BRCA1缺失可自发诱导泪腺肿瘤的发生

摘要

环境和遗传因素对寿命和肿瘤转化有重要影响。我们以前已经证明，自发肿瘤经常形成的小鼠纯合子为一个全长乳腺癌易感基因1删除。一般来说，BRCA1突变与乳腺癌和卵巢癌的诱发密切相关，但已知也会以较低的频率促成其他癌症的发病率。女乳腺癌易感基因1突变小鼠(乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre)是通过交叉产生的乳腺癌易感基因1条件敲除小鼠MMTV-cre小鼠，观察泪腺异常和肿瘤的发生情况，直到小鼠年满18个月。在7例患者中检测到泪腺肿瘤，其发生频率在人群中非常低（每年每1000000人中有1例）乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre9月龄以上小鼠(2.75%)。7只小鼠没有出现任何乳腺异常，包括肿瘤，表明泪腺肿瘤是自发和独立形成的。这些肿瘤是恶性的，起源于上皮细胞，经病理分析鉴定为腺泡细胞癌。进一步分析表明，肿瘤发生伴随着细胞周期蛋白D1的积累和细胞癌基因c-Myc、c-Jun和c-Raf的表达降低。肿瘤还表现出细胞骨架蛋白的重排，包括β-连环蛋白、角蛋白5和波形蛋白，取决于肿瘤进展。这些结果表明BRCA1参与泪腺的遗传稳定性，为机体维持和泪腺肿瘤发生中的基因组不稳定性提供了新的见解。

1.导言

BRCA1是研究最广泛的肿瘤抑制蛋白之一，它的缺失是遗传的。BRCA1的功能已经在多种生物体中进行了广泛的研究，特别是在小鼠中，基因靶向已被应用于引入许多不同的突变乳腺癌易感基因1(回顾[1]).根据变异情况，乳腺癌易感基因1-突变小鼠表现出各种异常表型，包括发育缺陷、生长迟缓、凋亡、过早衰老、DNA损伤修复异常、中心体放大、细胞周期失调和遗传不稳定性[2，3.]。在乳腺癌易感基因1-突变载体，乳腺癌和卵巢癌是全身单倍不足的主要异常。然而，一些报告已经描述了胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、肝癌、胃癌和子宫癌伴随BRCA1改变的风险显著增加[4，5]。

泪腺肿瘤在人类中非常罕见，估计每年每100万人中就有一例[6]。虽然在泪腺中发现了许多类型的肿瘤，但它们大致可以分为起源于上皮细胞的肿瘤和非上皮细胞起源的肿瘤。值得注意的是，大约一半的上皮性泪腺病变是恶性的[7]。良性泪腺肿瘤的主要治疗方法是手术切除，而恶性肿瘤一般采用手术切除后的放疗和/或化疗[8]。强子束治疗也被认为是不适合手术治疗的病人的非手术治疗选择[9]。然而，围绕治疗方案存在一些争议，特别是对于恶性肿瘤。良性肿瘤患者预后一般较好，但恶性泪腺肿瘤侵袭性强，易复发，生存率较低[8]。然而，由于病例数量有限，临床尝试的机会很少，在预防或治疗方面很少有大的改进。

本文根据对7例泪部肿瘤的调查乳腺癌易感基因1-在突变小鼠中，我们报告了泪腺中存在腺泡细胞癌，并通过与BRCA1相关乳腺癌和典型泪腺肿瘤的比较，确定了BRCA1相关泪腺肿瘤的特征。

2.材料和方法

2．1.动物实验

乳腺癌易感基因1条件敲除和MMTV -（小鼠乳腺肿瘤病毒-）cre转基因小鼠由美国国家癌症研究所（NCI）小鼠库提供乳腺癌易感基因1突变小鼠(乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre)是通过交叉产生的乳腺癌易感基因1条件敲除小鼠MMTV-cre最初分别由邓博士和Hennighausen博士培育的小鼠[10，11]。突变小鼠和野生型同窝鼠每周都要检查18个月大的异常或肿瘤的证据。在出现症状的小鼠中，将组织收集、分离、冷冻在液氮中，并在−80°C下保存或固定在10% (v/v)缓冲福尔马林。用7-T MR成像仪(Bruker BioSpec, Rheinstetten, Germany)从麻醉小鼠吸入异氟烷(空气中异氟烷含量为2.0%)，获取肿瘤图像，检测10个月大小鼠的肿瘤状态。根据公式计算肿瘤体积， ，在哪里是体积,是长度,是宽度,是深度。所有涉及动物及其护理的程序均由国家癌症中心(韩国高阳市)动物护理和使用委员会批准，其次是《实验室动物护理和使用指南》(美国国家研究委员会)。

2．2．组织学及免疫组化染色

组织学方面，10%的切除组织立即固定(v/v)，石蜡包埋。肿瘤部分(5μM)在二甲苯和分级乙醇系中脱链和复水。抗原提取在125°C条件下通过脱模室(Biocare Medical, Pacheco, CA, USA)在靶提取液(Dako, Santa Clara, CA, USA)中进行3分钟。根据制造商说明，使用Zymed组织染色试剂盒(Invitrogen-Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)检测抗原蛋白。使用抗细胞周期蛋白D1(#2978)、抗波形蛋白(#5741)、抗β-catenin(#8480)，(全部来自Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)， anti-keratin 5 (#905504, BioLegend, San Diego, CA, USA)和anti-PCNA (#HPA030522, Atlas antibody, Bromma, Sweden)。苏木精和伊红(H&E)染色采用全自动H&E染色器(ST5010 Autostainer XL, Leica Biosystems, Wetzlar, Germany)。

2．3.免疫印迹

采用增强化学发光检测(Pierce-Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)，按照标准程序进行Western blot分析。简而言之，用冰冻的磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗肿瘤组织三次，并在由50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10%甘油、1% Triton X-100和1x蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Roche, Penzberg, Germany)组成的缓冲液中用手持均质器提取。15000x离心后处理30 min后，收集上清液，以BSA为标准，Bradford法测定蛋白浓度。样品在4-20% (w/v) Novex Tris-Glycine微型凝胶(Invitrogen-Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)。分离的蛋白转移到PVDF膜(Merck-Millipore, Darmstadt, Germany)，然后用含有3%牛血清白蛋白(分数V)的PBS/0.1% Tween 20 (PBST)阻断。一抗结合(1:10 00稀释)在4℃过夜。使用辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔抗体(Jackson Immuno Research, West Grove, PA, USA)作为二抗。将膜浸泡在SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate (Pierce-Thermo Fisher, Waltham, MA, USA)中，暴露于Hyperfilm ECL (Amersham-GE Heathcare, Chicago, IL, USA)中，然后进行开发。使用抗c- myc(#9402)、抗c- jun(#2361)、抗c- raf(#9421)、抗jnk(#4668)、抗cyclin D1(#2978)、抗vimentin(#5741)、抗β-actin(#8457)(均来自美国Danvers Cell Signaling Technology)和anti-PCNA (#HPA030522, Atlas antibody, Bromma, Sweden)。本研究应用的一抗与小鼠蛋白反应并在兔体内产生，避免与小鼠血液在肿瘤组织中的交叉反应。

3.结果

3.1.Brca1突变小鼠泪腺肿瘤的鉴定

在brca1相关乳腺癌的研究中，我们选取了女性乳腺癌易感基因1条件敲除小鼠MMTV-cre-介导重组(乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre).一队乳腺癌易感基因1-突变小鼠由254只个体组成。小鼠被饲养在一个特定的无病原体设施中，该设施配有一个含空气通风笼系统的HEPA过滤器。在这些雌性小鼠中，目前有7只（2.75%）表现为眼球突出，眼睛周围肿胀，单眼一侧眼球不透明，而它们的野生型同窝动物都没有(乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}或乳腺癌易感基因1^{+ /公司}MMTV-cre)在同一时期表现出相似的表型。在同一时期，乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre突变小鼠乳腺肿瘤发生率较高(56.7%)。然而，这7只患有泪腺肿瘤的小鼠并没有表现出任何其他异常，包括乳腺肿瘤。这些表型表现在小鼠9、10、11、12、14、16和17个月大时，这一年龄对应于绝经期的开始或绝经后期。在每个病例中，9、10和16个月大的小鼠的眼球后面都出现了肿瘤肿块(图)1(一)- - - - - -1 (d))．为了进一步评估这些眼睛异常，我们用磁共振(MR)成像扫描了10个月大的眼球突出的小鼠。眼区肿瘤大小7.4 × 8.6 × 9.0 mm;眼相关肿瘤的形状和位置通过解剖得到确认(图)1 (e))．确认损失乳腺癌易感基因1在泪腺肿瘤中，我们检查了缺失乳腺癌易感基因1在以野生型小鼠正常泪腺为对照的泪腺肿瘤DNA中(图)1 (f))基因组DNA分析表明，Brca1的缺失仅在突变小鼠的肿瘤组织中检测到，而在野生型小鼠的正常泪腺中未检测到（图1）1 (g))．

来描述肿瘤性眼部异常乳腺癌易感基因1-突变小鼠，我们对这些肿瘤组织进行组织病理学分析。7例中发现球后肿块乳腺癌易感基因1-突变的实验动物表现出眼球突出(图2)肿块呈扩张性生长，部分非肿瘤性泪腺位于肿瘤周围（图2(一个)和2 (c))．所有病例均为眼外泪腺癌，其特征为大小不等的囊性腔内排列有单层或分层的立方上皮，并伴有一些乳头状突起。可见由缠绕的实性或近实性小管或间质玻璃样变组成的分化较差的成分(图)2 (b)和3 (c))腺泡和导管细胞具有可变的空泡状和清晰的特征，模仿泪腺相邻的非肿瘤性浆液性腺泡细胞，并形成固体和微囊性成分（图1）3.)．没有证据表明有丝分裂、坏死、多形性或神经侵犯。最终病理诊断为泪腺腺泡细胞癌。

３.２．brca1突变小鼠的泪腺肿瘤特征

为了确定BRCA1缺陷型泪腺肿瘤发生中的效应分子或生物标记物，我们分析了BRCA1缺陷型泪腺肿瘤中的各种调节蛋白乳腺癌易感基因1-突变型泪腺肿瘤和正常泪腺(图4（a） ）。细胞原癌基因c-Myc、c-Jun和c-Raf在肿瘤组织中的表达降低。值得注意的是，在BRCA1缺陷的肿瘤组织中诱导了细胞周期蛋白D1和PCNA。为了进一步分析PCNA和细胞周期蛋白D1之间的关系，我们检测了BRCA1相关泪腺肿瘤切片中PCNA和细胞周期蛋白D1阳性细胞的分布（图4（b） –4(j))。比较这些蛋白在正常区域和肿瘤区域的分布可以发现，PCNA-和cyclin d1阳性细胞在肿瘤区域的腺泡细胞中大量存在(图)4(c)和4(d)，左上)，而正常区域未检测到这种细胞(图4(c)和4(d),右下)。我们还在泪腺肿瘤切片的几个高增殖区域发现了重叠的PCNA和cyclin D1阳性(图)4(e) -4（j） ），提示BRCA1缺失的泪腺肿瘤的增殖与细胞周期蛋白D1的积累有关。

另一方面，尽管腺泡细胞癌特有的分子改变尚未被阐明，但腺泡细胞的激活β-catenin和vimentin在以前的研究中有报道[12- - - - - -14]。我们还检测了brca1相关泪腺肿瘤组织中细胞骨架蛋白的分布。β-Catenin定位于腺泡细胞的质膜，在高分化癌中高表达(图)5（a） ，左及右5(b)，左)与正常组织比较(图5（a） 右）和低分化癌（图5(b),对吧)。此外，位于基底膜的角蛋白5在正常区域高表达(图)5(c)，右)，并随着肿瘤发生而逐渐减少(图5(c)和5(d))。相反，肿瘤(左上)中波形蛋白的分布比正常区域(右下)丰富(图)5(e))低分化(右)肿瘤高于高分化(左)肿瘤(图)5(f))，根据brca1相关泪腺肿瘤的侵袭性提示波形蛋白的诱导(图5(e)和5（f） ）。

综上所述，这些发现表明BRCA1相关的泪腺肿瘤与BRCA1缺陷型乳腺癌具有相同的分子特征，并且结构蛋白水平和分布的改变取决于癌症的进展。

4.讨论

生殖系突变乳腺癌易感基因1与乳腺癌和卵巢癌风险增加有关的基因[15]。大约每8名女性中就有1名(约12.4%)会在一生中罹患浸润性乳腺癌，而BRCA1携带者到70岁罹患这些癌症的估计平均累积风险为60% [16]。然而，其他癌症的发展程度乳腺癌易感基因1突变携带者则不太清楚。为了研究BRCA1对乳腺癌的作用，有cre介导的删除乳腺癌易感基因1在乳腺上皮细胞(乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre在长时间的潜伏期后，显示乳腺肿瘤形成[10]。在国家癌症中心的动物设施中进行的研究表明，50%需要15.5个月乳腺癌易感基因1^{有限公司/股份有限公司}MMTV-cre使用同样的小鼠模型，我们发现7只小鼠在生命后期（9、10、11、12、14、16和17个月大）发生了恶性泪腺肿瘤。

令人惊讶的是，虽然最初的目标是发展MMTV-cre转基因小鼠诱导靶向性缺失乳腺癌易感基因1在使用cre重组酶检测乳腺上皮细胞时，这些小鼠也表现出泪腺肿瘤。事实上，之前的研究已经报道了基因的激活是由MMTV启动子导致异常的泪腺表型。例如，带有MMTV-Notch4转基因不仅显示乳腺异常，而且显示泪腺中不成熟上皮细胞的异常增殖[17]。MMTV-vH-ras小鼠也经常出现泪腺增生[18]。这些结果表明MMTV启动子也在泪腺中活跃转录。

腺泡细胞癌是一种罕见的肿瘤，通常见于唾液腺。腺泡细胞癌的危险因素尚不清楚，但可能包括以前的辐射暴露和家族易感性[19]。泪腺腺泡细胞癌于1986年由De Rosa等人首次描述，自那以来在人类和动物中记录的少数病例已显示出与预后不良相关的侵袭行为[20.- - - - - -25]。在目前的研究中，疾病表现为眼球突出，并通过x线检查和进一步的组织病理学和免疫组化分析证实。腺泡细胞癌是一种低度恶性肿瘤，并进一步转化为以脱分化为特征的高度恶性肿瘤。高级别转化描述了更激进的行为，并与较差的预后比其传统的对手。7例泪腺肿瘤中，3例进行了组织病理学分析，其余仅对小尺寸组织标本进行了Western blotting。我们的组织病理学分析显示，所有病例的泪腺异常来自乳腺癌易感基因1-突变小鼠为眼外泪腺恶性肿瘤，表现为大小不等的囊性空腔，由单层或层状立方上皮排列，有一些乳头状突起。泪腺腺泡细胞中也发现基质玻璃化、空泡状结构和微囊成分。重要的是，这种肿瘤的一种非常特殊的变体被描述为高度转化/去分化腺泡细胞癌，其特征是低级别腺泡细胞癌和高度去分化成分并存，并且临床进程加快。在17个月大的病例中，可见由缠绕的实性或近实性小管或间质玻璃化组成的分化较差的成分(图)2 (b)和3 (c))．此外，在9个月大的病例中，腺泡和导管细胞具有不同的空泡状和清晰的特征，类似于邻近的非肿瘤性浆液腺细胞，并形成固体和微囊成分(图)3.).为了提供恶性肿瘤的详细信息，我们在组织病理学分析中拍摄了每个肿瘤的代表性高倍图像，并安排了低倍图像（图2)综上所述，数据将发生在泪腺的肿瘤定义为腺泡细胞癌。我们使用免疫组织化学对BRCA1缺陷型泪腺腺泡细胞癌进行的分子表征显示，增殖的腺泡细胞与细胞周期蛋白D1的表达重叠，揭示了与BRCA1相关的乳腺的共同特性小鼠睾丸肿瘤[26]。我们对骨骼蛋白的免疫组化检查也提示免疫标记物的外观和分布，β-连环蛋白、角蛋白5和波形蛋白依赖于肿瘤的进展。

在人类乳腺癌易感基因1突变携带者、乳腺和卵巢上皮细胞癌是全身单倍体不足的主要异常乳腺癌易感基因1敲除小鼠后，我们在泪腺中发现了数个腺泡细胞癌。然而，没有泪腺肿瘤伴改变的报道乳腺癌易感基因1Ripamonti等人最近的一项研究描述了第一例乳腺腺泡细胞癌发生在乳腺癌携带者身上乳腺癌易感基因1突变(27]。患者患有浸润性导管癌，4年后对侧乳腺三阴性腺泡细胞癌复发。两种肿瘤的测序分析显示野生型的缺失乳腺癌易感基因1在腺泡细胞癌和浸润性导管癌中，基因杂合度的缺失与两种不同的体细胞TP53突变有关，表明腺泡细胞癌的发展独立于浸润性导管癌。本报告还提示一种种系突变乳腺癌易感基因1促进腺泡细胞癌和导管癌的发展。

5.结论

由于泪腺肿瘤的发病率极低，在其基础研究和临床研究方面鲜有大的改进。在本研究中，考虑到乳腺癌易感基因1-相关腺泡细胞癌和泪腺肿瘤，乳腺癌易感基因1-突变小鼠被发现是一个有用的模型，用于研究泪腺肿瘤的发生和测试治疗效果的临床前研究。此外，我们的研究表明，BRCA1参与了泪腺的稳态和遗传稳定性，并为生物体维持和泪腺肿瘤发生中的基因组不稳定性提供了新的见解。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

金善义和白惠贞贡献均等。

致谢

韩国国家癌症中心(no . NCC-1610030, no . 1710900);韩国国家研究基金(no . 2014R1A2A1A11049935, no . 2018R1A2B6001216)。关键词:岩石力学，有限元分析，有限元分析

工具书类

1. 邓春霞，“癌症的形成”乳腺癌易感基因1条件突变小鼠，”环境与分子诱变第39卷第3期2-3页，171 - 177,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. 邓春霞，“BRCA1:细胞周期检查、遗传不稳定性、DNA损伤反应与癌症进化”，核酸的研究第34卷第3期5, pp. 1416-1426, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. A. R. Venkitaraman，“癌症易感性与BRCA1和BRCA2的功能”，细胞，第108卷，第108号2，页171-182,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. B.Friedenson，“BRCA1和BRCA2途径与乳腺癌或卵巢癌以外的癌症风险，”《医景一般医学》， 2005年第7卷，第60页。视图:谷歌学者
5. J. Mersch, M. A. Jackson, M. Park等人，“癌症与乳腺癌易感基因1和BRCA2乳房和卵巢以外的突变，”癌症号，第121卷。2, pp. 269-275, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. S. L. von Holstein, M. H. Therkildsen, J. U. Prause, G. Stenman, V. D. Siersma，和S. Heegaard，“1974年至2007年丹麦的泪腺病变”，Acta Ophthalmologica，第91卷，第4期，第349-354页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. J. A. Shields, C. L. Shields, J. A. Epstein, R. Scartozzi, R. C. Eagle Jr.，“原发性泪腺上皮恶性肿瘤:2003年Ramon L. Font讲座，”眼科整形与重建外科，第20卷，第2期。1，页10-21,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. S.L.von Holstein、P.K.Rasmussen和S.Heegaard，“泪腺肿瘤，”诊断病理学研讨会第33卷第3期3, pp. 156-163, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. 吴国义、杨荣和B.Esmaeli，“泪腺癌的治疗：过去40年文献的教训，”眼科整形与重建外科，第32卷，第2期1, pp. 1 - 10, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. Xu X.， K. U. Wagner, D. Larson et al.， "条件突变的乳腺癌易感基因1在乳腺上皮细胞中，导致导管形态发生和肿瘤形成迟钝。”自然遗传学第22卷第2期第1页，37-43页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. K. U. Wagner, R. J. Wall, L. St-Onge等人，“乳腺中cre介导的基因缺失”核酸的研究，第25卷，第2期21，页4323-4330,1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S.C.Abraham，T.T.Wu，R.H.Hruban等，“胰腺腺泡细胞癌的遗传和免疫组织化学分析：染色体11p上的常见等位基因缺失和细胞凋亡的改变。”APC /β连环蛋白途径。”美国病理学杂志，第160卷，第3期，第953-9622002页。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. H. Gustafsson, I. Virtanen，和L. E. Thornell，“用单克隆抗体揭示唾液腺癌中细胞角蛋白和波形蛋白的表达”，菲尔绍档案一，第412卷，第6期，第515-524页，1988年。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. a . Skálová， T. Vanecek, R. Sima等，“包含ETV6-NTRK3融合基因的唾液腺乳腺模拟分泌癌:一种迄今为止尚未描述的唾液腺肿瘤实体”，美国外科病理学杂志第34卷第3期5，页599-608,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. Y.Miki，J.Swensen，D.Shattuck-Eidens等人，“乳腺癌和卵巢癌易感基因的有力候选基因乳腺癌易感基因1”,科学第266期5182页，66-71,1994。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. N. Mavaddat, S. Peock, D. Frost等人，“癌症风险乳腺癌易感基因1和BRCA2突变携带者:来自于前瞻性的EMBRACE分析结果，”国家癌症研究所杂志第105卷第1期11，第812-822页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. C. Jhappan, D. Gallahan, C. Stahle等，“激活的notch相关的int-3转基因的表达干扰细胞分化和诱导乳腺和唾液腺肿瘤转化，”基因与发展，第6卷，第2期3，第345-355页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. I.Dardick，A.P.Burford Mason，D.S.Garlick和W.P.Carney，“唾液腺的病理生物学。II.男性转基因（MMTV/v-Ha）腮腺腺泡细胞癌的形态学评估-拉)小鼠作为人类肿瘤的模型，”菲尔绍档案一，第421卷，第2期。2，第105-113页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. N. Al-Zaher, a . Obeid, S. Al-Salam, B. S. Al-Kayyali，“唾液腺腺泡细胞癌:文献综述”，血液学/肿瘤学和干细胞治疗，第2卷，第2期1，第259-264页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. R. Fukuzawa, K. Fukuzawa, H. Abe, T. Nagai, K. Kameyama， "非洲侏儒刺猬的腺泡细胞癌(西非刺猬),”兽医临床病理学第33卷第3期1，页39-42,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. J. Jang, J. H. Kie, S. Y. Lee等，“泪腺腺泡细胞癌伴颅内扩张1例报告，”眼科整形与重建外科，第十七卷，第二期6，页454-457,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. P. S. Rosenbaum, P. S. Mahadevia, L. A. Goodman，和Y. Kress，“泪腺腺泡细胞癌”，眼科档案，第113卷，第6期，第781-785页，1995年。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. 费平，刘欣欣，孙玉英，张天涛，刘林，“泪腺腺泡细胞癌的临床病理研究”，中国医学杂志，第6卷，第2期2，页110-112,1991。视图:谷歌学者
24. G. De Rosa, P. Zeppa, F. Tranfa，和G. Bonavolonta，“发生于泪腺的腺泡细胞癌。第一个病例报告,”癌症，第57卷，第10期，第1988-1991页，1986年。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. M. Bannister和G. Lawson，“泪腺腺泡细胞癌的乳头-囊变”，眼科医学病例报告文章编号285485,3页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. S.S.Kim，L.Cao，H.J.Baek等人，“受损的皮肤和乳腺发育以及γ在携带Brca1中S1152-ATM磷酸化位点突变的小鼠中，-辐照诱导的肿瘤发生癌症研究，第69卷，第2期24, pp. 9291-9300, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. C.B.Ripamonti，M.Colombo，P.Mondini等人，“第一例乳腺腺泡细胞癌的临床描述乳腺癌易感基因1突变携带者:一例报告，”BMC癌症，第13卷，第2期1, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2018 Sun Eui Kim等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。