微rna - 342促进Malignant-Like表型通过调节子宫内膜基质细胞的膜联蛋白A2

文摘

(microrna的相关性)- miR - 342 -子宫内膜异位症一直强调,在其功能调控malignant-like证明表观遗传异常,子宫内膜基质细胞的表型改变转录因子的表达,仍不清楚。因此,我们试图描述的影响,mir - 342在子宫内膜间质细胞增殖通过调节膜联蛋白A2 (ANXA2)。我们第一次mir - 342的水平和ANXA2从患者31例正常子宫内膜ii iii级宫颈上皮内瘤或子宫切除术患者与异位子宫内膜组织42的子宫内膜异位症患者。mir - 342是调节,ANXA2异位子宫内膜组织中表达下调。生物信息学网站和dual-luciferase记者化验显示,mir - 342负调制ANXA2表达式。损失后,和功能的方法,CCK-8 Transwell,和流式细胞术证明过度mir - 342细胞增殖明显增加,移民,和入侵,但抑制子宫内膜基质细胞的细胞凋亡率,由ANXA2逆转高程。此外,中mir - 342 mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活,就是明证调节p-PI3K / PI3K的水平,p-AKT / AKT, p-mTOR / mTOR。综上所述,mir - 342目标ANXA2 mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活,从而促进malignant-like子宫内膜基质细胞的表型,突出mir - 342抑制是一种很有前途的方法治疗子宫内膜异位。

1。介绍

经常慢性病困扰年轻女性子宫内膜异位,特点是由子宫内膜基质存在和腺体在正常子宫内膜,伴随着痛苦的症状(1]。子宫内膜异位的特点是endometrial-like病变在腹腔(2),常见的治疗方法包括破坏或降低子宫内膜异位病变(烧灼或激光)根治性切除,切除病变和周围组织,但医学抑制子宫内膜异位仍然是贫穷的3]。内膜异位组织中细胞的命运一直在探索主要异位基质细胞的水平,控制病变的数量和展出的最关键通道分子异常子宫内膜异位的4]。因此,子宫内膜基质细胞被用于这项研究作为一个在体外模型。更好地了解子宫内膜基质细胞的分子活动可能导致小说nonhormonal治疗子宫内膜异位症。

小分子核糖核酸(microrna)作为介质的基因表达和一些疾病的生物标记物,包括子宫内膜异位(5]。有趣的是,mir - 342 - 3 - p与更高级别的确定是子宫内膜异位症的microrna的生物标志物,这有利于早期识别和治疗子宫内膜异位的6]。与此同时,mir - 342 - 3 - p已被证实能减少脂肪细胞的代谢基因表达与子宫内膜异位症的女性(7]。因此,我们推测,mir - 342可能有助于子宫内膜异位症改良。值得注意的是,与mir - 342的microrna的目标这一研究中,我们针对绑定预测进一步验证膜联蛋白A2 (ANXA2)作为下游mir - 342的目标,尽管它并没有被记录下来。ANXA2,游离钙⁺端依赖磷脂与膜结合蛋白,功能作为一个关键球员在不同肿瘤生存和传播(8]。ANXA2也作为一个重要的球员之间逆行子宫内膜异位的子宫内膜组织病理和免疫抑制(9]。由endometriosis-specific ANXA2包含液在子宫内膜异位症患者的腹水10]。此外,suberanilohydroxamic酸,组蛋白脱乙酰酶抑制剂,发现降低子宫内膜间质肉瘤细胞的生长抑制蛋白激酶B (PI3K / AKT / mTOR级联激活(11]。此外,PI3K / Akt / mTOR通路的目标mir - 342 - 3 - p在前列腺癌(12]。此外,mTOR / PI3K / AKT通路是在文献中提到的细胞内激酶活性的异位环境(13]。这些发现表明mTOR / PI3K / Akt通路之间的关系和mir - 342以及mTOR / PI3K / Akt通路和子宫内膜基质细胞生长。现有文献的基础上,提出的假设是理性mir - 342目标ANXA2影响mTOR / PI3K / AKT信号通路,从而调节子宫内膜基质细胞的生物学行为。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

关于子宫内膜异位症GSE105765微表情微阵列和GSE153813从GEO数据库(下载https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds)。GSE105765微阵列包含从三个正常子宫内膜组织主题和五子宫内膜异位患者,和GSE153813微阵列包括子宫内膜组织从六个正常人和六个子宫内膜异位症患者。我们第一次规范化并纠正微阵列的数据使用Limma R包(http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html),然后分析微阵列mir - 342的表达。

2.2。样品收集

从2015年4月到2018年3月,42例异位子宫内膜组织(EN)在子宫内膜异位症患者包括在内。入选标准如下:(1)育龄妇女(20-45年);(2)女性正常月经期(21-35天);(3)没有其他的女性内分泌、免疫、代谢,或外科疾病;(4)女性没有促性腺激素释放激素受体激动剂或其他激素药物治疗手术前至少三个月;和(5)术中可视化的女性的卵巢异位囊肿和最终证实了石蜡病理诊断。从患者31例正常子宫内膜组织年级ii iii宫颈上皮内瘤(CIN)收集或接收子宫切除术控制(结合子宫内膜异位症患者除外)。所有组织样本中收获在黑龙江省医院手术。所有患者手术前提交书面知情同意,实验是在黑龙江省医院伦理委员会批准。样本储存在液氮在收集。

2.3。隔离和文化的细胞

子宫内膜异位症患者的异位子宫内膜组织watered-bath在汉克的平衡盐溶液与熟知的补充(25更易/毫升),1%的青霉素和链霉素,胶原酶(1毫克/毫升,15 U /毫克),和脱氧核糖核酸酶(0.1毫克/毫升,1500 U /毫克)在振动台37°C 60分钟。把分散的子宫内膜基质细胞分离通过40μm细胞过滤(猎鹰,纽约,美国)。子宫内膜基质细胞和hek - 293 t(中国类型文化收藏中心、武汉、湖北,中国)培养在75厘米²猎鹰组织培养瓶(美国加利福尼亚州圣何塞BD生物科学,)然后在F12 /杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM;1:1)。之后,两个细胞系都加上heat-inactivated 10%胎牛血清(的边后卫;美国Gibco BRL,马里兰州)和抗生素(青霉素100单位/毫升,100μg / mL链霉素),紧随其后的是一个孵化(37°C)的环境中含有5%的股份有限公司₂。第三至第五段的细胞用于后续实验。

2.4。细胞分组和转染

子宫内膜基质细胞治疗与含有mir - 342模拟的质粒,mir - 342抑制剂,mir - 342模拟+ ANXA2向量,或mir - 342模拟+ PI3K / AKT / mTOR信号通路抑制剂LY294002或不治疗。用于细胞的质粒转染被上海GenePharma有限公司设计和建造有限公司(上海,中国)。总之,亚文化的子宫内膜基质细胞被播种在6-well板块 细胞/一夜之间,加上50 pmol质粒或抑制剂(25的最后一部μL)。细胞转染按照指令Lipofectamine 2000转染试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。细胞在不同时间点收集posttransfection供后续使用。

2.5。定量逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)

每组细胞收集与冷洗两次磷酸缓冲盐(PBS)。从使用试剂盒提取细胞总RNA。相反的RNA被转录的一部分使用PrimeScript™RT工具包(豆类、东京、日本)。反向互补DNA(互补)申请后续评估ANXA2和glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)表达式。反转录的RNA被另一个部分使用米尔逆转录工具包(Hifun生物、上海、中国)和反向互补脱氧核糖核酸的测定采用miR - 342和核内小RNA U6表达式。稀释cDNA受到RT-qPCR使用SYBR预混料交货Taq II工具包(豆类)。表列出了引物1。相对表达式是规范化GAPDH (mRNA)或U6 (microrna)表达和计算使用2^{- - - - - -ΔΔCt}方法。

2.6。Dual-Luciferase报告基因分析

野生型ANXA2合成3 - - - - - -翻译区(3 - - - - - -UTR) (ANXA2-WT)和突变ANXA2 (ANXA2-MUT)记者质粒是由VectorBuilder(广州,广东省,中国)。后来,ANXA2-WT和ANXA2-MUT cotransfected与数控模拟hek - 293 t细胞和mir - 342模拟,分别使用Lipofectamine 2000(表达载体)。荧光素酶活性检测的荧光素酶工具包(WI E1910 Promega,麦迪逊,美国)在48 h post-transfection。简单地说,每一个细胞样本增加了100μL萤火虫荧光素酶解决方案和100年工作μL Renilla荧光素酶工作解决方案检测萤火虫荧光素酶和Renilla荧光素酶,分别。与Renilla荧光素酶作为内部参考,目标的激活报告基因表达萤火虫荧光素酶活性的比值为Renilla荧光素酶的活动。

2.7。免疫印迹分析

prechilled PBS的细胞被洗了三次之前的总蛋白细胞分离使用radio-immunoprecipitation化验(P0013K, Beyotime生物技术、上海、中国)。与蛋白质细胞被添加后加载缓冲区,变性在沸水浴中,离心机,采用上层清液进行后续分析。后来,20μg蛋白是由十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离和转移到PVDF膜。膜被2 h和探测主要抗体PI3K(133612年,Novopro生物技术有限公司,上海,中国),磷酸化(p) PI3K (G320, Everydaybio生物技术有限公司,上海,中国),一种蛋白激酶(ab179463 Abcam,拉霍亚,CA,美国),p-AKT (ab38449 Abcam) mTOR (ab32028 Abcam) p-mTOR (ab109268 Abcam)和ANXA2 (H00000302-M02, AmyJet有限公司,武汉、湖北,中国)。蛋白质带观察使用增强化学发光(ECL)检测试剂盒(Tanon、上海、中国)。最后,蛋白质是规范化GAPDH(1: 2500年,ab9485 Abcam)和量化发射极耦合逻辑(Tanon)工具。分析了灰度值使用ImageJ软件版本1.8.0(美国贝塞斯达国家健康研究所的)。

2.8。流式细胞术

膜联蛋白V-fluorescein异硫氰酸酯(FITC) / propidium碘(PI) dual-labeled染色是用来确定细胞凋亡。简单地说,收集细胞转染后48 h后,调整细胞浓度 细胞/毫升,一夜之间,细胞被固定prechilled 70%乙醇溶液(4°C)。总共有100μL细胞悬液(不少于10⁶细胞/毫升)离心机和resuspended于200年μL绑定缓冲。接下来,细胞反应是10μL膜联蛋白V-FITC和5μ我在黑暗中π(15分钟)。与300年混合添加μL绑定缓冲区,最后,细胞凋亡检测的激发波长488 nm流式细胞分析仪(调NxT,热费希尔科学Inc .,沃尔瑟姆,妈,美国)。

2.9。计数Kit-8 (CCK8)

CCK8工具包(CCK-8;美国Bimake,休斯顿,德克萨斯州)来测量细胞增殖能力按照指令。posttransfection 24 h后,细胞受移植者在96孔板(3000个细胞/)。光密度(OD)值与标仪测量的波长450纳米。

2.10。Transwell化验

Transwell钱伯斯(孔隙大小8μm;康宁玻璃作品,纽约州康宁,USA) coated with Matrigel (BD Biosciences) were applied to detect cell invasion. Transwell chambers without Matrigel were applied to assess cell migration. Cells at 48 h post-transfection were seeded in the apical chamber with serum-free medium, while medium containing 10% FBS was added to the basolateral chamber. Following a 24 h incubation, the noninvaded cells on the upper surface of the membrane were removed with a cotton swab, and the invaded cells on the lower surface were fixed with methanol and stained with crystal violet. Finally, the number of migrated cells and invaded cells was counted in 5 randomly selected fields of view (×400).

2.11。统计分析

所有数据,代表三个独立实验一式三份,总结 和测试通过SPSS 18.0(美国芝加哥,伊利诺斯州) 作为一个水平的统计意义。未配对 - - - - - -测试执行测试实验两组之间的差异。双向方差分析(方差分析)进行了测试数据在多个组。mir - 342之间的相关性和ANXA2异位子宫内膜组织中的表达进行了分析使用皮尔森的相关测试。

3所示。结果

3.1。mir - 342表达升高的异位子宫内膜组织

确定mir - 342在异位子宫内膜的表达模式,我们收集了42名患者子宫内膜异位的子宫内膜组织,31日控制与CIN ii iii级或子宫切除术。后来,RT-qPCR(数字1(一)和1 (b))是确定组织中mir - 342的表达。mir - 342水平升高在异位子宫内膜组织相比,控制。分析mir - 342的表达在微阵列GSE105765 GSE153813子宫内膜异位的地理数据库,我们发现mir - 342的表情GSE105765 GSE153813微阵列和异位子宫内膜组织中明显高于正常组织(数字1 (b)和1 (c))。

3.2。mir - 342促进Malignant-Like子宫内膜基质细胞的表型

为了更好地阐明mir - 342在子宫内膜异位的影响,我们孤立的子宫内膜基质细胞,然后包含mir - 342模拟与质粒转染,mir - 342抑制剂,数控模拟或数控抑制剂。RT-qPCR验证的成功转染mir - 342(图2(一个))。CCK-8、Transwell和流式细胞术是用来评估细胞增殖(图2 (b)迁移(图)2 (c)),入侵(图2 (d)),π的比例^{- - - - - -}/膜联蛋白⁺(早期细胞凋亡)和π⁺/膜联蛋白V⁺(细胞凋亡晚期)细胞(图2 (e))。发现海拔mir - 342显著增加细胞增殖,迁移和入侵,但抑制子宫内膜基质细胞的细胞凋亡率与数控模拟。相反,明显减少细胞增殖、迁移和入侵以及促进细胞凋亡率观察细胞处理mir - 342抑制剂相比,数控抑制剂。上述结果表明,mir - 342促进malignant-like子宫内膜基质细胞的表型。

3.3。mir - 342负调节ANXA2表达式

探索的下游机制mir - 342在子宫内膜异位,我们试图确定其下游目标。mir - 342之间的结合位点和ANXA2被确定使用生物信息学网站(http://starbase.sysu.edu.cn/)(图3(一个)),然后使用dual-luciferase记者化验证实。结果显示,mir - 342模拟的co-transfection明显抑制荧光素酶的相对于co-transfection ANXA-WT数控模拟(图3 (b))。mir - 342是过表达或抑制后,RT-qPCR和免疫印迹分析展出,mir - 342海拔导致显著降低ANXA2表达式,而相反的趋势在应对mir - 342抑制剂相比,数控抑制剂(数字3 (c)- - - - - -3 (e))。此外,我们采用RT-qPCR检测的mRNA表达ANXA2在正常和异位子宫内膜组织。作为显示在图3 (f)ANXA2水平显著异位子宫内膜组织中表达下调与正常子宫内膜组织。正如所料,相关分析发现mir - 342的表达之间的负相关和ANXA2(图3 (g))。综上所述,mir - 342目标和消极介导ANXA2表达在子宫内膜异位症。

3.4。mir - 342促进Malignant-Like通过抑制子宫内膜基质细胞的表型ANXA2表达式

定义的角色mir - 342 / ANXA2轴在子宫内膜异位症的发生,我们co-transfected子宫内膜基质细胞与数控模拟+ NC向量,mir - 342模拟+ NC向量,数控模拟+ ANXA2向量,或mir - 342模拟+ ANXA2向量,分别。最初,RT-qPCR发现mir - 342的表达和ANXA2细胞(图4(一))。mir - 342的强大的上升和下降ANXA2观察细胞中转染mir - 342模拟+ NC向量,而细胞处理数控模拟+ ANXA2矢量显示调节ANXA2表达没有明显变化的mir - 342表达与数控模拟+ NC向量。调节ANXA2表达没有明显变化的观察mir - 342表达后ANXA2过度mir - 342年mimic-treated细胞与细胞治疗mir - 342模拟+ NC向量。

随后,CCK-8(图4 (b)),Transwell(数字4 (c)和4 (d)),和流式细胞术(图4 (e))透露,中mir - 342细胞增殖明显增加,移民,和入侵,但数控vector-transfected细胞抑制细胞凋亡率,而ANXA2海拔在数控mimic-treated细胞导致了相反的趋势。抑制细胞增殖、迁移和入侵但促进细胞凋亡率后被目睹ANXA2过度mir - 342 mimic-treated细胞相比,mir - 342模拟+ NC向量。连贯,mir - 342促进malignant-like子宫内膜基质细胞的表型和ANXA2海拔扭转这些趋势。

3.5。mir - 342促进Malignant-Like子宫内膜基质细胞的表型激活mTOR / PI3K / AKT通路

为了更好地理解底层机制mir - 342 / ANXA2轴,我们采用免疫印迹分析来确定p-PI3K / PI3K的比率,p-AKT / AKT, p-mTOR / mTOR(数字5(一个)和5 (b))。结果表明,mir - 342超表达后,PI3K / AKT / mTOR信号通路在细胞被激活,就是明证磷酸化PI3K的水平显著增加,AKT, mTOR。然而,经过进一步ANXA2的过度表达,PI3K / AKT的磷酸化水平/ mTOR信号通路在细胞明显受阻。这些结果表明,mir - 342 / ANXA2轴可以调节PI3K / AKT mTOR信号通路。细胞治疗后LY294002 (PI3K / AKT / mTOR信号通路抑制剂),mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活细胞内引起的过度mir - 342明显受损(数字5 (c)和5 (d))。

CCK-8(图5 (e)),Transwell(数字5 (f)和5 (g)),和流式细胞术(图5 (h))展出,LY294002治疗显著抑制细胞增殖,迁移和入侵,但促进细胞凋亡比例在存在mir - 342模拟。连贯,mir - 342促进malignant-like子宫内膜基质细胞的表型mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活。

4所示。讨论

子宫内膜异位,一种常见的妇科疾病困扰女性生育年龄,一直被视为一个前体病变不同的恶性肿瘤和endometriosis-related癌临床[14]。尽管花费巨大精力几十年来,子宫内膜异位症的发病机制和病因的理解仍然是肤浅的,和探索新的药物,包括抗氧化剂,针对特定通路的激酶抑制剂,microrna,希望可以提供个性化治疗(15]。此外,增加基底和提拔的入侵与异位子宫内膜基质细胞植入形成(16]。因此,更多的知识关于microrna在调节子宫内膜基质细胞的功能特性是必要的。这些发现来源于我们的体外研究表明,mir - 342目标和抑制ANXA2的表达促进malignant-like子宫内膜基质细胞的表型mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活。

最初,我们展出,mir - 342表达高水平的相对于正常子宫内膜组织异位子宫内膜组织。一致,mir - 342 - 3 - p被记录在子宫内膜异位症患者升高基于全面基于数组的分析(17]。mir - 342 - 3 - p与更高级别的确定是子宫内膜异位症的microrna的生物标志物,这有利于早期识别和治疗子宫内膜异位的6]。此外,mir - 342已被确认为一个潜在的分子生物标志物的化疗和局部晚期宫颈癌患者radio-resistance [18]。功能,mir - 342 - 3 - p已被证实能调节脂肪细胞的代谢基因表达与子宫内膜异位症的女性(7]。此外,我们显示中mir - 342贡献增强malignant-like表型的子宫内膜异位症。同样,mir - 342 - 3 p的抑制由lncRNA段H19 T17 / CD4细胞的百分比减少⁺和T细胞和抑制子宫内膜基质细胞生存能力来缓解子宫内膜异位19]。

我们研究的另一个关键发现是,mir - 342和负调节ANXA2表达式,结合已很少被报道。ANXA2(也称为p36, calpactin我重链,lipocortin II), 36 kDa蛋白参与大量的细胞过程,是膜联蛋白家族的一个成员组成的160独特的膜联蛋白的蛋白质(20.]。ANXA2失调是紧密相关的广泛的流行疾病,包括自身免疫和神经退行性疾病,antiphospholipid综合征,糖尿病,和不同的恶性肿瘤21]。mir - 206之间的负相关和ANXA2被确认在老鼠hepatopulmonary综合症(22]。我们的研究也显示,ANXA2水平显著异位子宫内膜组织中表达下调与正常子宫内膜组织相比,和抑制ANXA2表达与子宫内膜异位症的增强malignant-like表型。与我们的发现,协同ANXA2期间抑制水平在体外decidualization人类子宫内膜基质细胞在重度子痫前期的背景下23]。ANXA2也被提出在腹膜巨噬细胞在低水平表达独立女性的子宫内膜异位(9]。

在随后的研究中,我们显示,mir - 342抑制mTOR / PI3K / AKT信号通路阻塞,就是明证抑制p-PI3K / PI3K p-AKT / AKT, p-mTOR / mTOR比率。PI3K / AKT / mTOR的磷酸化信号pathway-related因素被认为是这些通路的激活的标志(24]。此外,LY294002 (PI3K / AKT / mTOR信号通路抑制剂)治疗也抑制子宫内膜异位的恶性表型。与我们的结果一致,PI3K / AKT激活/ mTOR信号通路促进epithelial-mesenchymal过渡在子宫内膜癌25]。mTOR / PI3K / AKT信号通路激活在子宫内膜异位症的女性,可能调节异细胞的生存和增殖(26]。最近,PI3K / AKT / mTOR的信号通路mir - 199 a - 5 - p / ZEB1轴可以抑制卵巢异位子宫内膜基质细胞的epithelial-mesenchymal过渡期间子宫内膜异位(27]。因此,这些结果支持我们的发现mir - 342提升malignant-like子宫内膜基质细胞的表型mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活。

5。结论

总之,我们的研究结果验证了假设mir - 342目标和抑制的表达ANXA2 mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活,从而促进子宫内膜基质细胞(图的malignant-like表型6)。在体外结果阐明,mir - 342是至关重要的监管malignant-like在子宫内膜异位子宫内膜间质细胞的表型。不过,应该做更多的调查深入了解mir - 342的监管作用在动物设置。基于当前证据,mir - 342抑制剂可能是一个可行的发展战略在狭窄的窗口时间治疗子宫内膜异位。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

丹太阳和日前王同样贡献了这项工作。

引用

1. m . Samimi m . h . Pourhanifeh a . Mehdizadehkashi t . Eftekhar和z . Asemi”角色的炎症,氧化应激,血管生成,细胞凋亡在子宫内膜异位症的病理生理学:基于基因表达基础科学和新见解,“细胞生理学杂志,卷234,不。11日,第19392 - 19384页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . j . Holdsworth-Carson e . m . Colgrave j·f·多诺霍et al .,“代永生的人类子宫内膜基质细胞系具有不同基因型子宫内膜异位症风险,”人类生殖的分子,25卷,不。4、194 - 205年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . r . Laufer和j . i Einarsson“手术管理肤浅的腹膜青少年子宫内膜异位,”儿童和青少年妇科杂志》上,32卷,不。3、339 - 341年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s e . Bulun b . d . Yilmaz c Sison et al .,“子宫内膜异位,”内分泌检查,40卷,不。4、1048 - 1079年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j . Mari-Alexandre d . Sanchez-Izquierdo j . Gilabert-Estelles m . Barcelo-Molina a . Braza-Boils和j·桑多瓦尔,“microrna监管和其作为生物标志物在子宫内膜异位,”国际分子科学杂志》上,17卷,不。1,p。93年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 穆斯塔法,m .烧,r . Mamillapalli s Nematian诉弗洛雷斯,h·s·泰勒,“使用血清microrna准确诊断子宫内膜异位,”美国妇产科杂志》上,卷223,不。4、557. e1 - 557页。e11, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . m . Zolbin r . Mamillapalli s e . Nematian l . Goetz h·s·泰勒,“脂肪细胞改变子宫内膜异位:减少数量的干细胞和微rna诱导改变脂肪细胞代谢基因表达,“生殖生物学和内分泌学,17卷,不。1,36页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. h . y . Liu, z .禁止et al。”,通过调节膜联蛋白A2抑制抑制卵巢癌进展β连环蛋白/ EMT。”肿瘤的报道,37卷,不。6,3643 - 3650年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·h·吴p c .壮族y . j .林和s . j .蔡“抑制前列腺素E2的膜联蛋白A2损害与子宫内膜异位症女性腹膜巨噬细胞的吞噬能力,”人类生殖,28卷,不。4、1045 - 1053年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h . m . Nazri m·伊姆兰·r·菲舍尔et al .,”表征液在子宫内膜异位症患者的腹水,”生育与不孕,卷113,不。2,页364 - 373。2020年e2, e362。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. p, f . Moinfar i Kufferath et al .,“针对子宫内膜间质肉瘤细胞的影响通过组蛋白脱乙酰酶和PI3K / AKT / mTOR信号,”抗癌的研究,34卷,不。6,2883 - 2897年,2014页。视图:谷歌学术搜索
12. t·马·h·陈,n, p . Wang和j .包”的Downregulation lncRNA ZEB1-AS1抑制细胞增殖,迁移和入侵通过中介mTOR / PI3K / AKT信号mir - 342 - 3 - p / CUL4B轴在前列腺癌,”癌症生物疗法和放射性药物,35卷,不。9日,第672 - 661页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b·d·麦金农诉Kocbek k . Nirgianakis n . a . Bersinger和m·d·穆勒”激酶信号通路在子宫内膜异位:无激素疗法潜在目标,“人类生殖更新,22卷,不。3、382 - 403年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h . Kajiyama,铃木,m .俊井et al .,“子宫内膜异位症和癌症,”自由基生物学和医学卷,133年,第192 - 186页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . y . Wang尼科尔,i m . Shih“子宫内膜异位症的起源和发病机理,”年度回顾病理:疾病的机制,15卷,不。1,第1595 - 1571页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c . h .魏玛n s Macklon e . d . Post Uiterweer j·j·布洛和b . Gellersen“人类子宫内膜基质细胞的运动型和侵入性能力:影响正常生殖功能受损,“人类生殖更新,19卷,不。5,542 - 557年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . Cosar r . Mamillapalli g . s . Ersoy曹,b .赛义夫和h·s·泰勒,“血清microrna是子宫内膜异位症的诊断标记:一个全面的基于数组的分析,“生育与不孕,卷106,不。2、402 - 409年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. A . Pedroza-Torres j . Fernandez-Retana o . Peralta-Zaragoza et al .,“微表情签名在局部晚期宫颈癌的临床反应,”妇科肿瘤,卷142,不。3、557 - 565年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y z . Liu l . Liu钟et al .,“LncRNA段H19表达抑制Th17细胞分化来减轻子宫内膜异位症mir - 342 - 3 - p / IER3通路,”细胞和生物科学,9卷,不。1,p。84年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·克里斯滕森诉c . k . Hogdall k . m . Jochumsen和e . v . s . Hogdall”膜联蛋白A2和癌症:系统回顾”,国际肿瘤学杂志,52卷,不。1,5日至18日期间召开,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. x h .徐w·潘,l·h·康h·冯和y .问:歌曲,“膜联蛋白A2与癌症发展协会(审查),“肿瘤的报道,33卷,不。5,2121 - 2128年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j . y . s . l . Chen Li崔et al .,“mir - 206控制肺动脉平滑肌细胞的表型调制诱导大鼠的血清hepatopulmonary综合症通过调节目标基因,膜联蛋白A2,”细胞生理学和生物化学,34卷,不。5,1768 - 1779年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t . Garrido-Gomez a . Quinonero f·多明格斯et al .,“子痫前期:decidualization与缺陷有关的缺陷膜联蛋白A2,”美国妇产科杂志》上,卷222,不。4、376. e1 - 376页。e17, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. z Pu、l .吴郭y . et al .,“LncRNA MEG3有助于腺苷导致细胞毒性在肝癌HepG2细胞表达下调ILF3并通过调节自噬抑制PI3K-AKT-mTOR beclin-1信号通路,”细胞生物化学杂志》上,卷120,不。10日,18172 - 18185年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. x, j .彭y窦et al .,“巨噬细胞ERα促进子宫内膜癌细胞的入侵mTOR / KIF5B-mediated上皮间充质转变,”免疫学和细胞生物学,卷97,不。6,563 - 576年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. f . Barra l .铁Desideri,费列罗,“抑制mTOR / PI3K / AKT途径治疗子宫内膜异位,”英国药理学杂志》上的报告,卷175,不。17日,第3627 - 3626页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c . y . Liu, l .风扇et al .,”米尔- 199 - 5 - p目标ZEB1抑制卵巢异位子宫内膜基质细胞的epithelial-mesenchymal过渡通过PI3K / Akt / mTOR信号通路在体外和体内,”生殖科学,27卷,不。1,第118 - 110页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021丹太阳等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。