MyAsthenia Gravis：审查可用的治疗方法

摘要

自身免疫性重症肌无力(MG)患者在开始治疗前应进一步分类，因为治疗反应在眼部和全身性、早发和晚发、乙酰胆碱受体抗体阳性和麝香抗体阳性疾病之间存在差异。大多数患者除了需要对症治疗外，还需要免疫抑制。强的松龙和硫唑嘌呤是首选药物，而一些第二选择是推荐的，应该考虑。胸腺瘤患者和全身性、早发性MG患者应进行胸腺切除术。对于MG危象和其他急性加重，静脉注射免疫球蛋白(IvIg)和血浆置换同样有效和安全。儿童和育龄妇女需要特别注意免疫抑制治疗的潜在副作用。MG的发病机制已经有了详细的了解，但免疫疗法仍然令人惊讶地缺乏特异性，没有针对明确的疾病诱发抗原-抗体反应的针对性攻击。

1.介绍

重症肌无力(MG)的患病率为150 / 100万，全世界有近100万MG患者。每年发病率为10-15 / 100万[1]．在任何治疗可获得之前预后严重，预期预期50％10年的死亡率。使用免疫疗法，胸膜切除和重症监护设施等现代治疗设施，基于人口的研究表明，MG和非MG个体具有相同的预期寿命[2，但仍经常导致身体能力下降，生活质量下降，并有并发症的风险。

MG的三个关键方面定义了治疗机会。（一世）MG是一种定义明确的自身免疫性疾病，因此对免疫活性治疗有效。(2)MG是由突触后骨骼肌膜乙酰胆碱受体(AChR)的受损刺激引起的，因此对AChR活性的增加作出反应。(3)MG以肌无力为唯一症状，应采取增强肌功能、缓解肌无力的措施。

MG治疗被坚定地确立为神经学家的领域。即使目标器官是骨骼肌，疾病机制是全身性的，胸腺是诊断、治疗和科学方法的目标器官，低通气是危及生命的症状，复视往往是最麻烦的症状，也应该由神经学家负责。10%的MG患者还患有其他自身免疫性疾病，这进一步支持了补充医疗能力的需要。与其他医学领域的密切合作提供了新的免疫活性药物的知识，从而扩大了MG的治疗机会。

对于多发性硬化症等复杂和罕见疾病，建立医疗中心监督大多数多发性硬化症患者和所有复杂患者的治疗，对于提高治疗质量很重要。增加的治疗经验将优化目前的治疗，并促进新的和更好的治疗程序的引入。具有特殊能力和资格的MG治疗大多数患者的中心将进一步加强研究，包括良好控制和前瞻性的治疗研究。

理想的治疗建议应该基于高质量的科学证据，优先考虑一个以上的双盲和对照前瞻性研究，有足够数量的明确的MG患者。令人失望的是，针对MG的此类研究很少。因此，建议依赖于低质量的研究，甚至有时仅依赖于病例报告、临床经验和非mg治疗的知识。对于患者和医生来说，重要的是要知道哪种治疗方法有高质量的证据支持，哪种治疗方法更试验性，基于临床经验和环境证据。

2.MG分类

自身免疫性MG的不同亚组对治疗的反应不同。因此，在决定任何治疗之前，应根据亚组定义所有MG患者。分类方面反映了每个病人需要进行的调查[3.]：（1）早发MG:发病年龄<50岁。胸腺增生;（2）晚发MG:发病时年龄>50岁。胸腺萎缩;(3）胸腺瘤相关的mg;（4）MG含有抗麝香抗体;（5）眼部MG:症状仅来自眼周肌肉;（6）MG无检测到AChR和麝香抗体;

MG组没有可检测到的抗体是异质性的。其中一些患者具有低亲和力的AChR抗体，常规检测无法检测到这些抗体，有时还会出现胸腺增生[4]．一些可能同样有无法检测到的麝香抗体，而一些最有可能在突触后膜中有针对其他抗原的自身抗体。目前还没有任何针对低亲和力AChR抗体的商业测试[5]．MG胸腺瘤患者的血清中几乎总能检测到AChR抗体。必要的检查包括AChR和麝香自身抗体检测和前纵隔CT/MR检查。肌动蛋白和ryanodine受体抗体可能有助于分类。对于没有AChR和麝香抗体的患者，有必要进行彻底的检查，以排除肌肉无力的其他原因，包括非自身免疫性肌无力综合征。神经生理学检查与重复神经刺激和抖动测量是建立初步诊断的重要，特别是在没有检测到抗体的患者。

MG应按严重程度分类[6]．这在决定个别病人的具体治疗时很重要。在随访中评估各种干预措施的效果也很重要。准确的MG严重程度评估对于对照治疗研究至关重要。由于肌肉群之间的变化和白天的变化，MG代表了这样的评估的一个挑战。

儿童早期的MG对一般的生长发育和免疫系统有特殊的治疗挑战[7]．对于治疗生育年龄的镁女性的治疗方法也是如此，主要是由于疾病的潜在影响和子宫中的疗法疗法[8]．不同种族人群的流行病学不同，不同MG亚组出现的频率也不同[9]．然而，MG患者的分类普遍相同。非自身免疫性肌无力综合征(遗传的，中毒性的)和非mg自身免疫性综合征(LEMS，神经肌强直)不在这篇综述中。

3.治疗急性加剧

MG急性加重需要有效和紧急的挽救生命的治疗。危及生命的低通气是最大的威胁。血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(IvIg)对急性MG均有效[10]．他们的有益和症状缓解效果被认为是从几项研究和广泛的临床用途中被证明[11]．与大多数其他治疗方案相比，临床反应迅速，在2-3天后就出现了，而且往往具有显著效果。这种治疗应给予严重恶化和强制性MG危象或威胁危象。血浆置换或IvIg也可用于严重程度较轻的急性加重，手术前或与效果较慢的免疫抑制治疗一起启动[12]．伴有呼吸功能受损的严重MG急性加重需要住院治疗，通常需要重症监护治疗。

血浆置换和IvIg具有相似的临床效果和相似的应答率。唯一的对照和随机研究没有显示这两种治疗方案有任何差异[13]．另外，非随机证据也支持同样的效果，尽管临床印象可能是血浆置换的更快和更广泛的效果。IvIg的副作用和严重程度都较低。最佳的技术和丰富的经验降低了并发症的发生率，特别是血浆置换。这两种治疗方案都很昂贵，但IvIg代表了一种更简单的程序，从整体经济角度来看可能更好[11]．血浆置换和IvIg反应的患者不一定相同。因此，如果一种治疗方法失败了，另一种也可以尝试。在血浆置换后加入IvIg应该比反过来更方便，这是为了避免洗掉所有用于治疗患者的免疫球蛋白。

对于严重MG和急性情况，除了血浆交换或IvIg外，还可以给予大剂量的肠外皮质类固醇[10]．在引发皮质类固醇后可以看到早期加剧，但是通过药理剂量，常见的治疗效果通常出现。

4.药物治疗

4．1.一般

诊断为MG的患者应始终考虑对症及免疫活性药物治疗。几乎所有的病人都需要一些治疗，至少在疾病表现出永久性或间歇性肌肉无力的临床活动期间是这样。对症药物的作用和副作用都是短期的。剂量可迅速改变，治疗灵活。免疫活性药物具有与发病机制相关的作用，其作用通常需要一段时间才能显现。副作用是相关的，应该从长远的角度考虑。儿童和育龄妇女需要特别注意免疫活性药物[6]．因此，对于对症和免疫活性药物治疗，患者和医生的考虑是不同的。

4．2．有症状的药物

神经肌肉连接处的乙酰胆碱酯酶抑制在肌无力特别是自身免疫性MG中有症状效应[3.，10，14- - - - - -16]．根据效果和副作用调整最佳剂量。副作用出现在过度刺激的自主神经系统的非神经肌肉胆碱能突触。在神经肌肉端板上增加乙酰胆碱的替代方法已经被尝试过，但效果不如抑制降解。乙酰胆碱酯酶抑制剂具有稳定和可预测的效果，多年明显不变。各种酯酶抑制剂之间尚未进行科学比较。最常用的是吡斯的明和见效快的新斯的明。安倍铵在一些国家使用。一些有抗麝香抗体的MG患者对乙酰胆碱浓度的增加过敏。

4．3．Immunoactive药物

泼尼松/泼尼松龙仍然是mg的首选药物[3.，14- - - - - -18]．经过几十年的临床实践，在大量患者中证实了它的积极作用。然而，目前还没有正式的试验，也没有与其他药物进行科学比较。副作用在大多数患者中发生，并且通常具有临床意义。强的松/强的松龙被认为是安全的。为了减少副作用，通常提倡每隔一个早晨给药一次。大多数患者使用该方案对MG症状保持足够的临床效果，且副作用明显更少。患者通常在极低的每2天剂量下继续表现良好，但如果服用这个低剂量，则会加重。我们建议，对于使用强的松/强的松龙的MG患者，在低剂量下表现良好且稳定的情况下，应谨慎对待;可能需要持续的长期治疗。

硫唑嘌呤是治疗MG的另一种公认的首选免疫活性药物[3.，14- - - - - -18]．本药常与强的松/强的松龙联合使用。它对MG的作用缺乏正式的科学证据，但一项显示联合强的松龙-硫唑嘌呤比单用强的松龙的优越性的对照试验被大量引用[19]．硫唑嘌呤被认为是安全的和很少的副作用，也在长期治疗。它被列为妊娠期不应使用的药物之一，尽管对MG患者的致畸作用缺乏正式证据。在治疗的头几个月，白细胞和白细胞亚群的数量必须每周计数。硫唑嘌呤的临床疗效显现缓慢。要到3-6个月后才会出现改善，1-2年后才会出现完全的效果。这就是为什么硫唑嘌呤通常与其他免疫活性治疗(如强的松/强的松龙)联合使用的原因，尤其是在初始阶段。据报道，在开放系列的MG患者中，有70-90%的患者对硫唑嘌呤有显著改善。

霉酚酸酯被认为是治疗轻度MG的替代药物[3.，14- - - - - -18]．然而，在开放MG患者治疗取得了令人满意的结果后，随机和对照试验未能证实积极的效果[20.]．该药物副作用少且温和，患者和医生都很容易使用。尽管有其局限性，霉酚酸酯仍然被认为是轻度MG的替代药物，而严重MG通常不使用该药物治疗，因为阴性对照试验。

甲氨蝶呤应仅在首选免疫抑制药物效果不充分时使用[3.，14- - - - - -18]．甲氨蝶呤对其他自身免疫性疾病有良好的证明效果，但还没有正式测试MG。但仍应在有明显功能缺陷的MG患者中进行试验，部分原因是它通常耐受性良好。

环孢霉素的是一种T细胞抑制剂，在器官移植后具有免疫抑制作用。一项纳入有限数量患者的对照前瞻性研究证实了该药对全身性MG的疗效[21]．由于存在副作用的危险，环孢霉素被认为是治疗中至重度MG的第二选择免疫活性药物，对硫唑嘌呤和泼尼松龙无反应[3.，14- - - - - -18]．

利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，通过与cd20分子结合以B淋巴细胞为靶点。MG是一种抗体介导的自身免疫性疾病的原型，因此利妥昔单抗和b细胞耗尽是一种非常有前景的治疗方案。在Benveniste和希尔顿-琼斯最近的一篇评论中[22[记录了Rituximab在53mg患者中的作用，包括ACHR和麝香抗体患者。作者得出结论，观察到严重改善严重症状的显着阳性作用。Rituximab应该保留为严重MG的患者保留，其中用泼尼松龙治疗和至少两种其他标准的免疫抑制药物失败。对于MILD MG，逐渐多焦点的风险和其他潜在的长期副作用可能超过其治疗潜力。这种药物似乎特别适用于抗麝香镁。

他克莫司(吸收FK506)是钙调毒素抑制剂，作为环孢菌素。该药物抑制活化的T淋巴细胞的增殖，而且对来自肌肉细胞的肌肉网的ryanodine受体介导的钙释放作用。该药物在Mg中显示出有益的效果，它代表了中度至重度Mg的替代第二选择药物[3.，14- - - - - -18]，也许特别适用于MG患者ryanodine受体自身抗体[23]．

其他药物，如环磷酰胺和一些新的选择性免疫抑制药物，可能对MG有积极的作用，就像它们对其他自身免疫性疾病的作用一样。然而，到目前为止，这种效果还没有被记录下来，或者比上述药物的记录更少。潜在的副作用是显著的。

5.胸腺切除术

胸腺切除术对所有10-15%的胸腺瘤MG患者进行治疗。MG改善有时发生在这类患者，但不如胸腺增生性患者一致。胸腺瘤患者进行胸腺切除术的主要原因是去除潜在的浸润性肿瘤[24]．在一些没有或非常温和的MG症状的患者中，在去除胸腺瘤后，已经报道了在胸膜瘤之后升高了镁镁的严重恶化，并且在ACHR自身抗体增加[25]．

胸腺切除术应始终被视为具有全面性症状的早发MG的早期治疗措施[3.，10]．许多病人受益颇多。胸腺增生伴胸腺肿大和大量生发滤泡与胸腺切除术后的改善有关。虽然没有进行盲法和完全对照研究，但科学证据和临床经验无疑证实胸腺切除术是一种治疗选择[26]．经胸骨入路和电视胸腔镜同样有效[27]．术后2-24个月逐渐好转。年龄不能单独决定是否做胸腺切除术。一些MG患者在50岁后首次出现症状，胸腺增生，以及其他与早期MG组相同的特征。这类病人对胸腺切除术有反应。

Nonthymectomy
晚期镁蛋白患者也应考虑胸膜切除术，但胸膜切除术仅在其中少数人进行[3.，10，26]．在这个晚发组(<60岁)中，早期初次发病年龄和MR/CT成像胸腺增生有利于胸腺切除术。年龄越大，症状持续时间越长，胸腺萎缩，抗肌动蛋白和/或ryanodine受体的非achr抗体的存在，这些都对胸腺切除术有效。
单纯眼部症状的MG不推荐胸腺切除术。对于有抗麝香抗体的MG患者，大多数证据表明胸腺切除术没有治疗效果。抗麝香MG可能与胸腺疾病无关。

胸腺切除术
一些MG患者在重复试验中没有检测到肌肉抗体，甚至出现全身性肌无力症状。由于这类血清阴性MG患者中AChR抗体亲和力较低的比例较高，因此这类患者也应选择胸腺切除术。对于发病年龄较低、胸腺增生性的全身性MG患者，我们认为应该进行胸腺切除术。
胸腺切除术应始终在有这类手术经验的医院单位进行。神经内科医生应在手术前立即对患者进行评估，并在术后持续进行评估。患者手术时病情稳定，术前血浆置换或IvIg治疗阈值应较低。这种治疗将确保快速恢复，并消除术后并发症，最重要的是呼吸系统并发症。

6.辅助治疗

在急性MG加重期间，加呼吸支持的重症监护治疗可以挽救生命。感染应严格治疗。MG死亡率的显著降低在很大程度上是由于现代重症监护治疗[2，尽管药物治疗和胸腺切除术也是MG治疗的基石。

所有MG患者都应讨论体育锻炼、体重控制和合理的生活方式调整[10]．应推荐季节性流感疫苗接种。症状眼科治疗可能有助于眼镜镁与麻烦的复视。

7.治疗原则

MG应在分类亚型和MG严重程度后，尽早进行有力治疗。中度或重度肌无力表现为直接和永久性的挑战。早期采用胸腺切除术和/或免疫活性药物治疗可改善长期疗效。由于缺乏初步反应，仅尝试2-3种替代药物是不够的。药物可以联合使用。纵向测量AChR抗体有助于评价治疗效果，也有助于区分患者所经历的MG和非MG症状[5]．临床反应和评估是最重要的，但在个别患者中，MG的严重程度/活性与AChR抗体浓度之间往往存在相关性。目前还没有系统和前瞻性的研究来检验重复抗体检查对已建立MG的有效性。给予MG患者的非MG药物应始终检查潜在的不良神经肌肉影响。

大多数MG患者需要长期治疗。对于使用免疫活性药物时病情稳定缓解的患者，建议采取保守的完全停药政策。低剂量的强的松龙、硫唑嘌呤或其他免疫活性药物对这类患者足以维持病情稳定，但对避免新的病情加重也是必要的。特别是年轻患者，尤其是在胸腺切除术后，可以获得完全的临床缓解，而无需继续药物治疗。迟发性MG患者和胸腺瘤MG患者通常需要终身治疗。

10%的MG患者在18岁之前发病[6]．这种病在婴儿时期很少见。在亚洲人群中，高达50%的病例出现在青春期[9]．大多数MG患儿都有AChR抗体。没有抗体的人应该彻底检查非mg肌无力综合征。胸腺切除术的效果通常很好，所以应该尽早进行。在中度和重度病例中使用免疫抑制药物的方式与成人相同，但在儿童中长期使用这类药物通常会导致严重的副作用。儿童通常在胸腺切除术后获得完全缓解，因此在几年后应尝试停用免疫抑制药物，特别是当AChR抗体滴度显著降低时。

MG孕妇的妊娠和分娩通常不复杂，尽管在分娩过程中手术干预(剖腹产，使用产钳)比对照组发生更多，与分娩时间延长有关[28]．抗胆碱酯酶药物和泼尼松龙被认为是安全的。硫唑嘌呤和其他免疫抑制药物应在计划怀孕前停用，并应避免在胎儿器官发育期间停用。MG母亲的孩子发生关节挛缩的频率增加，这是由于母亲的AChR抗体经胎盘转移导致子宫内运动抑制，从而降低胎儿AChR功能[28，29]．10-15% MG母亲的孩子经历过新生儿短暂的MG，通常是轻微的，仅持续几天。这种风险受AChR抗体亚类和抗原特异性的影响[7]．大多数神经科医生推荐母乳喂养，而不考虑母亲的免疫抑制MG药物治疗。既往胸腺切除术对妊娠和分娩没有负面影响，可能对新生儿MG有保护作用[8]．目前还不知道父亲的MG对孩子有任何影响，除了由于遗传因素增加MG和其他自身免疫性疾病的风险。

麝香-抗体相关MG具有与非麝香MG不同的表型[14]．患者往往有更严重的症状，治疗反应更多变。胆碱酯酶抑制剂应该尝试，但认为对这种亚型不太有利。大多数病例报告没有证实胸腺切除术的效果。免疫抑制药物应尝试相同的适应症，如非麝香MG。强的松龙/强的松和硫唑嘌呤在麝香抗体MG患者中成功率较低。由于这种MG亚型的患者往往有严重和进行性症状，并来自球和呼吸肌肉，有效和紧张的治疗是必要的。大多数患者使用皮质类固醇。从许多病例报告来看，利妥昔单抗和血浆交换似乎是常用的重要替代品，对于IvIg可能也是如此[10，11，14，22]．

8.未来的治疗

这是一个悖论，MG治疗仍然如此不明确。MG是最具特异性的自身免疫性疾病，具有明确的致病抗体，通过破坏和抑制肌细胞AChR而损害功能。我们的治疗性免疫抑制仍然是针对免疫系统的一般机制。MG的外部原因完全不清楚，除了10-15%与胸腺肿瘤相关的副肿瘤性疾病患者。

通过消除病因来根除MG的最终目标似乎还很遥远。

抗原特异性治疗MG应该是有前途的，这种策略在动物模型中起作用。诱导对AChR或麝香的特异性免疫耐受，将免疫反应从有害转变为无害在理论上是可能的[3.，30.，31]．涉及抗原呈递细胞的策略被认为是治疗自身免疫障碍的治疗，并且该过程的操纵可以是抗原特异性的。T细胞受体疫苗接种可能不那么令人知不志，因为T细胞受体使用在人体mg中不是很受限制[32]．一种明智的方法是特异性去除致病自身抗体，或去除产生这些抗体的浆细胞和/或B淋巴细胞[3.]．到目前为止，这种治疗尚未具有成本效益。该效果尚未优于今天的标准治疗，成本较高，程序更加复杂。向MG患者施用非遗传性ACHR（或麝香）抗体，从而阻断患者自身的致病抗体的作用是一种替代的实验方法。

通过抑制乙酰胆碱酯酶来改善Mg。理论上，其他非ACHR分子可能会受到治疗的影响，以改善神经肌肉功能。到目前为止，在临床情况下没有建立这种额外的治疗。

新的和更有选择性的免疫活性药物在世界范围内销售。由于这些药物被证实具有优越的临床疗效，因此被确定为越来越多的自身免疫性和炎症性疾病的一线或二线治疗药物。对于MG，这些药物尚未在前瞻性和对照试验中进行评估。目前的治疗对绝大多数MG患者都有较好的疗效，大多数患者的日常功能水平较高，治疗的副作用少且适中。然而，需要更好和更有针对性的治疗。这种治疗应该通过正式的MG网络多中心试验建立，而不是通过随机和个人的超说明书用药。由于MG亚组发病机制不同，免疫活性治疗需要个体化。MG亚组对不同治疗方案的反应不同。在未来，对每个MG患者的详细评估有望产生不同的治疗结果，从而根据具体的自身免疫功能障碍量身定制治疗方案。

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