IFN-B对小径和诱饵受体表达的影响在不同的免疫细胞的数量由MS患者不同的疾病亚型gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

使用定量rt - pcr,我们相比mRNA水平轨迹(肿瘤坏死因子(TNF) -相关凋亡诱导配体)及其受体在不同免疫细胞来源于外周血子集的正常人(NS)和不同的亚型多发性硬化(MS)患者:活跃复发缓和女士(基本),静止复发缓和(RRQ),女士secondary-progressive女士(spm)或原发性进行性女士(项目组合管理系统)。符合角色的小道干扰素的作用机制gydF4y2BaβgydF4y2Ba(IFN -gydF4y2BaβgydF4y2Ba),小道mRNA水平增加单核细胞来自患者临床对干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba(RRQ),但不是那些对这个治疗(基本)。TRAIL-R3(诱饵受体)表达升高在未经处理的名RRMS患者T细胞干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗逆转这一增长表明干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba可能促进autoreactive T细胞的凋亡消除通过增加可用的小道小道死亡受体激活。血清浓度的可溶性TRAIL被干扰素,增加到一个类似的程度gydF4y2BaβgydF4y2Ba在RRQ疗法,基本和spm病人没有这个细胞因子产生中和抗体。虽然我们的研究结果表明改变跟踪信号可以在MS发病机制中发挥作用和干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗,他们不支持使用痕迹的替代标记这个治疗的临床反应。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

多发性硬化(MS)是一种慢性神经退行性自身免疫性疾病,其特征是中枢神经系统炎症,脱髓鞘和轴突损伤导致临床复发和残疾(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。女士被认为是一个T细胞介导的疾病(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]的失败autoreactive T细胞的凋亡删除涉及作为致病机制(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。细胞凋亡中发挥着重要作用的免疫系统稳态通过消除autoreactive免疫细胞,可能促进自身免疫(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体(TRAIL)在这方面扮演一个关键的监管功能通过激活死亡受体存在于各种细胞组件等免疫系统的T细胞,B细胞,单核细胞(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。因此,许多免疫细胞亚型都牵连到自身免疫后续跟踪功能的损失(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。尽管CD4gydF4y2Ba^+gydF4y2BaT细胞特有的髓鞘抗原被认为启动和加剧女士通过促炎细胞因子的分泌,外周血单核细胞迁移也可能导致这种疾病的中枢神经系统和释放炎症介质,引起神经组织损伤(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。在B淋巴细胞的情况下,三行证据表明这些免疫细胞参与发病女士:增加myelin-specific抗体,对髓鞘的B细胞活性,anti-CD20抗体美罗华的能力耗尽B细胞,减少复发和疾病负担所评估的磁共振成像(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

小道,也称为Apo2配体(Apo2L)是肿瘤坏死因子超家族的一员,股票24%氨基酸同源性与死亡受体CD95 (Fas /的)配体(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。小道和CD95L可以促进癌细胞凋亡的死亡数字(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。尽管小道信使rna是存在于多种组织类型,大多数正常细胞抵抗TRAIL细胞毒性(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。中枢神经系统炎症在女士与表达的增加相关联,在中枢神经系统和autoreactive免疫细胞(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。小道抑制激活T细胞增殖通过复杂的相互作用与各种受体的细胞因子gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。最初TRAIL受体识别,死亡受体4 (DR4或TRAIL-R1),传输proapoptotic信号通过细胞质死域。DR5或TRAIL-R2还包含一个DR4-like死域传递凋亡信号(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。TRAIL-R3和TRAIL-R4缺乏必要TRAIL-R1中的细胞质尾和TRAIL-R2引发细胞凋亡,因此作为诱饵受体(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。这些诱饵受体防止TRAIL-induced凋亡和代表一个重要的调节免疫细胞的凋亡敏感性的机制。诱饵受体的选择性表达正常组织,导致跟踪可能有用的建议优先诱导肿瘤细胞的凋亡[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

小道一直与MS发病机理和β干扰素(干扰素的作用机制gydF4y2BaβgydF4y2Ba),修改疗法已经用于治疗疾病二十多年女士(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。重组干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗通常用于治疗复发缓和女士(名RRMS)。虽然确切机制(s)负责的有利影响干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗仍不清楚,女士的能力细胞因子抑制T细胞的活化和增殖以及促进凋亡消除autoreactive T细胞被认为是治疗相关(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。跟踪/ Apo2L-deficient小鼠受到髓少突细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎glycoprotein-induced)(实验性自身免疫性脑脊髓炎显示增加t细胞增殖反应,更多的炎性损伤脊髓和大脑,和提高临床分数相对于野生型的同胞,而外围政府重组小道严重降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。此外,干扰素,gydF4y2BaβgydF4y2Ba增加循环水平的可溶性TRAIL (sTRAIL)和膜结合的表达TRAIL (mbTRAIL)来自MS患者的外周血免疫细胞(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。线索可能因此导致干扰素的作用机理gydF4y2BaβgydF4y2Ba通过促进细胞凋亡的autoreactive MS患者的免疫细胞。干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba不是治疗,而是降低疾病进展就是明证复发的频率和严重程度下降。然而,一些患者对干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗和继续经历复发和疾病进展而接受这个治疗(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。一些患者对干扰素-的原因gydF4y2BaβgydF4y2Ba当别人不效益尚不清楚治疗。因此,本研究试图确定TRAIL的表达和/或其受体外周血免疫细胞治疗和患者歧视IFN -女士参与gydF4y2BaβgydF4y2Ba救援人员从干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Banonresponders。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。病人选择和取血样gydF4y2Ba

一百九十九人参与了这项研究包括参与者与名RRMS (gydF4y2Ba),spm (gydF4y2Ba),项目组合管理系统(gydF4y2Ba)以及31个社区的健康受试者,年龄和性别匹配。研究入选标准包括明确的女士(名RRMS spm,项目组合管理系统)根据共识定义,18岁以上,如果是用干扰素治疗gydF4y2BaβgydF4y2Ba在稳定剂量,患者6个月有抽血前分裂到8 - 16个小时内的剂量。几个疾病修饰治疗(儿童)已经批准了relapse-onset女士(名RRMS和spm叠加复发)。第一行代理,包括三种不同制剂的干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba(IFN -gydF4y2BaβgydF4y2Ba)(IFN -gydF4y2BaβgydF4y2Ba1、Avonex干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba1 b或Betaseron和干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba1或Rebif)和glatiramer-acetate (Copaxone)。Natilizumab (Tysabri)和米托蒽醌(Novantrone)被认为是二线疗法,用于治疗更激进的形式的relapse-onset女士(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。本研究之目的,名RRMS患者分为“积极”和“静”团体基于临床采血的时候。复发缓和活跃(基本)中定义的疾病患者经历过一个或多个临床复发(s)或Gd +增强病变MRI前一年(s) (gydF4y2Ba)。复发缓和静止(RRQ)中定义的疾病患者,既没有复发在前一年,也没有eds进程在同一时间(gydF4y2Ba)。这些临床积极支持静女士的定义表达式的差异凋亡抑制剂的家人在外周血单核细胞和T细胞来源于这样的病人gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

MS患者和对照组都没有其他主要疾病包括癌症和自身免疫性疾病。研究的排除标准为所有对象包括与静脉注射甲基强的松龙治疗与免疫抑制治疗或治疗3个月内研究的参与。所有参与者提供书面知情同意参与研究之前根据《赫尔辛基宣言》。所有参与者会议包含/排除标准提供了一个血液样本共计38个毫升为四8毫升BD真空采血管柠檬酸钠聚蔗糖梯度管,一个血清管,和/或一个Paxgene(试剂盒)全血RNA管。gydF4y2Ba

2.2。细胞净化,RNA提取和量化gydF4y2Ba

全血RNA分离使用PAXgene全血RNA设备按照制造商的指示,如前所述gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。孤立的高纯度的T细胞,B细胞和单核细胞,400gydF4y2BaμgydF4y2BaL (RosetteSepT、RosetteSepB或RosetteSep单核细胞(干细胞技术,公元前),分别加入三个独立Ficoll-gradient管(Becton, Dickinson和公司;BD真空采血管CPT细胞与柠檬酸钠制备管)。所有管(T细胞、B细胞、单核细胞)在1650 - 1800离心机g×25分钟在摆动斗离心机。T细胞、B细胞或单核细胞被转移到独立的15毫升锥形离心管,处理氯化铵(公元前干细胞的技术、温哥华)删除任何剩余的红细胞,离心机颗粒细胞。RNA提取的细胞球使用RNeasy工具包(试剂盒)。流式细胞仪分析证实纯度(95 - 98%)的免疫细胞的数量。总RNA收益率被紫外线(UV)测量吸光度,和RNA样本稀释在核糖核酸酶游离水给最终的浓度10 ng /gydF4y2BaμgydF4y2BalgydF4y2Ba

2.3。定量rt - pcrgydF4y2Ba

定量rt - pcr(存在)进行确认的变化轨迹,TRAIL-R1 (DR4) TRAIL-R2 (DR5) TRAIL-R3(小道诱饵受体),和TRAIL-R4(小道诱饵受体)mRNA水平不同亚型的治疗和治疗MS患者相对于正常对照组。数据第一次分层和干扰素-根据疾病亚型女士活动gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗。如果统计对比这些团体并不重要,数据汇集和分析根据总体疾病分类(名RRMS, spm,项目组合管理系统)。总RNA (50 ng)反向转录产生第一链cDNA,放大使用Taqman一步EZ rt - pcr核心试剂工具包(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。的表达β(gydF4y2BaβgydF4y2Ba)肌动蛋白作为内生控制参考(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。引物对TRAIL及其受体是根据以前公布的序列(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba)(见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。虽然目的是比较跟踪配置文件在所有样本收集,在某些情况下这是杜绝由于RNA收益率下降。研究结果表示在褶皱变化相对于一个“校准器。“校准器样本RNA样本是正常的同龄女性主题(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.4。ELISAgydF4y2Ba

血液被收集在一个3毫升血浆分离器管,允许在RT血栓1小时和1000×g离心20分钟。血清被转移到两个1.5毫升埃普多夫管和储存在−80°C到分析。酶联免疫吸附测定(ELISA)测定可溶性TRAIL按照制造商的指示(美国研发系统、明尼阿波利斯、MN)。血清(50gydF4y2BaμgydF4y2Bal一式两份)从正常健康对照组(NS,gydF4y2Ba),名RRMS患者和spm干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba(名RRMS干扰素,gydF4y2Ba;spm干扰素,gydF4y2Ba),名RRMS和spm不是用干扰素治疗的病人gydF4y2BaβgydF4y2Ba(名RRMS没有干扰素,gydF4y2Ba;spm没有干扰素,gydF4y2Ba),项目组合管理系统(gydF4y2Ba)分析了可溶性TRAIL (sTRAIL)使用特定人类单克隆抗体的ELISA小道根据制造商的指示(研发系统、明尼阿波利斯、MN)。所有的测量都是在重复执行。gydF4y2Ba

2.5。统计分析gydF4y2Ba

非参数检验(克鲁斯卡尔-沃利斯检验)是用来比较潜在的mrna的表达差异编码,TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4在全血T细胞、B细胞和单核细胞的末梢全血中提取出来的各种组(NS和亚型的MS患者治疗或不治疗干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba)。如果重要的αgydF4y2Ba,邓恩的期末测验是用来确定各个组之间是否存在差异。曼的惠特尼gydF4y2Ba测试是用来比较血清可溶性TRAIL蛋白含量从NAB(−)和NAB女士(+)患者。统计测试是使用GraphPad棱镜执行Windows版本4,GraphPad软件,美国加州圣地亚哥gydF4y2Bahttp://www.graphpad.com/gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba增加MRNA在单核细胞从RRQ和spm的病人gydF4y2Ba

利用RNA来自全血T细胞和B细胞,没有观察TRAIL基因表达差异的不同亚型之间干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba处理和未经处理的MS患者群体(数字gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1 (c)gydF4y2Ba)。然而,在周边单核细胞,在观察TRAIL基因表达显著增加患者RRQ和spm干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba相对于正常的受试者(NS)(图gydF4y2Ba1 (d)gydF4y2Ba)。相对于未经处理的RRQ病人(RRQ没有干扰素),显著增加TRAIL基因表达也观察干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba对待RRQ患者(RRQ干扰素)。gydF4y2Ba

3.2。从名RRMS TRAIL-R3 mRNA在T细胞升高,增加由干扰素-逆转gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗gydF4y2Ba

在T细胞,没有差异TRAIL-R1或TRAIL-R2观察之间的各种团体(数字gydF4y2Ba2(一个)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2 (b)gydF4y2Ba)。然而,显著增加TRAIL-R3 mRNA在未经处理的名RRMS患者T细胞相对于NS(图gydF4y2Ba2 (c)gydF4y2Ba)。有趣的是,干扰素,gydF4y2BaβgydF4y2Ba名RRMS患者治疗逆转TRAIL-R3 mRNA的增加,这种基因的表达水平明显降低T细胞的干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba对待名RRMS患者相对于未经处理的名RRMS患者。没有差异TRAIL-R3 mRNA观察全血或单核细胞(数据没有显示)。TRAIL-R4定量rt - pcr分析显示没有差异在疾病亚型T细胞(图gydF4y2Ba2 (d)gydF4y2Ba)、单核细胞或全血(数据没有显示)。gydF4y2Ba

3.3。TRAIL-R3 mRNA增加spm相对于名RRMS患者的B细胞gydF4y2Ba

在B细胞,在TRAIL-R1没有差异,TRAIL-R2或TRAIL-R4观察(数字gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3 (b)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3 (d)gydF4y2Ba)。显著增加TRAIL-R3 mRNA表达观察spm患者相对于名RRMS患者(图gydF4y2Ba3 (c)gydF4y2Ba)。干扰素-没有影响gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗中指出这种分析(数据没有显示)。gydF4y2Ba

3.4。干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba增加血清中可溶性TRAIL不管女士亚型或疾病活动gydF4y2Ba

可溶性TRAIL的范围(sTRAIL)在血清pg / mL(图21.6和157.2之间gydF4y2Ba4(一)gydF4y2BaNS组)。的三个患者群体与干扰素治疗gydF4y2BaβgydF4y2Ba(RRQ干扰素、基本IFN和spm干扰素),血清sTRAIL浓度显著增加的相对于NS(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba)。虽然没有显示在图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba统计学意义(gydF4y2BaRRQ之间)也观察到任何干扰素和RRQ干扰素组以及基本没有干扰素和基本干扰素组。这些发现证实了我们之前存在结果证明干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba对待患者升高mRNA在周边单核细胞表明sTRAIL的主要来源是从这个特定的细胞类型。当患者分组根据干扰素中和抗体的存在gydF4y2BaβgydF4y2Ba中可观察到,显著降低sTRAIL NAB(+)相对于NAB(−)患者(图gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

在本回顾性研究中,我们第一次全血的痕迹mRNA水平相比,T细胞、B细胞和单核细胞从健康正常人的外周血分离(NS)和干扰素- MS患者各种准备gydF4y2BaβgydF4y2Ba。只有在单核细胞之间的显著差异在TRAIL基因表达检测NS和MS患者接受干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba。高架路线与干扰素-相关基因表达gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗与临床反应这名RRMS患者的治疗提出了更高水平的单核细胞的信使rna在RRQ,但不是基本,病人相对于NS组。然而,小道mRNA水平没有差异RRQ和基本患者接受干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba临床反应,表明这种治疗不能区分纯粹的在此基础上。这个发现既支持又延长我们的测量外周血血清可溶性TRAIL的水平。在这种情况下,干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗产生可溶性TRAIL水平的相对高程RRQ和基本病人相对于NS组。此外,在病人NAB +,干扰素-的能力gydF4y2BaβgydF4y2Ba提升可溶性TRAIL水平了。因此,虽然小道感应似乎取决于生物活性的可用性干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba,血液的死亡受体配体不区分基本基本病人。这些结果一致结果与最近的一个前瞻性研究的报道水平的血浆中可溶性TRAIL未能预测IFN -名RRMS患者的临床反应gydF4y2BaβgydF4y2Ba(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

TRAIL-R3编码一个诱饵受体,抑制凋亡活性跟踪(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。在目前的研究中,我们发现TRAIL-R3的表达,但并不是说death-inducing受体TRAIL-1 TRAIL-2或第二个小道诱饵受体称为TRAIL-R4,高架在从名RRMS患者T细胞。TRAIL-R3表达式也被发现是有选择地升高T细胞系来源于医学患者相比从健康的捐赠者gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。此外,我们观察到名RRMS患者干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba表达式的TRAIL-R3减少类似于健康对照组,检测到的水平。我们推测,通过减少TRAIL-3 T细胞水平,干扰素-gydF4y2BaβgydF4y2Ba可能提高proapoptotic对这些免疫细胞和抗增殖效果的跟踪。按照这个思路,我们也观察到TRAIL-R3表达式在spm患者B细胞增强相对于名RRMS患者可能反映了免疫机制可能导致疾病进展。我们所知,这是第一次证明TRAIL-R3可能参与了干扰素的作用机制gydF4y2BaβgydF4y2Ba以及MS疾病进展。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项工作是由资本支持的卫生研究机构(资本健康研究基金),加拿大社会,女士和达尔豪斯医学研究基金会(玛戈特清单)。博士后奖学金和资助奖从加拿大社会支持ALOH女士和CSM,分别。作者感谢Loretta Stefura,雷诺数特鲁迪·坎贝尔,雷诺数迈克尔·赫医学博士,Susan Greek, R.N. for coordination of clinical studies and expert blood collection. The authors also thank Michelle Warhuus, Martine St. Jean, Kay Murphy, and Elizabeth Belland for excellent technical assistance.

引用gydF4y2Ba

1. h . Lassmann“轴突损伤在多发性硬化症,”gydF4y2Ba神经学神经外科、精神病学杂志》上gydF4y2Ba,卷74,不。6,695 - 697年,2003页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
2. h·诺伊曼,“轴突损伤的分子机制在中枢神经系统炎症性疾病,”gydF4y2Ba目前在神经病学的意见gydF4y2Ba,16卷,不。3、267 - 273年,2003页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
3. j . h . Noseworthy c . Lucchinetti m·罗德里格斯和b . g . Weinshenker“多发性硬化症”,gydF4y2Ba《新英格兰医学杂志》上gydF4y2Ba,卷343,不。13日,938 - 952年,2000页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
4. 美国Traugott、e . l . Reinherz和c·s·雷恩“多发性硬化症:T细胞亚群的分布在活跃的慢性病变,“gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba,卷219,不。4582年,第310 - 308页,1983年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
5. c . Vizler n .贝科维奇短号,c . Cambouris和r s Liblau”的角色autoreactive CD8 + T细胞在瀑特异性自身免疫性疾病:洞察力从转基因小鼠模型,”gydF4y2Ba免疫学检查gydF4y2Ba卷,169年,第92 - 81页,1999年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
6. 佐藤晴j . i m .录像f .小池百合子et al .,“微阵列分析确定细胞凋亡的异常表达和DNA damage-regulatory基因在多发性硬化症,”gydF4y2Ba疾病的神经生物学gydF4y2Ba,18卷,不。3、537 - 550年,2005页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
7. 美国Wendling h·查克,j·多尔et al .,“人类autoreactive TRAIL受体的表达和外国抗原T细胞,”gydF4y2Ba细胞死亡和分化gydF4y2Ba,7卷,不。7,637 - 644年,2000页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
8. m . Todaro a zeune, g . Stassi”在自身免疫细胞凋亡的作用gydF4y2Ba临床免疫学杂志gydF4y2Ba,24卷,不。1、1 - 11,2004页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
9. s . c . Fas b . Fritzsching e . Suri-Payer和p h . Krammer说,“死亡受体信号及其在免疫系统功能,“gydF4y2Ba电流方向自身免疫gydF4y2Ba9卷,1卷,2006页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
10. e . n . Benveniste”小胶质细胞/巨噬细胞在多发性硬化症中的作用和实验过敏脑脊髓炎,”gydF4y2Ba分子医学杂志gydF4y2Ba,卷75,不。3、165 - 173年,1997页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
11. h . Wekerle,“记住MOG:自体抗体介导的髓鞘脱失多发性硬化症?”gydF4y2Ba自然医学gydF4y2Ba,5卷,不。2、153 - 154年,1999页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
12. k·c·威廉姆斯、大肠Ulvestad和w·f·希“多发性硬化症的免疫学,”gydF4y2Ba临床神经科学gydF4y2Ba,卷2,不。3 - 4、229 - 245年,1994页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
13. s . m . Agrawal v . w .勇,“多发性硬化免疫发病机理”,gydF4y2Ba国际的神经生物学gydF4y2Ba卷,79年,第126 - 99页,2007年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
14. s l·豪泽e . Waubant d·l·阿诺德et al .,“复发缓和多发性硬化的b细胞耗竭与利妥昔单抗,”gydF4y2Ba《新英格兰医学杂志》上gydF4y2Ba,卷358,不。7,676 - 688年,2008页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
15. s . a . masters r·a·彼蒂j·p·谢里丹和a·德系“Apo2配体控制细胞凋亡的信号,”gydF4y2Ba最近在激素的研究进展gydF4y2Ba54卷,第234 - 225页,1999年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
16. o . Aktas a . Smorodchenko s Brocke et al .,“神经损伤死亡配体介导的免疫性神经炎症,”gydF4y2Ba神经元gydF4y2Ba,46卷,不。3、421 - 432年,2005页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
17. o . Aktas, Schulze-Topphoff, f .氧化锌碘仿糊”的角色/ TRAIL受体在中枢神经系统病理,”gydF4y2Ba生命科学前沿gydF4y2Ba》12卷,第2921 - 2912页,2007年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
18. o . Aktas s Waiczies, f .氧化锌碘仿糊”在自身免疫性脱髓鞘神经退化:最近的研究揭示小说的治疗目标,“gydF4y2Ba神经免疫学杂志gydF4y2Ba,卷184,不。1 - 2,17-26,2007页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
19. o . Aktas t Prozorovski f .氧化锌碘仿糊,“死亡配体和自身免疫系统脱髓鞘,”gydF4y2Ba神经系统科学家gydF4y2Ba,12卷,不。4、305 - 316年,2006页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
20. r . Vosoughi和m . s .弗里德曼女士疗法”,gydF4y2Ba临床神经病学和神经外科gydF4y2Ba,卷112,不。5,365 - 385年,2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
21. k . p .扫读,j . d . Lunemann o . Wengert et al .,“TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)作为一个潜在的响应β干扰素治疗多发性硬化症的标志,”gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba,卷361,不。9374年,第2043 - 2036页,2003年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
22. 干扰素- s Dhib-Jalbut和美国标志。gydF4y2BaβgydF4y2Ba在多发性硬化的作用机制gydF4y2Ba神经学gydF4y2Ba卷。74年,S17-S24, 2010页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
23. e . Cretney j·l·McQualter: Kayagaki et al .,“TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL) / Apo2L抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎,”gydF4y2Ba免疫学和细胞生物学gydF4y2Ba,卷83,不。5,511 - 519年,2005页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
24. n .凉亭e . Rastikerdar e·麦克雷博士et al .,“Upregulation TRAIL表达人类T淋巴细胞的干扰素gydF4y2BaβgydF4y2Ba和醋酸glatiramer。”gydF4y2Ba多发性硬化症gydF4y2Ba,11卷,不。6,652 - 657年,2005页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
25. y . m .黄y该镇实行,y·金·m·Soderstrom和h .链接”,多发性硬化症:缺乏体外血液单核细胞干扰素-的反应gydF4y2BaβgydF4y2Ba”,gydF4y2BaActa Neurologica ScandinavicagydF4y2Ba,卷104,不。5,249 - 256年,2001页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
26. d . s . Goodin l·d·比尔曼美国Bohlega et al .,“集成的基于证据的评估疾病修饰治疗多发性硬化症的受益和风险,”gydF4y2Ba目前的医学研究和意见gydF4y2Ba,23卷,不。11日,第2832 - 2823页,2007年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
27. o·纽豪斯、j·j·Archelos和惠普哈,”在多发性硬化免疫调节:免疫抑制神经保护,”gydF4y2Ba药理科学趋势gydF4y2Ba,24卷,不。3、131 - 138年,2003页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
28. v . w .勇,“微分干扰素的作用机制gydF4y2BaβgydF4y2Ba和醋酸glatiramer女士。”gydF4y2Ba神经学gydF4y2Ba卷,59号6,802 - 808年,2002页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
29. a . l . o .赫c·s·摩尔诉Bhan et al .,“表达抑制剂细胞凋亡蛋白家族的多发性硬化症揭示潜在的免疫调节作用在自身免疫介导的髓鞘脱失,”gydF4y2Ba多发性硬化症gydF4y2Ba,14卷,不。5,577 - 594年,2008页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
30. b . Karacay Sanlioglu, t·s·格里菲斯,a·桑德勒和d . j . Bonthius”抑制NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB途径提高TRAIL-mediated神经母细胞瘤细胞凋亡。”gydF4y2Ba癌症基因治疗gydF4y2Ba,11卷,不。10日,681 - 690年,2004页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
31. b . Neu r . Rad w . Reindl et al .,“肿瘤坏死因子的表达式gydF4y2BaαgydF4y2Ba相关凋亡诱导配体及其proapoptotic受体在胃感染的毒性gydF4y2Ba$\mathrm{cgydF4y2Ba}\mathrm{一个gydF4y2Ba}\mathrm{ggydF4y2Ba}{\mathrm{一个gydF4y2Ba}}^{+gydF4y2Ba}$/gydF4y2Ba$\mathrm{vgydF4y2Ba}\mathrm{一个gydF4y2Ba}\mathrm{cgydF4y2Ba}\mathrm{一个gydF4y2Ba}\mathrm{年代gydF4y2Ba}{\mathrm{1gydF4y2Ba}}^{+gydF4y2Ba}$幽门螺杆菌菌株。”gydF4y2Ba《传染病杂志》上的研究gydF4y2Ba,卷191,不。4、571 - 578年,2005页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
32. 公元Sanlioglu, e . Dirice c·艾登n .艾琳s Koksoy和s Sanlioglu”表面痕迹诱饵receptor-4表达式与阻力在乳腺癌MCF7细胞,”gydF4y2BaBMC癌症gydF4y2Ba第五十四条,卷。5日,2005年。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
33. k . j . Livak和t . d . Schmittgen相对基因表达数据的分析使用实时定量PCR和2 t方法,”gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba,25卷,不。4、402 - 408年,2001页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
34. m . Buttmann c . Merzyn h . h . Hofstetter和p . Rieckmann小道,CXCL10 CCL2长期干扰素-等离子体水平gydF4y2BaβgydF4y2Ba治疗多发性硬化症与流感样患者不良反应但不预测治疗反应,”gydF4y2Ba神经免疫学杂志gydF4y2Ba,卷190,不。1 - 2、170 - 176年,2007页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
35. d .美利奴n . Lalaoui a . Morizot·施耐德e . Solary o . Micheau,“微分抑制TRAIL-mediated DR5-DISC诱饵受体1和2,形成“gydF4y2Ba分子和细胞生物学gydF4y2Ba,26卷,不。19日,7046 - 7055年,2006页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba出版商的网站gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba
36. 美国Wendling h·查克,j·多尔et al .,“人类autoreactive TRAIL受体的表达和外国抗原T细胞,”gydF4y2Ba细胞死亡和分化gydF4y2Ba,7卷,不。7,637 - 644年,2000页。gydF4y2Ba视图:gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

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