二甲双胍：癌症化疗中可能的选择

摘要

二甲双胍已经使用了很长时间作为2型糖尿病的抗糖尿病药物。它用作单疗法或与其他抗糖尿病药物组合使用。在英国前瞻性糖尿病研究中，1995年重视其重要性，该药物在1995年的地标研究后，该药物突出了糖尿病和患有心血管风险的其他条件。然而，该药物已被用于药物和药理学的各个方面的实验试验，例如生殖医学，癌症化疗，代谢疾病和神经退行性疾病。它已在治疗多囊卵巢疾病和肥胖症中，并在1型糖尿病中被认为。本研究旨在评估二甲双胍在癌症管理中的相关性。已经提出了其抗肿瘤作用的不同机制，其涉及以下内容：（a）腺苷一磷酸氨基磷酶的激活，（b）腺苷A1受体（adora）的调节，（c）降低胰岛素/胰岛素生长因子，以及（d）二甲双胍在内源反应性氧物质（ROS）抑制中的作用;其对脱氧核糖核酸（DNA）分子的损害是另一种最重要的抗肿瘤机制。

1.介绍

二甲双胍是广泛使用的口服降糖药物之一。它属于双胍类，其他成员因相关乳酸酸中毒而退出。二甲双胍已被大多数指南（如美国糖尿病协会）确认为2型糖尿病管理的一线药物治疗[1］.

该药物的来源尚不清楚，但与一种名为galega officinalis.（山羊街），富含胍[2]. 这种草药降低血糖的能力在1918年被证明。除二甲双胍外，它的一些衍生物被用于治疗糖尿病，但由于相关的毒性而被撤回[3.]. 二甲双胍在1930年成为人们关注的焦点，当时人们发现二甲双胍具有抗流感和抗糖尿病的特性。Jean Sterne跟进了这一发现，并于1957年确定使用二甲双胍治疗糖尿病。然而，由于二甲双胍的药效不如其他双胍类药物（苯甲双胍和布甲双胍），这种认识并未持续[4.]. 事实上，二甲双胍仅于1994年在美国获得许可。尽管如此，二甲双胍还是2012年美国处方最广泛的口服降糖药[5.］.

二甲双胍主要通过减少肝葡糖生成来降低血糖，因此减少了肝脏输出的葡萄糖产量。它是一种有效的葡萄糖降低剂，将HBA1C减少10-15mmol / mol（1.0-1.5％）[6.］.在1995年具有里程碑意义的研究由英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）集团建立二甲双胍的长期心血管益处，从而引发了中兴在二甲双胍的相关性在糖尿病管理[7.］.

2.二甲双胍的化学结构

二甲双胍是一种白色晶体化合物，分子式为C_4.H_11.N_5.·HCl和分子量为165.65g / mol [8.]. 盐酸二甲双胍溶于水，但不溶于丙酮和乙醚。它的配方如下：500 mg，850 mg和1000 mg，可每日服用一次或两次。

二甲双胍上的两个甲基取代基是二甲双胍低亲脂性的原因。低亲脂性说明了在组织间缓慢的被动扩散。它需要一个转运体SLC22A或多药耐药和有毒复合挤压型转运体进出细胞和组织[9.］.

3.二甲双胍的药代动力学曲线

二甲双胍用化为N，N-二甲基胍。将药物口服施用至最大每日剂量为2550mg的分割剂量。它易于吸收并具有1.5-3小时的半衰期，即时释放形式，延长释放型4-8小时。禁食状态下，生物利用度约为50-60％，尽管亲脂性低，但很高10.]. 这是由于OCT3（SLC22A3）转运分子的参与[11.]. 二甲双胍不与血浆蛋白结合，因此在300-1000之间具有较高的表观分布体积 L单次给药后未代谢[12.]. 通常需要1-2天才能达到稳定状态。口服二甲双胍后的治疗性血浆水平为0.465-2.5 mg/l，足以控制糖尿病，但远低于体外细胞凋亡所需的浓度[13.］.

它通过肾小管分泌物通过肾脏排出，作为肾衰竭禁忌的活性药物[14.］.消除半衰期为4-8.7小时。

4.二甲双胍作为抗癌药物的作用机制

二甲双胍达到其抗肿瘤效果的机制包括以下内容。

4.1。二甲双胍和哺乳动物的雷帕霉素综合体1

抑制哺乳动物催乳素络合物1（MTORC1）抑制癌细胞生长的抑制。MTORC1是多素蛋白复合物，其基本上由蛋白激酶MTOR和脚手架蛋白猛禽组成[15.］.一磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）可以直接磷酸化结节性硬化症复合物（TSC2）上S1387，从而促进其的mTORC1 [抑制16.］.MTOR蛋白质合成的刺激作用强调其在恶性细胞的代谢和增殖中的作用[17.那18.］.

4.2。腺苷一磷酸蛋白激酶（AMPK）的激活

Kahn等人。[19.]表明二甲双胍通过激活腺苷一磷酸蛋白激酶（AMPK）而表现出其抗肿瘤效果。这涉及通过在MTOR结合猛力尔上的S722和S792的磷酸化直接抑制MTORC1 [20]. 这与二甲双胍的抗糖尿病作用机制相似。后者涉及肝激酶B1-（LKB1-）依赖性激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），Shaw等人强调了这一点[21］.

4.3. 二甲双胍与活性氧（ROS）生成的抑制

在许多类型的癌症中，ROS信号传导途径显着增加，其中它们产生异常增殖和分化。反应性氧物种包括过氧化物，超氧化物，羟基自由基，单线氧和α氧[22]. 过氧化氢是活性氧的典型例子，其作用与酪氨酸磷酸酶、酪氨酸激酶和转录因子的可逆氧化有关[23那24］.

ROS生成的抑制是由二甲双胍对呼吸链中的复合物1的作用介导的介导，减少了电子对链条的进入，最终ROS生产[25那26］.在分离的线粒体中，二甲双胍直接抑制复合物1分子的浓度很高(20-100 mM)体外[26］.然而体内通过微摩尔浓度可以实现对复合物1分子的抑制[27］.解释基于二甲双胍的正电荷，其允许在线粒体矩阵中慢累积[28］.抑制内源性ROS的生成不依赖于AMPKα系统(25］.ROS诱导的细胞损伤的重要目标之一是具有其完整性（突变）的结构变形的DNA。流式细胞术表明，用二甲双胍预处理的细胞可以减少百草枯暴露后的ROS水平[29］.

4.4。减少胰岛素，IGF-1和IGF-2的血清水平

二甲双胍减少促进癌细胞增殖的刺激水平[30］.IGF-1和IGF-2的高水平的被链接到癌症复发的癌症或与癌症存活者的生长[31］.IGF蛋白的动作由IGF-IR介导的，跨膜酪氨酸激酶，其在结构上与胰岛素受体。IGF-1和IGF-2的对IGF-受体的结合最终结果以mTOR的激活其增强细胞增殖和凋亡的抑制[32］.

4.5. 抑制慢性炎症

二甲双胍还抑制慢性炎症，这是一种过程，其是致癌作用引发和促进的重要机制[33那34］.二甲双胍抑制与细胞转化和癌症干细胞生长相关的炎性反应的初始活化。这与炎症转录因子的抑制，NF-KB [35］.

4.6。腺苷A1受体（Adora1）表达的调节

兰等人[36]描述了涉及二甲双胍的抗肿瘤作用的新途径，其涉及在人结肠直肠癌和乳腺癌细胞中调节腺苷A1受体（Adora1）表达。Adora1受体在蜂​​窝能量供应方面发挥必不可少的。因此，恶性细胞在adora1受体的下调过程中被剥夺了能量。二甲双胍治疗明显上调结直肠癌细胞中的Adora1表达[37]. ADORA1介导的二甲双胍诱导的人结直肠癌细胞生长抑制和凋亡依赖于AMPK-mTOR通路[36］.

4.7. 线粒体糖异生的下调

二甲双胍的抗肿瘤活性与线粒体糖异生的下调有关[21］.高血糖调节各种途径控制细胞的增殖，迁移和侵袭[38］.Warburg现象是指癌细胞为了产生能量而通过有氧糖酵解过程快速摄取和代谢葡萄糖[39］.因此，高血糖可提供癌细胞迅速增殖的必要腺苷三磷酸（ATP）[38］.

二甲双胍作为抗癌剂作用机制的图解表示如图所示1。

5.二甲双胍的细胞转运蛋白

几种转运蛋白涉及将二甲双胍输送到其细胞内的作用靶标。由于二甲双胍的亲水性，这些运输蛋白通常是多特异性有机阳离子的重要性。运输司参与二甲双胍吸收，分布和消除。已经描述了包括OCT1（SLC22A1），OCT2（SLC22A2），OCT3（SLC22A3），MATE1（SLC47A1），MATE2（SLC47A2），PMAT（SLC29A4）和OCTN1（SLC22A4）[40那41］.近日，硫胺素转运蛋白2（THTR-2）（SLC19A3）已经被描述为发挥在肠道的吸收和二甲双胍的肾脏重吸收的作用。

阳离子质膜单胺转运体(PMAT;SLC29A4)与二甲双胍的肠道吸收有关。其他包括SLC22家族的转运体。这包括在小肠中表达的OCT1 (SLC22A1)和OCT3 (SLC22A3)。转运体OCT3位于肠细胞刷状边缘，而OCT3位于基底外侧膜。二甲双胍有大量的分布，表明组织吸收旺盛。这是由转运体OCT3和OCT1促进的。二甲双胍的药理作用归结于OCT1和OCT3。

有机阳离子转运蛋白3（Oct3）是人乳腺癌的主要。Cai等人完成的研究。[42]结果表明，与未表达OCT3的对照组相比，表达OCT3的人乳腺癌细胞系二甲双胍摄取量大于13倍，抗增殖作用大于4倍。试验组的AMPK磷酸化也增加。

6.临床试验在癌症治疗中使用盐酸二甲双胍

持续一些临床试验持续，以确定其对治疗不同恶性肿瘤的影响。但是，已经结束了一些试验。试验涉及二甲双胍单疗法或与其他化学治疗剂的联合治疗。这些如表所示1。

7.成果有些完结篇临床试验

(一)NCT02145559.：试图确定西罗莫司和二甲双胍对实体肿瘤的影响。该组合耐受性良好，但磷酸-P70S6K和其他药效学生物标志物没有显着变化[51.］.（ii）NCT01926769.：研究FoxFox6和二甲双胍/ Folfiri和二甲双胍对结直肠癌的影响。结果尚未使用。（iii）NCT00930579：评价二甲双胍单疗法对乳腺肿瘤AMPK / mTOR途径的影响。当二甲双胍臂与控制臂进行比较时，KI67的变化没有显着变化（ ）[52.]

7.1。特异性癌症的大型人群研究

安装7.1.1。二甲双胍和前列腺癌

前列腺癌是男性诊断的最常见的癌症之一。一项研究表明，来自87,344名男性，其中17％的男性有17％是糖尿病和二甲双胍，22％也有DM，但不在二甲双胍上;死亡风险减少18％，骨骼相关事件[53.］.

氧化应激和前列腺癌之间的关系已被证明在各种临床研究[54.那55.]. 一些抗氧化剂对前列腺癌患者的保护作用也有报道[56.]. 然而，正如SELECT试验和医师健康研究II所证明的那样，一些抗氧化剂如维生素E对前列腺癌没有任何保护作用[57.那58.］.

关于二甲双胍的使用和前列腺癌发生风险的研究似乎相互矛盾。虽然一些研究表明二甲双胍有能力降低患前列腺癌的风险，但其他研究表明，服用二甲双胍与前列腺癌呈正相关[59.-62.[但是，在Mergel等人的队列研究中。[63.在3837例患者中，发现前列腺癌诊断后使用二甲双胍治疗的时间越长，全因死亡率越低。

谢等人。[64.]证明二甲双胍降低雄激素受体（AR）和雄激素受体-V7的表达，并增强凋亡细胞死亡。基于二甲双胍的这一特性，它提高了阿比特龙和恩扎鲁胺联合用药的抗霜活性。

Kuo等人的另一个研究。[65.[2906符号队队列中的前列腺癌风险和2906个非甲醛群落，均表现出5-10岁的2906份（95％）显着降低 那 ).

7.1.2. 肝癌

与未服用二甲双胍的患者相比，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的肝癌风险显著降低。巴拉等人[66.]结果显示，与肿瘤生长显著的对照组相比，服用二甲双胍的小鼠肝脏肿瘤活性最低。提出的机制之一是抑制肝脏的脂质合成能力，因为脂质促进肿瘤的发生。在张等人的荟萃分析中[67.]，二甲双胍与2型糖尿病患者肝癌风险降低62%相关( 那 那95% -0.59). 服用二甲双胍的患者患肝细胞癌的风险甚至更低。Shujuan等人对19项研究的另一项荟萃分析[68.]其中550882名糖尿病受试者显示二甲双胍使用者的肝癌发病率降低了48%( ;95% -0.68）与非更换用户相比。在42,211个二甲双胍中，在二甲双胍和肝癌之间存在强烈的逆关联，但没有为膀胱，乳腺，肾或胰腺癌建立[69.］.

7.1.3。二甲双胍和结肠癌

结肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一。二甲双胍对大肠癌的作用很多研究的患者进行了糖尿病。糖尿病患者大肠癌的预后呈加重趋势[70］.

孟等人。[71.]在涉及七个队列研究的荟萃分析中，表明二甲双胍在结肠直肠癌患者中使用糖尿病患者改善了整体存活，降低了癌症特异性死亡率，但没有统计学意义（合并危险 那95% -0.87）。Mei等人。[72.]在6项队列研究的荟萃分析中，二甲双胍组总体生存率较高( 那95% -0.77）比非用户。然而，这种META分析具有一些局限性，例如核苷酸摄入持续时间的非缺点以及参与者正在服用的其他非糖尿病药物的影响。后者，例如额外使用胰岛素，可能存在有效的混淆。

Higurashi等。[73.]证明在随机对照试验，二甲双胍对散发性结直肠癌患者腺瘤复发的高危化学预防作用。Park等人。[74]服用二甲双胍的结肠癌糖尿病患者的死亡率低于非二甲双胍使用者[72（38.9%）对107（46.9%）， ]. 该研究进一步证明，服用二甲双胍的结肠癌女性患者的比死亡率低于男性患者( ).

AMPK激活和抑制mTOR是二甲双胍抗肺癌作用的潜在机制。然而，雌激素受体ER的作用β已经提出了蛋白质表达和更高的呃β蛋白质表达与女性的生存率较高，而不是男性75］.

涉及北加州北部的47,351名与糖尿病患者的预期研究，但不在二甲双胍上随访，揭示了长期使用（≥5年）与研究人群中结肠癌风险降低（HR，0.78; 95％CI，0.60-1.02）[76］.来自研究的进一步扣除表明，较高累积的二甲双胍与降低的结肠直肠癌风险相关，并将亚磺酰脲与二甲双胍的切换患者与加入二甲双胍的风险降低有关。Smiechowski等人已经显示了类似的结果。[77］.

然而，在糖尿病（记录）试验中评价用于心血管结果和糖血症调节的罗西唑酮（记录）试验无法证明Metformin的任何显着癌症保护作用[78］.

7.1.4。二甲双胍和胰腺癌

胰腺癌主要是指影响胰腺外分泌部分的癌症[79］.它是全世界癌症死亡最常见的最常见原因。糖尿病患者在糖尿病患者中减少了糖尿病患者的风险，如碳丙基铂治疗，如Andriulli等人所示。[80]对8项涉及4293名胰腺癌合并糖尿病患者的研究进行的荟萃分析表明，在2033名服用二甲双胍的患者中，有相对生存获益（危险比，0.81；95%置信区间，0.70-0.93）[81］.荟萃分析确定，与非更换用户相比，二甲双胍胰腺癌胰腺癌的4293名糖尿病患者的研究人群达到了19％的存活效果。然而，其他研究人员已经表现出矛盾的结果（Hwang等人。[82]和Reni等人。[83]).

7.1.5。二甲双胍和乳腺癌

一些研究报告患有糖尿病患者的乳腺癌发病率和/或死亡率降低，糖尿病患者相对于接受其他抗糖尿病药物的人接受二甲双胍[84那85]. 乳腺癌和其他癌症一样，当细胞失去阻止有丝分裂过程的能力，以及对凋亡细胞死亡的抵抗时，就会发生。乳腺癌细胞表达高水平的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt和雷帕霉素（mTOR）信号分子的哺乳动物靶点，从而削弱其凋亡能力[86］.

二甲双胍抑制由高血糖和胰岛素抵抗引起的炎症途径。这通过使AMPK通路失活间接起作用，从而使二甲双胍的抗癌作用得以发挥[21］.二甲双胍还与化学治疗剂协同作用，并减少乳腺癌抗性的发展[87］.

二甲双胍在乳腺癌中的作用机制并不局限于AMPK途径。二甲双胍还能诱导细胞周期阻滞，产生亚g₁通过分化胚胎软骨细胞1（DEC1）和P53的下调，群体和激活凋亡途径[88］.施用二甲双胍也已被证明通过破坏线粒体电子传输链并降低线粒体膜电位来引起细胞内RO的增加[89]. 二甲双胍具有促凋亡作用，并通过增加氧化应激以及AMPK和FOXO3a激活促进细胞周期阻滞[88］.

一项针对台湾2型糖尿病女性的回顾性研究显示，在285087名非二甲双胍使用者中，有9322人(2.10%)罹患乳腺癌，而在191195名二甲双胍使用者中，有2412人(1.26%)罹患乳腺癌[90］.因此，二甲双胍使用与乳腺癌的风险降低有关。Aksoy等人的另一个回顾性研究。[91[患者在784名乳腺癌患者中，与二甲双胍用户相比，二甲双胍有更好的临床病理学特性（ ).

含有乳腺CA中二甲双胍的分子机制是在三阴性和HER2阳性乳腺癌中抑制Stat3磷酸化[92]. 其作用是抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。这是通过减少Tyr 705和Ser727的磷酸化来介导的[93］.

二甲双胍的抗肿瘤作用也与其增加miR-26b和降低内脂素水平的能力有关[94］.Sheikhpou [95]假设内脂素水平升高与乳腺癌的恶性特征和不良预后有关。这是通过c-Abl和STAT3癌蛋白介导的。

8.二甲双胍作为标准化疗/放疗的辅助药物

肿瘤细胞时常发展到使用许多化疗药物耐药性。相反地​​，二甲双胍可以防止在乳腺癌多药耐药性[96］.二甲双胍还可以resensitize癌细胞与它们最初敏感一些标准化疗剂。刘等。[96]和qu等人。[97]证明二甲双胍通过AMPK和mTOR途径改变乳腺癌多药耐药特征，并使细胞对5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇重新敏感。

二甲双胍还能阻断烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的通路⁺)再生[87］.细胞死亡最终导致NAD的枯竭⁺。

二甲双胍还能提高癌细胞对放射治疗的敏感性[98]. 该药物可能通过激活丙酮酸脱氢酶和α- 通过NADH依赖机构的酮基脱氢脱氢酶复合物[89].. 活性氧对肿瘤细胞的DNA造成结构性损伤。Samsuri等人[99]研究表明，接受放疗和二甲双胍治疗的食管鳞癌患者的预后有所改善。

二甲双胍还在I / II型临床试验中，参与者和外部光束放射治疗，参与者在III-IV头和颈部鳞状细胞癌[100.］.这在美利坚合众国的3个地点积极持续。盐酸二甲双胍通过阻断细胞生长所需的一些酶而起作用。顺铂通过杀死细胞或阻止它们除以形成DNA加合物并防止DNA修理[101.］.外部束辐射杀死肿瘤细胞和收缩肿瘤。

9.限制/挑战

（1）二甲双胍使用的剂量体外非常高，通常在10到40之间 毫米（1650-6600毫米） mg/l）和高达100 离体线粒体中的mM远远高于治疗血浆水平（0.465-2.5 mg/l）人体内[13.那102.］.因此，挑战是如何在没有毒性作用的情况下在血清中获得这种治疗剂量。然而，最近的研究表明，10mmol / L的浓度可以在体外使用以抑制癌症增殖，但可能需要较高的浓度来实现细胞凋亡[103.]. 用于实现肿瘤细胞最佳条件的细胞培养基含有高浓度的非生理性生长因子、激素和葡萄糖。道林等人[104.]归因于所需的二甲双胍剂量升高体外高浓度的培养媒体成分（2）这体外研究在人体的范围之外进行;因此，二甲双胍的显着效果可能在临床环境中具有相关性。重点应该是如何获得具有生长因子和葡萄糖的生理浓度的培养基，因此可以推断出在分离的肿瘤细胞上注明的二甲双胍的影响[104.]

10.二甲双胍致癌症吗？

二甲双胍含有一种称为N-硝基甲酰亚胺（NDMA）的化合物。NDMA具有大于96纳米的平均每日摄入量，具有致癌性能[105.］.这导致最近通过食品和药物施用（FDA）的不同版本的二甲双胍的NDMA水平进行评估。然而，实验室评估的发现表明，FDA批准的二甲双胍产品不含NDMA的危险水平[106.］.

11.结论

众所周知，二甲双胍用于治疗糖尿病患者。几种分子性质，例如反应性氧物种，MTORC1的抑制。ADORA和AMPK的激活已经提出了其作为抗肿瘤剂的实用性。已经进行了一些临床试验，以调查其在某些肿瘤中的用途，但结果并未令人鼓舞，尽管其他试验仍在进行。几项人口研究表明二甲双胍在乳腺癌，结肠，胰腺，前列腺和肝脏癌症中的保护作用。然而，这些尚未清楚地证明了二甲双胍作为化学治疗剂或佐剂治疗的作用。随着持续临床试验的结果等待，提交人表明进一步的调查研究可能会集中在验证这些调查结果，即使在非糖尿病患者中也可以在癌症化疗中使用二甲双胍。此外，将临床医学中使用的二甲双胍剂量与所用浓度相关联体外可增强二甲双胍在肿瘤的临床应用。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突

致谢

这项工作得到了所有作者个人资金的支持。没有外部资金，也没有机构或雇主的支持。

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