF 13 c, CD268)。BCMA和TACI还可以绑定到BAFF-related分子4月(proliferation-inducing配体)。BAFF-R绑定高飞球的一击。细胞表面受体的表达主要是局限于B细胞(118年),尽管据报道,激活和记忆T细胞表达TACI和BAFF-R [119年,120年]。

BAFF-R-deficient老鼠明显减少B细胞室和缺乏边缘区和卵泡B细胞(121年,122年]。B-lymphopenic / WySnJ老鼠有一个突变signaling-deficient BAFF-R的形式。他们有一个相似的表型BAFF-deficient老鼠。他们展示的外围B细胞和循环免疫球蛋白水平下降123年- - - - - -126年]。数据受体表达在人类和小鼠显示循环BAFF-R是主要的受体B细胞(120年]。在B细胞,prosurvival BAFF-R高飞球的一击是介导的信号。

TACI-deficient老鼠有更高的反应B细胞边缘,他们开发自身免疫性疾病,他们表现出lymphoproliferation,开发淋巴瘤(127年- - - - - -129年]。与金属之间的相互作用TACI似乎提供抑制信号,信号通过TACI减少b细胞池的大小。对于人类来说,TACI更模糊的角色。一方面,TACI表达调节B细胞刺激后,发现TACI主要在边缘区B细胞和CD27⁺记忆B细胞(130年]。TACI似乎是负监管机构/终结者的b细胞的反应。另一方面,人类缺乏TACI变异与免疫球蛋白(131年- - - - - -133年];TACI突变与家族联合变量与选择性IgA免疫缺陷(CVID)和缺乏。这似乎表明,TACI终端b细胞分化发挥了积极作用。

BCMA-deficient老鼠缺乏明显的表型(60,134年]。BCMA表达式是局限于b细胞分化的结束阶段。BCMA表达式是调节在plasmablasts生发中心细胞中,它是一个至关重要的生存和成熟功能B细胞分化为浆细胞(66年,67年,135年]。

BAFF-R的信号,调节细胞表面表达,TACI, BCMA是未知的。成熟的人类B细胞的分化阶段,表达的一个(或多个)BAFF-binding受体和依赖金属(136年,137年]。BAFF-R是主要的受体,介导信号在金属天真的b细胞。激活后,在分化,BAFF-R表达式down-modulated TACI表达调节。BCMA终端阶段的表达调节b细胞分化和似乎仅限于两种细胞。最近的一项研究表明,IL-17可能协同高飞球的一击,提高人类的生存和成熟B细胞(82年]。这项研究展示了潜在的参与IL-17 b细胞生物学,并强调潜在的其他细胞因子信号增强或对抗BAFF-mediated信号。水平,金属和金属之间的相互作用三种受体,调节外周B细胞体内平衡和功能和调节B细胞的免疫自我耐受性118年,138年- - - - - -140年]。失调的信号改变外围免疫自我耐受性,导致自身免疫性疾病的发展。

在自身免疫性毫克,肌无力的胸腺淋巴滤泡增生,生发中心B细胞表达BAFF-R接近BAFF-expressing巨噬细胞(89年]。在循环,一项研究表明,B细胞的频率,表达BAFF-R MG患者(高141年]。然而,在另一项研究中,没有区别的MG患者和健康对照组B细胞的百分比表达BAFF-R TACI或BCMA [142年]。

6。信号通过BAFF-R

BAFF-R表示所有外围B细胞,它结合高飞球的一击。信号的下游BAFF-R导致通过激活NF - b细胞的生存κB (138年]。激活的NF -κB转录因子通常收益通过规范化路径依赖尼莫(NF -κB基本调制器),或者通过NEMO独立的替代途径(143年]。通路都被证明是用于BAFF-R信号(144年- - - - - -147年]。然而,参与BAFF-R导致弱的激活经典NF -κB1途径和有力的激活备用NF -κB2通路。最近的研究表明,BAFF-R只有一个TNF receptor-associated因素——(TRAF -)结合位点TRAF3特定。没有配体,金属TRAF3 NF -绑定κ尼克B-inducing激酶(尼克)和目标蛋白水解作用,从而抑制NF -κB2通路。的高飞球的一击,订婚的BAFF-R TRAF3导致招聘和绑定,从而终止TRAF3-mediated尼克退化,随后增加尼克水平和激活选择NF -κB2通路(148年- - - - - -153年]。NF -κB2被移植各种prosurvival分子,包括bcl - 2。

7所示。高飞球的一击和T细胞

在体外高飞球的一击,costimulates人类t细胞活化,这已被证明是由BAFF-R [120年,154年]。在活的有机体内,转基因动物展览金属增强皮肤的DTH反应(DTH),这被认为是古典T_H1-mediated免疫反应(155年]。高飞球的一击也可能扮演一个角色在T_H17-mediated免疫反应。在胶原诱导关节炎的小鼠模型中,T细胞和B细胞疾病感应和发展是必要的。当林等人使用shRNA沉默基因,金属内注入的shRNA抑制疾病的发展通过抑制等离子体的产生和T细胞_H-17个细胞(156年]。此外,在比较野生型和IL-17^−−/老鼠,重组高飞球的一击会加剧疾病的野生动物,但不是IL-17^−−/动物。这些研究强调的是之前未作用在金属T-cell-mediated免疫反应。

8。高飞球的一击Pathway-Targeted疗法

高飞球的一击的水平,并通过BAFF-R信号的程度,TACI,或BCMA,调节b细胞功能和b细胞宽容。高飞球的一击在多样化中发挥作用人类b细胞,包括自身免疫疾病,恶性肿瘤,免疫缺陷(157年]。四个不同的对手的高飞球的一击通路已经发展为临床使用到目前为止。第一个是一个anti-BAFF中和抗体(LymphoStat-B Belimumab) [158年]。第二个是anti-BAFF-R [159年),哪些块BAFF-R和金属之间的相互作用也会杀死BAFF-R表达细胞。第三是诱饵受体BR3-Fc,这是一个人性化的融合蛋白的细胞外领域人类的Fc BAFF-R IgG1 [160年]。因为高飞球的一击,但不是4月,结合BAFF-R,这三个对手提供一个方法的选择性金属封锁。第四个对手是TACI-Ig (Atacicept)的融合蛋白的细胞外领域人类的Fc TACI IgG1 [161年]。TACI-Ig提供了一个非选择性金属封锁的方法,因为它会干扰高飞球的一击和4月的信号。

Belimumab的功效一直在研究系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)患者(162年,163年]。系统性红斑狼疮Belimumab现在FDA批准。两个III期试验遇到他们的主要的端点。他们表明Belimumab是临床上有效减少耀斑率和降低系统性红斑狼疮患者的疾病活动。RA的II期临床试验表明,虽然Belimumab降低类风湿因子的水平,但其临床疗效是温和与TNF拮抗剂的药物目前可用。因此,Belimumab不再是在RA进行测试。Atacicept的临床试验正在进行系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者164年,165年]。因为金属封锁剥夺了B细胞从一个预留生存因素,高飞球的一击封锁似乎是介导的影响主要通过B细胞耗竭。成熟的B细胞,在分化的所有阶段(从天真到plasmablast),依赖于高飞球的一击,可能容易高飞球的一击封锁。高飞球的一击本身可能是治疗原发性免疫缺陷影响b细胞室(166年),可用于金属增强疫苗的功效旨在促进体液免疫反应(167年,168年]。

一些MG治疗也会影响金属的水平。糖皮质激素对B细胞可能涉及的影响途径,降低金属水平(169年),静脉注射免疫球蛋白制剂包含一些抗体高飞球的一击和特异性(4月170年]。高飞球的一击也许MG的发病机制中发挥重要作用。因为金属水平调节B细胞耐受性,高飞球的一击对手MG患者可能受益通过增加autoreactive B细胞的凋亡。高飞球的一击对手可能为MG患者提供新的治疗方案,特别是对早发性胸腺增生患者。

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