迷走背运动核的破坏加重了酸诱导的急性食管炎模型大鼠的炎症和损伤

摘要

背景/目的．本研究旨在探讨胆碱能抗炎通路(CAP)对大鼠实验性食管炎的保护作用。方法。雄性SD大鼠40只，随机分为5组:对照组、假手术+生理盐水组、假手术+酸组、手术+生理盐水组、手术+酸组。在迷走肌背侧运动核(DMV)破坏2周后，将盐酸胃蛋白酶灌注食管下段90 min，灌注60 min后处死大鼠。制备食管，进行苏木精-伊红(HE)染色，检测炎症程度和NF-κ测定食管B细胞的活化。炎性细胞因子(TNF -α、il - 6、il - 1β和PGE2);取脑后进行c-fos免疫组化染色。计数并分析c-fos阳性神经元。结果。肿瘤坏死因子-α，IL-1β食管组织中的IL-6和PGE2浓度在酸灌注后增加。微观食管炎分数和NF-的激活κ手术+酸组食管B p65明显高于手术+生理盐水组。c-fos-positive神经元显著增加大鼠接受酸灌注在杏仁核(AM),下丘脑室旁核(PVN), parabrachial核(PBN)的孤束核(nt) /登记处,细胞核模糊(NA),髓质的网状核(RNM)和地区postrema(美联社)。DMV破坏后，AM、PVN、PBN、NTS/DMV、NA、RNM和AP中c-fos表达降低，AM、PVN、NTS/DMV、RNM和AP中c-fos表达降低尤为明显。结论。DMV是CAP的重要核，DMV损伤可加重大鼠急性酸致食管炎的炎症和损伤。对大鼠急性食管炎模型有一定的保护作用，可能是治疗反流性食管炎的一种新方法。

1.介绍

RE是胃食管反流病(GERD)的一种。近年来，食道炎的患病率有所上升，根据以人口为基础的研究，从中国的6.4%到瑞典的15.5%不等[1，2］．RE的特征是食管运动障碍和食管中多种炎症细胞因子的上调[3.］．胃食管反流的高患病率及其令人烦恼的症状对社会造成重大后果，并对个别病人的生活质量产生不利影响[2］．近年来，CAP的免疫调节功能在动物疾病模型的抗炎反应研究中引起了专家们的关注[4，5］．然而，在RE中CAP的监管机制尚不明确。CAP通过迷走神经传出纤维释放乙酰胆碱(Ach)，有研究表明这种抗炎作用是由Ach与巨噬细胞上的烟碱受体相互作用介导的，从而抑制巨噬细胞的激活，减少细胞因子的产生[6］．这种所谓的CAP可能代表一种调节系统，控制机体对各种威胁的炎症反应。机械和化学信号通过迷走神经传入纤维传递给NTS。NTS与DMV之间的神经元通讯将传入的信息整合后，触发源自DMV的迷走传出纤维来调节胃肠运动[7］．这种反馈回路的存在可能代表了在许多疾病中控制炎症的有趣机制。与皮质激素的激素控制不同，通过自主神经系统的控制可以提供快速和靶特异性的反应[8］．

DMV是重要的内脏运动核。先前的研究表明，DMV的吻端和尾部部分包含食管节前神经元。食道和食管下括约肌(LES)接受来自尾神经元的抑制性输入和来自吻端神经元的兴奋性输入[9］．我们组的先前实验表明，在接受酸加上胃蛋白灌注的大鼠中，NTS / DMV和AP中的C-FOS表达显着增加[10］．提出的机制是，食道下部暴露于酸-胃蛋白酶刺激粘膜受体，进而激活NTS和DMV的神经元，以调节食道蠕动[11］．

为探讨CAP对大鼠急性食管炎模型的保护作用，采用单侧DMV破坏和食管酸灌注法制备急性食管炎大鼠模型。炎性病变的存在，炎性细胞因子和NF-的表达κ除分析脑核c-fos表达外，还分析食管组织中B - p65的活化情况。

2.材料和方法

2．1．动物

40只雄性SD大鼠，体重在280 - 350 g之间，在控制光照(12:12 h光照/黑暗循环)、湿度和温度(19-26°C)的条件下饲养至少7 d。老鼠被喂食标准的鼠粮和自来水。在处理前16小时取出标准实验室饲料，但保持自由取水。所有实验方案均经北京大学第一医院动物保健与科研使用委员会批准，许可证号为J201204。

2．2．实验方法

将大鼠随机分为以下5组:对照组( )，假手术+生理盐水组( )，假+酸组( )，手术+生理盐水组( )，和一个操作+酸基团( ）.对照组未接受任何刺激。sham-operated和盐水/酸组,无刺激电极垂直插入的右侧脑干水平的13.24毫米尾前囱离中线和0.7毫米的深度8.15毫米以下背表面,和生理盐水/酸溶液灌注到食道以后两周之久。手术组和生理盐水/酸组均行单侧DMV破坏，2周后将生理盐水/酸溶液灌注食管。

2．3.单方车管所破坏方法

大鼠腹腔内用1 g/kg的氨基甲酸乙酯(国药化学试剂北京有限公司，中国)麻醉，置于SR-5N立体定位仪(日本NARISHIGE集团公司简介)。有限枕骨开颅术暴露脑干背侧表面。根据定义的协调DMV的阿特拉斯,一个单极的镍铬合金电极(齿顶圆直径0.2 - -0.3毫米)垂直插入的右侧脑干水平的13.24毫米尾前囱离中线和0.7毫米的深度8.15毫米背表面以下。刺激由RM6240C生物实验系统(中国成都公司)提供。电流(1 mA, 0.2 ms, 10 Hz)通过DMV 30-45秒[12］．

为了评估DMV破坏的形态学控制，将动物与氨基甲酸酯（1.5g / kg i.p.）深吸出。然后，将动物与9g / L的盐片灌注，然后在0.1mol / L PBS（pH7.3）中进行40g / L的多聚甲醛，除去它们的大脑并置于0.1中的40g / L的多聚甲醛中。Mol / L磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH7.3）。在与他染色的序列部分评估DMV破坏的区域。石蜡切片表明，病变位于第四节内心室下方0.15毫米，右侧0.5mm-1mm（图1(一)和1 (b))，表明车管所的位置是准确的。

手术后，老鼠可以自由吃喝。两周后，用酸或生理盐水灌注食管。

２.４.食管灌注的方法

大鼠完全麻醉后，切开腹壁和胃壁，将引流管插入胃贲门，收集食道流出液。将麻醉的大鼠仰卧绑在动物板上，然后将其头部稍稍抬高(20-30°)。单管透明乙烯管(内径0.3 mm，外径0.5 mm)通过口腔进入食管。管尖位于食管胃交界上方2cm处。然后，将管子连接到连续灌注泵(浙江大学医疗设备有限公司，中国杭州)。以20 mL/h的速度连续灌注含有盐酸(0.1 mol/L HCl)和胃蛋白酶(3000 U/mL, Sigma，美国)的溶液(pH 1.5) 90分钟。以生理盐水作为对照[13］．

食管灌注后，静置60 min，用氨基甲酸乙酯(1.5 g/kg i.p.)深度麻醉。然后经心脏灌注生理盐水9 g/L，再灌注多聚甲醛40 g/L, PBS 0.1 mol/L (pH 7.3)。

在动物灌注前，从食管下部取水平切片，用冰盐水处理。取食管组织切片，10%甲醛溶液固定24 h，石蜡包埋，4μm厚度，并与他染色。切片也被采取评估NF-κB p65免疫反应性。每个标本用光镜检查，以检测炎症变化的迹象。显微镜下黏膜损伤的程度由两名不了解所给予治疗的独立观察员确定和分级。食管炎的评分标准在过去的文献中进行了修改[14]:上皮改变(基底增生、有丝分裂、乳头状瘤、上皮分裂、糜烂、溃疡)，最高40分;炎症(上皮内白细胞、强度和扩展)，最高40分;血管改变(水肿，充血和出血)，最高20分。其余食道组织用液氮保存。标本采集完成后，在检查前用polytron将标本均质于pH 7.4的盐水溶液中。匀浆在4℃下3000 r/min离心15 min，所得上清用于TNF-α、il - 6、il - 1β和PGE2酶联免疫吸附试验(R&D Systems, USA)。

2.5。免疫组织化学染色

动物灌注后，取脑，4℃固定18-20 h，石蜡包埋后分析。我们使用脑基质(68709，深圳瑞华生命科技有限公司)对大脑进行修剪。根据Defazio等人的研究[15]，我们选择第7通道(在视交叉水平，对应的−1.8 mm的Bregma)为AM、PVN和SON;PBN的第15通道(对应于从Bregma的−9.8 mm);NTS/DMV、RNM、RA和AP的第19通道(对应于距离Bregma的−13.8 mm)μm)用徕卡RM2235切片机(徕卡微系统公司，德国)切割大脑。

在加工之前将石蜡切片化。通过微波检出抗原。将脑切片与C-FOS孵育（稀释1：800; SC-52，Santa Cruz，USA）孵育75分钟。食管切片与NF-孵育κB p65(稀释1:400;细胞信号技术，美国，8242)。PBS洗涤后，用生物素化二抗(中国中山金桥)孵育13分钟。所有孵育步骤均在室温下进行。PBS作为阴性抗体对照。采用显微镜观察免疫组化染色，Hamamatsu NanoZoomer 2.0 HT切片扫描数码设备拍照，采用Image-Pro Plus 6.0计算平均阳性染色细胞[16］．细胞计数由两名独立的观察人员进行，不考虑实验组。

c-fos阳性细胞的神经元呈红色核。根据Paxinos和Watson的立体定位图谱确定了细胞核的边界[16，17］．为了避免同一核切平面略有差异而产生的误差，每个核都是根据连续5个切片计算的[17］．数据以c-fos阳性神经元数目表示[18］．

NF-κ食管B p65阳性细胞的细胞核呈深褐色。这意味着细胞核比细胞质染色更强烈[19］．对于每个切片，选择相当于电子切片×200放大倍数的三个不同区域来计算平均阳性染色细胞[20.］．

2．6．统计分析

采用GraphPad Prism 5.1进行数据分析。数据表示为 各自的大脑区域。组间比较采用单因素方差分析和事后Tukey检验。 被认为是显著的。

3.结果

3.1。食管滴注和DMV破坏上调TNF-α，IL-1β、IL-6和PGE2在食管组织中的表达

如图所示2(一个)- - - - - -2 (d)肿瘤坏死因子-α，IL-1β、IL-6、PGE2表达实验组明显高于对照组。具体来说,肿瘤坏死因子-α，IL-1β与手术+盐碱的组织相比，在操作+酸基团的食管组织中，IL-6和PGE2表达增加更多（ ）.

3．2．食管灌注和DMV破坏导致大鼠食管组织严重损伤

假手术+酸组显微镜下食管炎评分明显高于假手术+生理盐水组( ）（ ）(图3 (b)）.手术+生理盐水组显微镜下食管炎评分差异无统计学意义( ）假药+酸组( ）（ ）(图3 (b)）.然而，微观的食管炎在操作+酸组的下食管区段中得分高得多（ ）手术+生理盐水组( ）(图3 (b)）.

3．3.食管灌注和DMV破坏引起NF-的激活κB在大鼠食管组织中的作用

NF-κB p65在食管固有层和粘膜下层的炎症细胞核中被激活。NF-的活化κ在较低食管段中的B P65在操作+酸组中显着高于（ ）手术+生理盐水组( ）（ ）(图4 (b)）.NF-无显著性差异κB p65在手术+生理盐水组( ）假药+酸组( ）（ ）(图4 (b)）.在对照组和假盐水组大鼠中，NF-κ未观察到B p65激活(图4 (b)）.

3．4．DMV破坏降低c-fos在AM、PVN、NTS/DMV、RNM和AP中的表达

在没有任何刺激的对照组大鼠中，偶见c-fos在AM和PBN中表达。在所有其他群体,c-fos表情显然是存在于,PVN,儿子,PBN nt / DMV, NA, RNM,和美联社。与假+生理盐水组相比,c-fos表达增加更多的点,PVN, PBN nt / DMV, NA, RNM,美联社的假+酸组( ）(数据1 (d)，5（b）5 (d),6 (b)6 (d);PBN和NA未显示)。然而，假手术+生理盐水组和假手术+酸组在SON中的c-fos表达无显著差异( ）(数据没有显示)。

DMV破坏后，各手术组AM、PVN、PBN、NTS/DMV、RNM、NA、AP中c-fos表达降低，AM、PVN、NTS/DMV、RNM、AP中c-fos表达降低( ）(数据1 (d)，5（b）5 (d),6 (b)和6 (d))。手术+酸组AM、PVN、PBN、NTS/DMV、RNM、NA、AP中c-fos表达明显高于手术+生理盐水组( ）(数据1 (d)，5（b）5 (d),6 (b)6 (d);PBN和NA未显示)。

除NTS /DMV外，双侧神经核c-fos表达无明显差异( ）.诱导单侧DMV损伤后，使用对侧神经核计算NTS/DMV中c-fos的表达。

4.讨论

反流性食管炎的发病机制与氧化应激、炎症和细胞凋亡有关[21］．以前的研究已经证明TNF-α，IL-1β，几种反流性食管炎模型大鼠食管组织中IL-6浓度升高[22，23］．在我们的研究中，食道组织中炎性细胞因子的浓度，包括TNF-α，IL-1β和IL-6，手术+酸组明显高于假手术+生理盐水组。

上述炎性细胞因子在微生物感染和组织损伤中很重要。肿瘤坏死因子-α是一种主要的细胞因子，由单核细胞和巨噬细胞释放，引发炎症和细胞毒性[24］．在本研究中，我们发现手术+酸组大鼠食管下段病变较其他组严重。手术+酸组黏膜损伤明显，上皮基底细胞增生，乳头状增生，炎性细胞浸润。既往资料显示TNF-α和IL-1β可能激活微血管内皮细胞，导致PGE2产生增加[25］．因此，上述操作可能加重食管炎症。

NF-κB活化在细胞炎症中很重要。NF -κB途径可由炎症因子(如TNF-)触发α或il - 1β）.它通常主要位于细胞质中，但在激活时转移到细胞核[26］．我们发现正常食管和假盐水食管均未检测到NF-活性κB p65，同时高水平活性NF-κB p65在手术+酸组。NF-κB是导致反流性食管炎的一个重要因素，通过上调其下游靶基因表达参与炎症。炎症细胞因子，包括TNF和IL-1β，也可以为NF-的第二阶段启动反馈回路κB激活，导致大鼠严重食管组织损伤[27］．

前期研究表明，迷走传出神经通过细胞内信号转导释放Ach，抑制炎症因子TNF-的合成和释放αIL-6和IL-1β内毒素刺激后的巨噬细胞[28］．据报道，巨噬细胞在CAP中发挥重要作用[29，30.］．

近年来的研究揭示了迷走神经的抗炎作用。根据上述研究，抗炎作用是通过几种途径介导的，其中一些途径目前仍存在争议[28，31］．第一个是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，它能释放迷走传入纤维刺激的皮质醇。第二种是CAP，它可以通过迷走神经传出纤维释放Ach。乙酰胆碱结合α-7-烟碱乙酰胆碱受体与巨噬细胞的肠神经元突触连接抑制促炎细胞因子TNF-的释放α．最后一条途径为脾交感神经抗炎途径，该途径可通过脾交感神经释放去甲肾上腺素。去甲肾上腺素结合到β脾淋巴细胞释放乙酰胆碱的肾上腺素能受体。类似地，Ach绑定到α-7-烟碱乙酰胆碱受体抑制促炎细胞因子TNF-的释放α．

迷走神经传出纤维起源于车管所。为了揭示CAP在大鼠急性食管炎模型中的作用，我们对单侧DMV进行了损伤。在老鼠中，迷走神经支配着除直肠以外的所有消化道[31］．我们发现单侧DMV损伤后，Ach对迷走传出神经的保护作用减弱，食管炎症加重，促炎细胞因子TNF-浓度升高αIL-6和IL-1β显著增加。

在本研究中，在没有任何刺激的对照大鼠中，c-fos仅在AM和PBN中偶尔出现极低表达水平的表达。与生理盐水组相比，酸组AM、PVN、PBN、NTS/DMV、NA、RNM和AP中c-fos表达明显增加，提示食道酸刺激激活了这些神经核[10，32］．

酸灌注到宫颈食管显着激活DMV，NA，AP和PBN和NT的所有亚核，但不是NTS的腹侧亚核[33］．另一方面，酸灌注到胸部食道活化神经元的亚核和DMV在该研究中，当酸胃蛋白酶输注管中时，NTS，DMV，NA，AP和PBN都被激活位于食管胃部交界处的2厘米。我们发现将胸部食管输注不可避免地导致血液中的液体积聚，并短暂的吸入。因此，我们得出结论，酸胃蛋白酶输注很可能向上食道和咽部回流。

迷进的神经从粘膜中引发，并向消化道的肌肉层传递，向NTS和AP传达信息。之后，通过通过PBN和HPA轴通过继电器和HPA轴发送内脏信息被送到前脑区域，例如Amygdala。特别地，缩小的传入神经可以将信息中继到NT，然后将信息投入到PVN [31］．综上所述，食管酸灌注后NTS、DMV、AP、NA、PBN、AM和PVN的激活是迷走传入神经引起的。DMV破坏后，AM、PVN、PBN、NTS/DMV、RNM、NA、AP中c-fos表达降低，AM、PVN、NTS/DMV、RNM、AP中c-fos表达降低尤为明显。DMV为运动核而非感觉核。因此，很难解释DMV的病变如何改变吻侧DMV的脑核c-fos水平。一种可能的解释是，DMV的传出改变了各种消化道器官，可能降低了运动，从而降低迷走神经传入活动，从而降低了大脑吻侧核c-fos的表达。如果我们无意中损伤了NTS，它就会阻断迷走神经传入兴奋更多的吻侧核。然而，在石蜡切片上评估DMV病变时，发现其定位准确。因此，今后在这方面还需要进一步的研究。

CAP在内毒素血症、缺血性和出血性中风中的作用得到了证实[34，35，但其在食管炎急性模型中的调控作用尚不清楚。利用DMV破坏来研究CAP对大鼠食管炎急性模型的保护作用，此前未见报道。本研究结果表明，CAP对急性食管炎大鼠模型具有保护作用，为RE提供了一种新的治疗方案。质子泵抑制剂(PPI)治疗作用于RE的下游，因此，其上游治疗值得探索。经皮植物神经系统装置被接受用于治疗癫痫[36并可能在未来用于治疗炎症性消化系统疾病。利用生物电子设备进行神经调节可能是一种替代的非药物疗法，也可能与PPI治疗相结合。

5.结论

总之，在这项研究中，我们在单侧DMV破坏和食道酸滴注中成功地建立了大鼠的急性食管炎模型，随后发现DMV病变可以加剧大鼠模型的食管炎症和损伤。这些数据提供了实验性和理论证据，以支持使用神经调节作为Re的治疗方法。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明在本文的研究、作者身份和/或出版方面没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

所有作者参与了研究的设计、解释、数据分析和手稿的审查;ZL和GB进行了实验;ZL分析了数据;ZL和WZ准备数字;ZL起草了手稿;XPY和XL对稿件进行了编辑和修改。

致谢

感谢所有协调人(王驰、帅晓伟、杜军、杨丽、张伟、何淑荣、余琦、孙明军、唐磊)。北京医院博士基金资助项目(no . bi-2018-037);高等学校博士学科点科研基金资助项目(no . 20090001110080)。关键词:岩石力学，有限元分析，数值模拟，数值模拟

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