多发性硬化症的氧化损伤机制和细胞疗法治疗方法

文摘

尽管最近取得了很大的进步的理解和治疗多发性硬化,减少长期残疾的仍然是一个关键目标。证据表明,炎症和氧化应激在中枢神经系统疾病中正在进行的组织损伤的主要原因。入侵的炎症细胞,以及居民中枢神经系统细胞,释放活性氧和氮物种的数量导致脱髓鞘和轴突的破坏,多发性硬化的病理特点。减少氧化损伤是一个重要的治疗策略,以减缓或阻止疾病过程。目前许多药物在临床实践中或试验目标这一机制。细胞疗法提供了一个替代来源的抗氧化能力。传统认为是重要的髓磷脂或细胞替代在多发性硬化症,干细胞可能,然而,一个更重要的角色的提供者支持因素或疾病的直接衰减器。在本文中,我们专注于间充质干细胞的抗氧化性能,讨论他们的潜在的重要性作为细胞治疗多发性硬化症。

1。介绍

近年来,干细胞治疗神经系统疾病的临床试验已经开始。特别是在多发性硬化症(MS),大量的试验研究从骨髓干细胞疗法的潜力已发表(1- - - - - -3]。最初的实验原理是作为干细胞multipotential细胞能够分化为中枢神经系统细胞能够替换丢失或受损的细胞在病变组织。事实上,髓鞘修复正在进行的主要研究项目(4]。进一步,临床上可能更适用,干细胞的功能是调节疾病过程的能力。间充质干细胞(msc)的免疫调节作用在实验模型(5]。此外,msc能够分泌多种物质可能减弱疾病过程或提供营养支持的神经系统(6,7]。在女士中,氧化应激与髓鞘和轴突的重大损害有关,进而导致临床症状(8]。主要研究战略多年来一直发展治疗,减少氧化应激造成的损害,从而减少组织损伤。本文将专注于干细胞,特别是msc、提供对中枢神经系统细胞的抗氧化功能。

2。机制的组织损伤中枢神经系统炎症的女士和实验模型

2.1。多发性硬化的免疫

多发性硬化症典型被认为是T-cell-dependent过程与macrophage-mediated脱髓鞘由myelin-specific自身抗原。证据的核心作用的T细胞包括Th1 T辅助细胞因子的存在,受体,脑脊液细胞、循环、MS患者的病变(9- - - - - -11]。此外,CD4⁺T细胞的分化Th1表型中发挥核心作用的动物模型,女士实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)12]。然而,近年来,它已成为免疫相互作用明显,在女士比最初想象的要复杂得多。证据对抗CD4的核心作用⁺MHC类1-restricted CD8 T细胞包括事实⁺细胞的主要细胞类型中发现积极的病变(女士13];淋巴细胞可能不会出现在早期的脱髓鞘病变和血管周围炎性袖口可以发生在正常白质(14]。此外,治疗目标CD4 anti-interleukin 12 p40等⁺在临床试验中t细胞功能已经被证明是无效的(15]。这些和其他方面的发展导致了需要进一步审讯基础免疫学的条件和重定向的努力关注替代细胞类型,可能导致之前,女士的发病机制不明疾病过程的贡献者包括Th17细胞(产生IL 17), B细胞、CD8⁺CD4细胞,⁺和CD8⁺t调节细胞。其他人口效应包括CD56⁺自然杀伤细胞、不变的NK细胞和干细胞(16]。也有证据证明了女士的体液免疫的作用积极免疫球蛋白对巨噬细胞吞噬髓磷脂的存在(17在退化)、免疫球蛋白和补髓鞘(18),由浆细胞在斑块的发生19]。

2.2。女士的组织损伤模式和实验脱髓鞘模型

病变在事后或(很少)活检组织从病人女士已经透露了一些组织损伤的机制。组织损伤的几种模式已经证明。虽然只能提供“乱射”的组织损伤,某些共同的主题,一些专门与氧化损伤,出现了。(我)古典积极脱髓鞘病变。有一个广泛的免疫学发现与一些病变由T细胞和巨噬细胞,而其他人则显著的免疫球蛋白和补体组件。实验脱髓鞘病变可以通过细胞毒性T细胞,诱导自体抗体生成,和遗传异常给予进一步的迹象的各种因素可能决定一个体内病变(20.]。在运算单元,接种与髓鞘组件,包括髓磷脂碱性蛋白(MBP) proteolipoprotein,髓少突细胞糖蛋白,myelin-associated糖蛋白,S100蛋白,通过CD4引发的免疫介导的反应⁺MBP-reactive T细胞导致瘫痪在宿主生物迹象。在运算单元,脱髓鞘病变需要T细胞,髓磷脂自身抗体,补体激活的相关性这观察女士还没有完全建立21]。(2)慢慢地扩大病变的进步的女士。这是rim的存在显著的活化的小胶质细胞与相关外围活跃的髓鞘脱失。巨噬细胞含有髓磷脂降解产物中没有找到这些病变。t细胞浸润位于血管周的(但不普遍22]。(3)皮质髓鞘脱失。皮质病变是最常见的深沟的结构band-like单纯病灶(23]。在这些病变,深远的小胶质激活可以很大程度上缺乏淋巴细胞(24]。内存在大量的炎症细胞脑膜覆盖这些病变导致一些假设,他们发布的是由可溶性因子覆盖细胞(20.]。(iv)弥漫性脑白质损伤。所谓的“正常白质出现”(NAWM)(定义在磁共振成像)实际上展示了MS患者的病理异常,尤其是在疾病的进步阶段(25]。有一个CD8的优势⁺MHC类I-restricted T淋巴细胞弥漫性炎性浸润发现特别是在血管周的空间。有广泛的激活的小胶质细胞表达足迹活化抗原的激进的生产,和小胶质激活与脑弥漫性轴索损伤密切相关/损失。毫无疑问,一些沃勒变性后的轴突发生焦脱髓鞘病变,但在NAWM有更大程度的炎症和小胶质激活比预计将沃勒变性独自[20.]。的许多机制导致弥漫性损伤NAWM知之甚少;在活化的小胶质细胞,经常发现在NAWM,有二型一氧化氮合成酶的表达表明氧和一氧化氮自由基参与的过程;一氧化氮/氧自由基抑制呼吸链的酶导致线粒体功能障碍(26)这可能是驱动轴突障碍的一个重要因素;的尺度依赖的轴突丧失NAWM表明能源不足也可能扮演重要的角色在进步轴突丧失描述疾病的后期(27]。

2.3。氧化和Nitrative压力

活性氧(ROS)生成和活性氮物种(RNS)作为正常的细胞生理学的一部分。然而,如果有生产过剩的活性氧或失败的抗氧化机制,这些物种会导致损伤脂质,蛋白质,核酸和可能导致细胞死亡。中枢神经系统神经元不断暴露在低水平的这些氧化/ nitrative物种很容易处理的固有的修复和保护机制。的炎症状态,然而,这些防御会导致氧化/变得手忙脚乱nitrative压力和破坏细胞的基本结构和功能元素。活性氧和氮物种包括超氧化物离子、过氧化氢、一氧化氮、和过氧亚硝基,所有产生的炎症反应和组织损伤的潜在作用多发性硬化症。高水平的不,过氧亚硝基,在脊髓液和过氧化物都证明患者[女士28]。

有几个原因使中枢神经系统是特别容易受到氧化损伤。这些包括脑组织是非常活跃的氧化代谢导致相对高水平的细胞内超氧化物:中枢神经系统参与能力有限的无氧呼吸导致高水平的过氧化物在缺氧环境中(29日];细胞功能诱发人口少突细胞内氧化损伤包括低水平的抗氧化防御系统,膜也罢,和铁含量高;髓鞘的构成作为优先目标的ROS高蛋白:脂质比(30.]。

2.3.1。活性氮物种

产生一氧化氮(NO)在神经系统炎症反应通过诱导炎症一氧化氮合酶(间接宾语)。已经证明有伊诺产量的增加,暗示任何物种,在动物的中枢神经系统,与实验性自身免疫性脑脊髓炎(31日]。还有女士促炎细胞因子的生产增加的证据,进而没有(9]。没有生产的间接证据包括以下:TNFα和干扰素γ已确定在星形胶质细胞在中枢神经系统病变和MS患者的脑脊液白细胞32];更高水平的没有被证实外周单核细胞内的患者与对照组相比女士(33];亚硝酸盐和硝酸盐水平升高患者的CSF(女士34]。直接证据包括伊诺mRNA的事实已被确定在斑块女士35]证据表明巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞内活性损伤内皮NOS表达高水平的进气阀打开,(36]。也有证据的存在活性氮物种女士通过硝基酪氨酸、过氧亚硝基的存在的一个标志,这是发现在大脑病变尤其是脱髓鞘和炎症(37]。

活性氮物种对细胞产生各种各样的影响通过蛋白质结构和功能的修改:他们抑制酶参与呼吸从而破坏线粒体功能和减少神经元ATP内容证明暴露在没有(32];不被影响的几个酶参与氧化防御包括过氧化氢酶(38];也有人提出,氧化导致抗原表位的生产,这可能会引起自身免疫反应(39];过氧亚硝基可以通过许多机制导致细胞死亡包括影响细胞信号和通过DNA分解(40];没有也可以脱氨基脱氧核糖核酸(41和抑制修复机制42]。活性氮和氧物种也会影响膜脂质过氧化作用,因此函数/渗透率,已影响脂质双分子层内嵌入蛋白质的功能(43]。

少突胶质细胞显示特定的敏感性没有物种水平,甚至可以溶解的没有激活小胶质细胞产生的。实验表明,这在coculture溶解是可以预防的对手没有生产的44]。

高水平的磷酸化在轴突神经纤维细丝防止蛋白质水解。呈现轴突更容易脱磷酸化蛋白水解破坏和轴突退化45]。已经表明,炎症因子如一氧化氮(NO)、降低神经丝磷酸化水平,从而促进轴突的破坏。也知道,炎症会导致传导阻滞和已经证明在活的有机体内没有/衍生品可以阻止在中央和周边轴突传导,轴突脱髓鞘特别容易受到NO-mediated块(46]。

2.3.2。活性氧

大量证据表明增加活性氧产量炎性脱髓鞘疾病。人类小胶质细胞过氧化物(最有效的生产商之一47期间,众所周知,这些炎性脱髓鞘疾病细胞被雇来在中枢神经系统病变。神经元也产生ROS之后类二十烷酸生产的电活动由细胞钙流入(48]。脂质过氧化作用的直接证据已经证明在死亡的脑组织发现指向一个关键的角色在早期斑块进化(49]。也有证据与巨噬细胞和小胶质细胞ROS增加生产实验性自身免疫性脑脊髓炎展示高水平与控制(50)和更高水平的过氧化物在受影响的大脑区域(51]。它也指出,过氧亚硝基形成和早期的实验性自身免疫性脑脊髓炎与疾病活动(52]。

少突胶质细胞是敏感实验ROS-mediated损伤水平不影响星形胶质细胞或巨噬细胞(53]。少突胶质细胞中的高含量的铁,与过氧化氢反应,导致高毒性的形成过氧亚硝基,可能解释这种易感性。此外,低少突细胞谷胱甘肽的水平,表达Mn-SOD的失败,和低水平的金属硫蛋白,所有重要的抗氧化剂,可能造成54- - - - - -56]。产生过氧化氢过氧化物酶体中尤其丰富remyelination期间少突胶质细胞的活跃,导致长期修复髓鞘和轴突的失败损失与进步的相关疾病的阶段。此外,preoligodendrocytes似乎更敏感的氧化应激而成熟oligodendroctes [57)提供进一步的修复和remyelination壁垒。ROS也直接作用于髓磷脂的脂质和蛋白质成分,通过过氧化反应直接或间接通过基质金属蛋白酶的生产已证明能降低髓磷脂碱性蛋白。

2.3.3。解毒的活性氧和氮物种

细胞拥有多样的防御机制来减少潜在的有害活性氧的积累,特别是大量的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶(图1)。ROS / RNS和解毒酶之间的平衡在发炎组织可能是至关重要的在确定细胞损伤的程度和组织损伤。

图1

₂ ⁻ ⁻ ⁻ ₂ ⁻ ⁻ ₂ ₂ 细胞活性氧的解毒和nitrative物种。氧气减少过氧化物(O在炎症),一氧化氮(NO)是由炎症一氧化氮合酶的作用在精氨酸(间接宾语)。在缺乏解毒酶,不和O反应生成剧毒过氧亚硝基(ONOO)。超氧化物歧化酶(SOD)争夺超氧化物阴离子和dismutes形成过氧化氢(HO),然后可以被酶过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。

轴突变性在次要进步的疾病的原因是未知的,但最近的证据表明作用中枢神经系统轴突中过氧化物酶体维护(58]。过氧化物酶体是细胞细胞器参与合成代谢和分解代谢的反应和可能有一个重要的角色在炎症的化合物,如活性氧的解毒。超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶是由过氧化物酶体和过氧化氢酶是特定于过氧化物酶体。酶遗传异常功能引起多种神经系统疾病,包括x连锁adrenoleucodystrophy和adrenomyeloneuropathy,分享许多临床、放射学和神经病理学特性与多发性硬化(59]。此外,缺陷在中枢神经系统内过氧化物酶病功能涉及实验模型的神经炎症和神经退行性疾病60]。因此,过氧化物酶体可能会限制组织损伤的重要功能在多发性硬化症。之前我们已经表明一氧化氮导致细胞培养重要的轴突和神经元损伤模型(图3)[61年)和重组SOD与文化保护小脑神经元从nitric-oxide-mediated受伤62年,63年]。

3所示。基于单元的方法来对抗氧化损伤的多发性硬化症

许多不同的细胞对组织损伤修复和保护方法被假定女士和强烈的主题研究。例子包括造血干细胞已被用于一个immune-reprogramming能力和神经干细胞主要是正在探索他们的再生潜力。与此同时,间充质干细胞(msc)(图2)已成为有前途的候选人在保护神经元免受氧化损伤中遇到女士在这里,我们描述的生物学msc和抗氧化性能可能未来相关性疾病的治疗。

(一)

(b)

(一)

(b)

3.1。间充质干细胞

msc对神经系统疾病的潜在治疗应用产生了极大的兴趣。迄今为止,人类MSC移植可以改善结果在各种动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经系统疾病包括,中风,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,Krabbe病,脊髓损伤(64年- - - - - -77年]。飞行员平移MSC治疗的研究也开始在中风78年],多系统萎缩(79年),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(80年)、异染性脑白质营养不良和投手综合症(81年),以及在多发性硬化(82年]。管理硕士是一个有吸引力的治疗选择在这些疾病MSC很容易孤立了各种解剖资料,有多才多艺的生长和分化潜能,它们的免疫抑制特性使它可能同种异体和自体的细胞疗法可以考虑。这是重要的,因为在临床细胞治疗疗法的使用同种异体来源可能是更方便的和可行的人口比自体这将花费数周时间准备(83年]。尽管拥有有利的安全性与其他类型的干细胞相比,毫无疑问与MSC治疗相关的风险,不应该去探索。同种异体的MSC银行的使用,例如,将与染色体异常的风险相关的长期治疗的细胞培养和发展需要提供谨慎和考虑安全性研究和协议。

msc在1966年被首次发现在研究Friedenstein et al .,孤立的骨头——/ cartilage-forming从大鼠骨髓祖细胞和纤维母细胞形态(84年]。自这一发现,研究最多的和访问来源的骨髓msc,虽然msc孤立的组织包括肝脏,胎儿血液,脐带血,羊水85年- - - - - -93年]。与造血干细胞和他们的后代,培养的MSC可以表达一些非特异性的表面标记,其中没有一个,单独或组合,可以实现高水平的MSC隔离和浓缩94年- - - - - -98年]。在骨髓msc占总人口的0.001 - -0.1%的有核细胞(85年]。msc可考虑多能干细胞有能力区分间充质和nonmesenchymal血统。人类msc再生的间充质组织如骨骼、软骨、肌肉、韧带、腱,脂肪,和基质(85年),也可以引起细胞外胚层和内胚层的表型(98年- - - - - -104年]。

研究表明,移植msc有潜力成为一个有效的治疗神经退行性疾病通过多种不同的机制包括替换丢失的细胞通过分化为功能性神经组织,免疫系统的调制,以防止进一步的神经退化,和提供营养支持的神经系统(105年]。从骨髓msc能够逃避同种异体免疫系统,以及抑制细胞免疫反应针对第三方后静脉输液(106年- - - - - -109年]。此外,当注入到循环,msc特别有能力迁移网站的脑损伤,因此针对网站的神经修复(75年- - - - - -77年]。尽管msc显示大量的神经保护和再生性能,越来越多的证据表明从骨髓msc是他们的主要机械的神经保护作用能力分泌各种各样的潜在神经因素包括抗氧化剂(5,6,105年,110年- - - - - -112年]。许多抗氧化剂药物成为神经退行性疾病的潜在治疗药物(113年,114年),这些发现强调了从骨髓msc潜力作为中枢神经系统神经退行性疾病治疗药物,尤其是氧化损伤的疾病病原学的关键组件。

3.2。间充质干细胞的抗氧化性能

msc有直接的抗氧化活性,有利于神经保护在活的有机体内和在体外(5,7]。在体外研究表明,MSC-conditioned媒体可以提供神经保护效应对氧化侮辱初级皮层和小脑神经元,神经母细胞瘤细胞系(也5- - - - - -7,63年]。证据表明,一个方法的msc对氧化应激产生神经保护作用是通过调制信号通路参与抗氧化剂和与压力相关的流程。一氧化氮,同时执行许多生理角色在低水平,可以诱导细胞凋亡在各种外周及中枢神经元培养和参与变性在中枢神经系统炎症(115年,116年]。已经建立,这些影响是通过p38 MAP激酶介导的通路(61年]。分泌蛋白的因素,包括神经营养因子和细胞因子,被认为有能力抑制death-inducing通路并激活细胞生存途径(117年,118年]。msc可以保护神经元免受有毒通过调制π的侮辱₃激酶/ Akt和MAP激酶通路(7]。

另一个机制msc可以施加直接的抗氧化作用是通过抗氧化分子的分泌。我们最近发现,从骨髓msc分泌细胞外抗氧化分子超氧化物歧化酶3 (SOD3) [7,63年]。超氧化物歧化酶家庭成员SOD3是唯一的抗氧化酶在细胞外室进行清除超氧化物(119年)和限制的形成强烈的毒害神经的氧化剂包括氢氧自由基和过氧亚硝基在细胞外空间。它已被证实在各种研究SOD3可以减弱组织损伤和炎症120年- - - - - -128年];此外,SOD3由人类msc分泌已被证明在小脑神经元提供直接神经保护暴露于一氧化氮和活化的小胶质细胞7,63年]。实验表明,SOD3由人类从骨髓msc分泌炎性细胞因子肿瘤坏死因子协同监管的α和干扰素γ(63年]。两人肿瘤坏死因子α和干扰素γ是免疫系统的重要介质和中枢神经系统炎症过程,因此患病的大脑中。和其他中枢神经系统炎症性疾病,在实验性自身免疫性脑脊髓炎干扰素γ和肿瘤坏死因子α是调节和批判性参与发起和放大的局部免疫反应129年]。这些细胞因子的分泌也提高超氧化物离子由多种免疫和多发地细胞(130年- - - - - -133年]。总之,SOD3分泌msc是一个潜在的有价值的和regulatable治疗抗炎性质可能相关的中枢神经系统炎症性疾病的治疗策略。

几项研究已经观察移植msc的影响。在临床过程和免疫病理反应的实验性自身免疫性脑脊髓炎MSC移植带来显著的治疗能力,调节自身免疫过程,导致显著减少在中枢神经系统脱髓鞘和病变大小和数量的减少细胞浸润在宿主的大脑68年,69年,134年- - - - - -137年]。在中枢神经系统炎症过程涉及活化的小胶质细胞、星形胶质细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,释放大量的反和促炎细胞因子(138年]。证据来自在体外和在活的有机体内研究表明,msc可以抑制小胶质激活炎症,因此减弱(139年- - - - - -142年]。它也表明,msc能显著减少诱导一氧化氮合酶(间接宾语)表达在小胶质细胞(140年),从而提高其抗氧化效果。进一步支持最近的证据表明,msc抑制分子与神经元损伤和显示各种抗氧化效果的老鼠当管理实验性自身免疫性脑脊髓炎(5]。

4所示。结论

msc具有多种多样的属性使他们有吸引力的候选人细胞疗法。特别是,抗氧化功能可以利用一个策略来减少inflammation-driven氧化应激。细胞治疗女士目前正在发展,干细胞的不同模式的行动让他们有吸引力的候选人。进一步的工作来提高交付和目标细胞,优化和规范他们的抗氧化性能,是必需的,但对女士的干细胞疗法可能形式的一个重要组成部分治疗疾病的军械库。

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