机场核心计划gydF4y2Ba 分析细胞病理学gydF4y2Ba 2210 - 7185gydF4y2Ba 2210 - 7177gydF4y2Ba HindawigydF4y2Ba 10.1155 / 2018/8120579gydF4y2Ba 8120579gydF4y2Ba 研究文章gydF4y2Ba 失去了BRCA1自发引起泪腺肿瘤发生gydF4y2Ba 金gydF4y2Ba 太阳行gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 门敏gydF4y2Ba 惠荣格gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 公园gydF4y2Ba 恩俊gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba http://orcid.org/0000 - 0001 - 6179 - 691 xgydF4y2Ba LimgydF4y2Ba 唱ChulgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba http://orcid.org/0000 - 0002 - 4079 - 2503gydF4y2Ba 金gydF4y2Ba 唱的真gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 采场gydF4y2Ba 马蒂亚斯•B。gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 研究所gydF4y2Ba 国家癌症研究所的中心gydF4y2Ba 高阳市10408gydF4y2Ba 韩国gydF4y2Ba ncc.go.jpgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 病理学系gydF4y2Ba 医学院的gydF4y2Ba 朝鲜大学gydF4y2Ba 光州61452gydF4y2Ba 韩国gydF4y2Ba chosun.ac.krgydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba 08年gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 2018年gydF4y2Ba 版权©2018阳光行,金等。gydF4y2Ba 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。gydF4y2Ba

环境和遗传因素对寿命产生重要影响和肿瘤转变。之前我们已经表明,在纯合子小鼠自发性肿瘤形成经常全身gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba删除。在一般情况下,BRCA1基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的感应密切相关,但也被认为是为其他癌症的发病率在低频率。女gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠(gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba)生成的跨越gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba条件基因敲除小鼠和gydF4y2Ba MMTV-cregydF4y2Ba老鼠,泪腺异常的发生和肿瘤之后直到老鼠达到18个月的年龄。泪腺肿瘤,发生在一个非常低的频率在人口每年每1000000人(1),发现7例gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠(2.75%)超过9个月大的时候。没有7小鼠表现出任何异常乳腺包括肿瘤,建议泪腺肿瘤自发、独立形成的。这些肿瘤中发现7突变小鼠眼球突出显示,恶性肿瘤,起源于上皮细胞,被确认为acinic细胞癌病理分析。进一步分析显示,肿瘤发生是伴随着细胞周期蛋白D1的积累和细胞癌基因的表达减少,原癌基因,c-Jun, c-Raf。肿瘤也表现出细胞骨架蛋白的重组,包括gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白、角蛋白5和波形蛋白,这取决于肿瘤的进展。这些结果表明,BRCA1参与泪腺的遗传稳定性,在生物体基因组不稳定性的维护和提供新的见解的泪腺肿瘤发生。gydF4y2Ba

 韩国国家研究基金会gydF4y2Ba 2018年r1a2b6001216gydF4y2Ba 2014年r1a2a1a11049935gydF4y2Ba 国家癌症中心gydF4y2Ba 1710900gydF4y2Ba ncc - 1610030gydF4y2Ba 1。介绍gydF4y2Ba

BRCA1的损失,其中最广泛研究肿瘤抑制蛋白,世袭地传播。BRCA1功能都进行了广泛的调查在多个生物,尤其是在小鼠,基因打靶已经应用于许多不同的突变引入gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba(回顾[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba])。根据突变,gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠表现出不同的表型异常,包括发育缺陷、生长迟缓,细胞凋亡,过早衰老,DNA损伤修复异常,中心体扩增,放松管制的细胞周期,和遗传不稳定(gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba]。在gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变载体,乳腺癌和卵巢癌在全身haploinsufficiency主要异常。然而,一些报告已经描述了一个明显的风险增加胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、食道癌、肝、胃、改变和子宫癌症乳腺癌易感基因1 (gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在人类泪腺肿瘤是非常罕见的,估计1每年每100万人[发病率gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba]。虽然许多类型的泪腺肿瘤已确定,他们大致可以分为那些起源于上皮细胞和那些nonepithelial来源。值得注意的是,大约有一半的epithelial-based泪腺病变恶性(gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba]。对良性泪腺肿瘤的主要治疗手段是手术切除,而恶性肿瘤通常是手术切除之后,放疗和/或化疗(gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba]。强子梁疗法也被认为是一种非手术治疗选择不适合手术治疗的患者(gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba]。然而,有一些争议的治疗选择,尤其是恶性肿瘤。尽管良性类型肿瘤患者的预后一般良好,恶性泪腺肿瘤常常积极,经常复发,导致较低的存活率(gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba]。然而,由于数量有限的情况下,一些临床尝试的机会,几大其预防或治疗中已经作了一些改进。gydF4y2Ba

在这里,基于调查的泪肿瘤7例gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠,我们报告的存在acinic细胞癌在泪腺的特点并建立BRCA1-associated泪肿瘤通过比较他们与BRCA1-associated乳腺癌和典型的泪肿瘤。gydF4y2Ba

 2。材料和方法gydF4y2Ba 2.1。动物实验gydF4y2Ba

乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba条件敲除和gydF4y2Ba MMTV -gydF4y2Ba(鼠乳腺瘤病毒)gydF4y2Ba cregydF4y2Ba转基因小鼠由美国国家癌症研究所(NCI),美国)老鼠库。女gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠(gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba)生成的跨越gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba条件基因敲除小鼠,gydF4y2Ba MMTV-cregydF4y2Ba老鼠,最初由邓博士和Hennighausen博士,分别为(gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba]。突变小鼠和野生型的同胞每周检查异常的证据或肿瘤18个月大的时候。在老鼠身上,出现症状,组织收集,分裂,在液态氮冷冻,储存在−80°C或固定在10% (gydF4y2Ba vgydF4y2Ba/gydF4y2Ba vgydF4y2Ba)缓冲福尔马林。肿瘤的10个月大的老鼠获得肿瘤图像使用了7 t先生成像仪(力量BioSpec, Rheinstetten,德国)从麻醉小鼠吸入异氟烷的(2.0%异氟烷在空气中)。肿瘤体积是根据公式来计算的,gydF4y2Ba VgydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba ×gydF4y2Ba WgydF4y2Ba ×gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ×gydF4y2Ba πgydF4y2Ba /gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba ,在那里gydF4y2Ba VgydF4y2Ba 是体积,gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 是长度,gydF4y2Ba WgydF4y2Ba 是宽度,gydF4y2Ba DgydF4y2Ba 是深度。所有程序批准的动物和他们的保健机构国家癌症中心的动物保健和使用委员会(高阳市、韩国)其次是指导的护理和使用实验动物(美国国家研究委员会)。gydF4y2Ba

 2.2。组织学和免疫组织化学染色gydF4y2Ba

组织学、解剖组织立即固定在10% (gydF4y2Ba vgydF4y2Ba/gydF4y2Ba vgydF4y2Ba福尔马林和嵌入在石蜡。肿瘤部分(5gydF4y2Ba μgydF4y2Ba米)在二甲苯、乙醇分级系列deparaffinized和水化。抗原在125°C检索进行3分钟的显现室(Biocare医疗、帕切科、钙、美国)在目标检索解决方案(美国Dako,圣克拉拉,CA)。抗原蛋白被发现使用酶Histostain工具包(Invitrogen-Thermo费舍尔,沃尔瑟姆,妈,美国)根据制造商的指示。以下主要抗体(1:100稀释)使用:anti-cyclin D1 (# 2978), anti-vimentin(# 5741),反gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白(# 8480),(从细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国),anti-keratin 5 (BioLegend # 905504年,圣地亚哥、钙、美国),和anti-PCNA (# HPA030522, Atlas抗体,Bromma,瑞典)。苏木精和伊红())染色进行自动化)色料(ST5010 Autostainer XL,徕卡生物系统,位于德国)。gydF4y2Ba

 2.3。免疫印迹gydF4y2Ba

根据标准程序进行免疫印迹分析使用增强化学发光检测(美国马Pierce-Thermo费希尔,沃尔瑟姆)。总之,肿瘤组织与冰冷的洗了三次磷酸盐(PBS)和提取与手持缓冲区组成的均质器50 mM Tris-HCl (pH值7.5),10%甘油、1% Triton x - 100,和1 x蛋白酶抑制剂鸡尾酒(罗氏,潘茨堡,德国)。离心后15000 xgydF4y2Ba ggydF4y2Ba 30分钟,上层清液收集由布拉德福德和蛋白质浓度测定方法与BSA作为标准。样本然后产物以4 - 20% (gydF4y2Ba wgydF4y2Ba/gydF4y2Ba vgydF4y2Ba沃尔瑟姆)Novex Tris-Glycine minigels (Invitrogen-Thermo费舍尔,妈,美国)。分离蛋白被转移到PVDF膜(Merck-Millipore,达姆施塔特,德国),然后用PBS / 0.1%阻塞渐变20 (PBST)含3%牛血清白蛋白(分数V)主要抗体绑定(1:1000稀释)进行隔夜在4°C。杰克逊辣根peroxidase-conjugated山羊anti-rabbit抗体(免疫研究,西树林,PA,美国)被用作二次抗体。膜是沉浸与西方SuperSignal Pico化学发光底物(美国马Pierce-Thermo费希尔,沃尔瑟姆),暴露于Hyperfilm发射极耦合逻辑(Amersham-GE保健,芝加哥,美国),然后开发。以下主要使用抗体:anti-c-Myc (# 9402), anti-c-Jun (# 2361), anti-c-Raf (# 9421), anti-JNK (# 4668), anti-cyclin D1 (# 2978), anti-vimentin(# 5741),反gydF4y2Ba βgydF4y2Ba肌动蛋白(# 8457)(所有从细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国),和anti-PCNA (# HPA030522, Atlas抗体,Bromma,瑞典)。主要的抗体应用于本研究对鼠标反应生成蛋白质和兔子来避免大的老鼠血液肿瘤组织。gydF4y2Ba

 3所示。结果gydF4y2Ba 3.1。识别Brca1-Mutant泪腺肿瘤的老鼠gydF4y2Ba

对于BRCA1-associated乳腺癌的研究,我们生成的女性gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba条件性基因敲除小鼠与gydF4y2Ba MMTV-cregydF4y2Ba介导重组(gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba)。的队列gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠由254个人组成。老鼠维持在一个特定的无菌设施HEPA-filter-containing空气通风笼系统。这些雌性老鼠,目前7例(2.75%)表现出眼球突出,肿胀的眼睛,和一个不透明的眼球在单一的眼睛,而他们的野生型的同胞(gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba+ /公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba)表现出相似的表型在同一时期。在同一时期,gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba突变小鼠显示乳腺肿瘤的发生率高(56.7%)。然而,这七个小鼠肿瘤泪没有表现出任何其他异常包括乳腺肿瘤。这些表型表现当老鼠9、10、11、12、14、16和17个月大的时候,年龄对应于更年期或绝经后期的起始时期。9、10和16个月大的老鼠开发肿瘤质量背后的眼球在每种情况下(数字gydF4y2Ba 1(一)gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 1 (d)gydF4y2Ba)。进一步评估这些眼部异常,我们扫描眼球突出的10个月大的老鼠磁共振(MR)成像。肿瘤大小为7.4×8.6×9.0毫米被发现的眼睛;的形状和位置干眼肿瘤被证实在解剖(图gydF4y2Ba 1 (e)gydF4y2Ba)。确认的损失gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba在泪肿瘤,我们检查的删除gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2BaDNA的泪从野生型小鼠肿瘤与正常泪腺体控制(图gydF4y2Ba 1 (f)gydF4y2Ba)。基因组DNA的分析表明,失去Brca1只检测到突变小鼠的肿瘤组织,但不是在正常的野生型小鼠(图的泪腺gydF4y2Ba 1 (g)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

眼睛异常表型的gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠。(模拟)gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba小鼠产生肿瘤9 (a), 16 (b), 17 (c)和10 (d)个月的年龄。上图:老鼠表现出眼球突出,突出眼睛,和不透明的眼球。底部:解剖的眼睛和干眼肿瘤从相应的gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠。(e)扫描先生的形象代表gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba在10个月大的老鼠,开发了一个肿瘤。泪肿瘤(箭头)扩展到眼睛地区而眼睛(e)在另一边是完好无损。(f)的建设目标gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba删除cre重组酶。P1, P2, P3代表有针对性的突变的引物检测和删除。(g) PCR分析gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba使用引物所显示的数字。PCR产品具体gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba击倒(P1 / P3)在泪中发现肿瘤而不是正常的泪腺。gydF4y2Ba

描述肿瘤眼部异常gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠,我们这些肿瘤组织进行组织病理学分析。在七个眼球后的质量检测gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变实验动物表现出眼球突出(图gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba)。群众展示了一个广阔的增长模式,确定了部分非肿瘤的泪腺肿瘤边缘(数字gydF4y2Ba 2(一个)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 2 (c)gydF4y2Ba)。眼外泪癌病例,以大小可变的囊性空间排列的简单或复层立方上皮乳头状的预测。低分化组件组成的缠绕固体或near-solid小管或基质透明样变化(数据指出gydF4y2Ba 2 (b)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 3 (c)gydF4y2Ba)。腺泡和导管细胞与变量有液泡的和明确的特点,模仿邻近非肿瘤的浆液腺泡的泪腺细胞,形成固体和microcystic组件(图也明显gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba)。没有证据表明有丝分裂,坏死,多形性或神经入侵。最后病理诊断为acinic细胞癌起源于泪腺。gydF4y2Ba

泪腺肿瘤的识别gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠。(a - c)低功耗的H&E-stained部分16 (a), 17 (b), 9 (c)月龄眼球后的肿瘤病例(星号)分离骨骼肌在眼球(E)(箭头)。非肿瘤的泪腺肿瘤附近(N)是显而易见的。右边的面板的放大的盒装区域在相邻板。规模的酒吧:1毫米。gydF4y2Ba

泪肿瘤的组织学分析gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠。(a)的大功率视图的H&E-stained部分(图9个月大的情况gydF4y2Ba 2 (c)gydF4y2Ba)显示acinic细胞癌(星号),表现为大小可变的囊性空间排列的简单或复层立方上皮乳头状的预测。黄线分离肿瘤(星号)和非肿瘤的泪腺(N),眼球后的肿瘤与眼球分离骨骼肌(E)。(b)盒装的放大视图区域。变量有液泡的,明确的肿瘤细胞模仿邻近非肿瘤的浆液腺泡的泪腺细胞被发现。(c)低分化,主要固体组件与一个缺乏腺模式是在一个H&E-stained部分(图17个月大的情况gydF4y2Ba 2 (b)gydF4y2Ba)。酒吧规模:200gydF4y2Ba μgydF4y2Bam。gydF4y2Ba

 3.2。描述Brca1-Mutant泪腺肿瘤的老鼠gydF4y2Ba

识别效应分子或生物标志物参与BRCA1-deficient泪腺肿瘤发生,我们分析了各种调控蛋白gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变泪肿瘤和正常泪腺体(图gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(a))。原癌基因的表达细胞protooncogenes, c-Jun, c-Raf,减少肿瘤组织。值得注意的是,细胞周期蛋白D1和PCNA在BRCA1-deficient诱导肿瘤组织。增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D1进一步分析之间的关系,我们检查了增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白的分布D1-positive BRCA1-associated泪腺肿瘤的细胞部分(数据gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(b) -gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(j))。比较这些蛋白质在正常和肿瘤区域的分布表明,细胞核抗原和细胞周期蛋白D1-positive细胞丰富的腺泡的细胞在肿瘤领域(人物之一gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(c)和gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(d),左上角),而这种细胞在正常区域(数据未检测到gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(c)和gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(d),右下)。我们还确定重叠PCNA在几个高度增殖的细胞周期蛋白D1积极性泪肿瘤部分(数据的领域gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(e) -gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba(j)),这表明BRCA1-deleted泪腺肿瘤的增殖与细胞周期蛋白D1的积累有关。gydF4y2Ba

过度的细胞周期蛋白D1和增加细胞增殖在泪腺肿瘤gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变的老鼠。(一)蛋白表达模式在泪腺肿瘤(T1(10米),T2(11美元),T3(12米),和T4(14米))gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba小鼠与正常组织相比(N1、N2, N3,陶瓷)。gydF4y2Ba βgydF4y2Ba肌动蛋白被用作加载控制。(b-j)泪腺部分肿瘤的区域gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠沾)(b、e、h)和增殖细胞核抗原(c、f i)的应用和细胞周期蛋白D1 (d、g j)。黄线(c)和(d)单独的肿瘤(T);左上角)和正常(N;右下方)组织。酒吧,200gydF4y2Ba μgydF4y2Bam。gydF4y2Ba

另一方面,虽然描述的特定分子改变acinic细胞癌尚未阐明,激活的gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白和波形蛋白是在先前的研究报告gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba]。我们还研究了肿瘤组织的细胞骨架蛋白的分布BRCA1-associated腺体泪。gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白,本地化的腺泡细胞的质膜,高分化癌(数据中高度表达gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(一),并离开了gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(b),相比正常组织(图左)gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(一)、右)和低分化癌(图gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(b),对吧)。此外,地下室membrane-localized角蛋白5正常区域(图中高度表达gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(c),右),逐步降低肿瘤发生进展(数字gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(c)和gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(d))。相比之下,分布波形蛋白丰富的肿瘤(左上)比正常区域(图(右下)gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(e))和升高低分化(右)比高分化肿瘤(左)(图gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(f)),暗示感应波形蛋白根据BRCA1-associated泪腺肿瘤的侵袭性(数据gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(e)和gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba(f))。gydF4y2Ba

变更的骨架蛋白分布在泪腺肿瘤gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变的老鼠。的分布gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白、角蛋白5和波形蛋白在正常(N;右下)和tumor-containing (T);左上)地区(a, c, e)和分化良好型的(W;左下)和低分化(P;右上)地区(b, d, f)的泪腺。酒吧规模:100gydF4y2Ba μgydF4y2Bam。gydF4y2Ba

总的来说,这些发现表明,BRCA1-associated泪腺肿瘤赞同BRCA1-deficient乳腺癌和分子特征,结构蛋白表现出水平和分布的改变取决于癌症的恶化。gydF4y2Ba

 4所示。讨论gydF4y2Ba

在种系突变gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba基因与乳腺癌和卵巢癌的风险升高(gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba]。大约在8妇女(~ 12.4%)将开发浸润性乳腺癌的一生,而估计的平均累积70岁患这些癌症的BRCA1运营商之一是60%gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba]。然而,其他癌症发展的程度gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变携带者尚不明朗。探讨BRCA1对乳腺癌的贡献,老鼠gydF4y2Ba cregydF4y2Ba介导的删除gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba在乳腺上皮细胞(gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba老鼠)开发并显示乳腺肿瘤形成经过长时间的延迟(gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba]。研究动物设施中执行国家癌症中心的显示需要15.5个月的50%gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有限公司/股份有限公司gydF4y2BaMMTV-cregydF4y2Ba小鼠乳腺肿瘤。使用同样的小鼠模型,我们发现7小鼠晚年发达恶性泪腺肿瘤(9、10、11、12、14、16和17个月大的时候)。gydF4y2Ba

令人惊讶的是,尽管发展的最初的目标gydF4y2Ba MMTV-cregydF4y2Ba转基因小鼠诱导目标删除gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba在乳腺上皮细胞使用cre重组酶,这些老鼠也表现出在泪腺肿瘤。的确,以前的研究已经报道,由于激活的基因gydF4y2Ba MMTVgydF4y2Ba启动子导致泪腺异常表型。例如,老鼠的gydF4y2Ba MMTV-Notch4gydF4y2Ba转基因不仅显示乳腺异常也表现出不成熟的上皮细胞的异常增殖泪腺[gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba MMTV-vH-rasgydF4y2Ba老鼠也经常显示泪腺增生(gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba]。这些结果表明,gydF4y2Ba MMTVgydF4y2Ba子也积极转录泪腺体。gydF4y2Ba

Acinic细胞癌是一种罕见的肿瘤,几乎总是唾液腺中观察到。acinic细胞癌的危险因素不清楚,但可能包括以前的辐射和家族性倾向(gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba]。Acinic泪腺肿瘤细胞癌是德罗萨等人于1986年第一次描述了,和少数病例记录以来的人类和动物表现出攻击行为与不良预后[gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba]。在最近的研究中,该疾病表现为眼球突出和射线探伤,进一步证实了组织病理学和免疫组织化学分析。Acinic细胞癌是一种低度恶性肿瘤,并进一步转化为高档恶性肿瘤的特征去分化。高档转换描绘更激进的行为,比传统与预后较差有关。在与泪肿瘤7例,3例受到组织病理学分析而其他人只应用于西方墨点法对小组织样本的大小。我们的组织病理学分析显示,所有泪异常的情况下gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变小鼠眼外泪恶性肿瘤,其特点是大小可变的囊性空间排列的简单或复层立方上皮乳头状的预测。基质透明样变化,有液泡的结构和microcystic组件也确定在泪腺腺泡的细胞。这个肿瘤的重要的是,一个极其特殊的变体被描述为acinic与高档转换/去分化细胞癌共存的特点是低级acinic细胞癌和肉瘤高档组件,以及加速临床课程。在17个月大的情况下,低分化组件组成的缠绕固体或near-solid小管或基质透明样变化(数据指出gydF4y2Ba 2 (b)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 3 (c)gydF4y2Ba)。此外,腺泡和导管细胞与变量有液泡的和明确的特点,模仿邻近非肿瘤的浆液腺泡的泪腺细胞和形成固体和microcystic组件也明显(图9个月大的情况gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba)。的恶性肿瘤提供详细信息,我们将代表高倍率的图像中每个肿瘤组织病理学分析和安排与低功耗的图像(图gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba)。综上所述,数据定义肿瘤引起泪acinic细胞癌腺体。分子表征BRCA1-deficient泪acinic使用免疫组织化学显示细胞癌增殖acinic重叠细胞周期蛋白D1的表达,揭示房地产与BRCA1-associated小鼠乳腺肿瘤(gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba]。我们的骨架蛋白的免疫组织化学检查也建议immunomarkers的外观和分布,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba连环蛋白、角蛋白5和波形蛋白,是依赖于肿瘤恶化。gydF4y2Ba

在人类gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变载体,乳房和卵巢上皮细胞癌在全身haploinsufficiency主要异常。在这项研究中,在有条件的群体gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba基因敲除小鼠,我们确定几个acinic泪腺细胞癌。然而,并没有改变的泪腺肿瘤进行的报告gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba在人类。最近的一项研究Ripamonti等人描述了第一例acinic细胞癌乳腺癌发生的载体gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变(gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba]。有浸润性导管癌的患者,有复发的三阴性acinic中对侧乳房细胞癌4年后。测序分析显示亏损的野生型肿瘤gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba等位基因的杂合性丢失acinic细胞癌和浸润性导管癌与两个不同体细胞TP53突变,这表明acinic细胞癌发展独立于浸润性导管癌。这份报告还表明,生殖系突变gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba促进acinic细胞癌的发展以及导管癌。gydF4y2Ba

 5。结论gydF4y2Ba

泪腺肿瘤的发病率很低,一些大型中已经作了一些改进其基础研究和临床研究。在当前的研究中,考虑到低的发生率gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba相关的腺泡细胞癌和泪腺肿瘤,gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba突变的老鼠被发现是一个有用的模型为研究肿瘤发生的泪腺肿瘤治疗效果和临床前研究测试。此外,我们的研究表明,BRCA1基因是参与体内平衡和泪腺的遗传稳定性,并提供新的见解在生物体基因组不稳定性维护和泪腺肿瘤发生。gydF4y2Ba

 数据可用性gydF4y2Ba

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。gydF4y2Ba

 的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

 作者的贡献gydF4y2Ba

阳光行,金和惠荣格门敏同样起到了推波助澜的作用。gydF4y2Ba

 确认gydF4y2Ba

这项工作得到了韩国国家癌症中心(ncc - 1610030, 1610030)和韩国国家研究基金会(2014 r1a2a1a11049935 2018 r1a2b6001216)。gydF4y2Ba

 邓gydF4y2Ba c . X。gydF4y2Ba 肿瘤形成gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba有条件的突变小鼠gydF4y2Ba 环境和分子诱变gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 39gydF4y2Ba 2 - 3gydF4y2Ba 171年gydF4y2Ba 177年gydF4y2Ba 10.1002 / em.10069gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0036208277gydF4y2Ba 11921186gydF4y2Ba 邓gydF4y2Ba c . X。gydF4y2Ba BRCA1:细胞周期检查点,遗传不稳定,DNA损伤反应和癌症进化gydF4y2Ba 核酸的研究gydF4y2Ba 2006年gydF4y2Ba 34gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 1416年gydF4y2Ba 1426年gydF4y2Ba 10.1093 / nar / gkl010gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 33645003172gydF4y2Ba 16522651gydF4y2Ba VenkitaramangydF4y2Ba a。R。gydF4y2Ba 癌症易感性和BRCA1和BRCA2的功能gydF4y2Ba 细胞gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 108年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 171年gydF4y2Ba 182年gydF4y2Ba 10.1016 / s0092 - 8674 (02) 00615 - 3gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0037169354gydF4y2Ba 11832208gydF4y2Ba FriedensongydF4y2Ba B。gydF4y2Ba BRCA1和BRCA2途径和非乳腺癌或卵巢癌的风险gydF4y2Ba 《医景一般医学》gydF4y2Ba 2005年gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba 60gydF4y2Ba 16369438gydF4y2Ba 许gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 杰克逊gydF4y2Ba m·A。gydF4y2Ba 公园gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba NebgengydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 彼得森gydF4y2Ba 美国K。gydF4y2Ba 的后代gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 阿伦gydF4y2Ba b K。gydF4y2Ba 利顿gydF4y2Ba j·K。gydF4y2Ba 癌症相关的gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba BRCA2gydF4y2Ba突变除了乳腺癌和卵巢癌gydF4y2Ba 癌症gydF4y2Ba 2015年gydF4y2Ba 121年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 269年gydF4y2Ba 275年gydF4y2Ba 10.1002 / cncr.29041gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84920830655gydF4y2Ba 25224030gydF4y2Ba 冯黑白花牛gydF4y2Ba s . L。gydF4y2Ba TherkildsengydF4y2Ba m . H。gydF4y2Ba 普瑞斯gydF4y2Ba j . U。gydF4y2Ba StenmangydF4y2Ba G。gydF4y2Ba SiersmagydF4y2Ba 诉D。gydF4y2Ba HeegaardgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 泪腺病变在丹麦在1974年和2007年之间gydF4y2Ba Acta OphthalmologicagydF4y2Ba 2013年gydF4y2Ba 91年gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 349年gydF4y2Ba 354年gydF4y2Ba 10.1111 / j.1755-3768.2012.02403.xgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84878439377gydF4y2Ba 22471375gydF4y2Ba 盾牌gydF4y2Ba j . A。gydF4y2Ba 盾牌gydF4y2Ba c . L。gydF4y2Ba 爱普斯坦gydF4y2Ba j . A。gydF4y2Ba ScartozzigydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 鹰gydF4y2Ba r . C。gydF4y2Ba Jr。gydF4y2Ba 原发性泪腺上皮恶性肿瘤:2003雷蒙l .字体讲座gydF4y2Ba 眼科整形与重建手术gydF4y2Ba 2004年gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba 10.1097/01. iop.0000103003.87842.bbgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 1642475315gydF4y2Ba 14752304gydF4y2Ba 冯黑白花牛gydF4y2Ba s . L。gydF4y2Ba 拉斯穆森gydF4y2Ba p K。gydF4y2Ba HeegaardgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 肿瘤的泪腺gydF4y2Ba 在诊断病理学研讨会gydF4y2Ba 2016年gydF4y2Ba 33gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 156年gydF4y2Ba 163年gydF4y2Ba 10.1053 / j.semdp.2015.10.002gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84956668248gydF4y2Ba 26849904gydF4y2Ba 吸引gydF4y2Ba k . I。gydF4y2Ba YeomgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba EsmaeligydF4y2Ba B。gydF4y2Ba 管理泪腺癌:教训文学在过去的40年gydF4y2Ba 眼科整形与重建手术gydF4y2Ba 2016年gydF4y2Ba 32gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 10.1097 / IOP.0000000000000531gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84954448017gydF4y2Ba 26291539gydF4y2Ba 徐gydF4y2Ba X。gydF4y2Ba 瓦格纳gydF4y2Ba k U。gydF4y2Ba 拉森gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 韦弗gydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 里德gydF4y2Ba T。gydF4y2Ba HennighausengydF4y2Ba lgydF4y2Ba Wynshaw-BorisgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 邓gydF4y2Ba c . X。gydF4y2Ba 有条件的突变gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba在乳腺上皮细胞导致钝化导管形态发生和肿瘤的形成gydF4y2Ba 自然遗传学gydF4y2Ba 1999年gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 37gydF4y2Ba 43gydF4y2Ba 10.1038/8743gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0032587877gydF4y2Ba 10319859gydF4y2Ba 瓦格纳gydF4y2Ba k U。gydF4y2Ba 墙gydF4y2Ba r . J。gydF4y2Ba St-OngegydF4y2Ba lgydF4y2Ba 花岗岩碎砾gydF4y2Ba P。gydF4y2Ba Wynshaw-BorisgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 加勒特gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 李gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 菲尔特gydF4y2Ba p。gydF4y2Ba HennighausengydF4y2Ba lgydF4y2Ba 在乳腺Cre-mediated基因缺失gydF4y2Ba 核酸的研究gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba 4323年gydF4y2Ba 4330年gydF4y2Ba 10.1093 / nar / 25.21.4323gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0030658840gydF4y2Ba 9336464gydF4y2Ba 亚伯拉罕gydF4y2Ba s . C。gydF4y2Ba 吴gydF4y2Ba T . T。gydF4y2Ba HrubangydF4y2Ba r·H。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba j . H。gydF4y2Ba 杨gydF4y2Ba c·J。gydF4y2Ba 康伦gydF4y2Ba K。gydF4y2Ba 布伦南gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 卡梅隆gydF4y2Ba j·L。gydF4y2Ba KlimstragydF4y2Ba d S。gydF4y2Ba 胰腺腺泡细胞癌基因和免疫组织化学分析:频繁的等位基因丢失11号染色体上p和改变gydF4y2Ba APC /β-cateningydF4y2Ba通路gydF4y2Ba 美国病理学杂志》上gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 160年gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 953年gydF4y2Ba 962年gydF4y2Ba 10.1016 / s0002 - 9440 (10) 64917 - 6gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0036120621gydF4y2Ba 11891193gydF4y2Ba GustafssongydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 维尔塔宁gydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba 托内尔gydF4y2Ba l E。gydF4y2Ba 细胞角蛋白和波形蛋白的表达在唾腺癌与单克隆抗体显示gydF4y2Ba 菲尔绍档案一gydF4y2Ba 1988年gydF4y2Ba 412年gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 515年gydF4y2Ba 524年gydF4y2Ba 10.1007 / BF00844287gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0023891897gydF4y2Ba 2452508gydF4y2Ba SkalovagydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba VanecekgydF4y2Ba T。gydF4y2Ba 硅镁层gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba LacogydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 人发现gydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba Perez-OrdonezgydF4y2Ba B。gydF4y2Ba StarekgydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba GeierovagydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 辛普森gydF4y2Ba r·h·W。gydF4y2Ba Passador-SantosgydF4y2Ba F。gydF4y2Ba RyskagydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba LeivogydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba KinkorgydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 米甲gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 乳腺的分泌唾液腺癌,包含ETV6-NTRK3融合基因:一个迄今为止从未描述唾液腺肿瘤实体gydF4y2Ba 美国外科病理学杂志》上gydF4y2Ba 2010年gydF4y2Ba 34gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 599年gydF4y2Ba 608年gydF4y2Ba 10.1097 / PAS.0b013e3181d9efccgydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77951804317gydF4y2Ba 20410810gydF4y2Ba 杨爱瑾gydF4y2Ba Y。gydF4y2Ba 斯文森gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba Shattuck-EidensgydF4y2Ba D。gydF4y2Ba FutrealgydF4y2Ba P。gydF4y2Ba Harshman表示gydF4y2Ba K。gydF4y2Ba TavtigiangydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 刘gydF4y2Ba Q。gydF4y2Ba 科克伦gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 班尼特gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 丁gydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 贝尔gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 罗森塔尔gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 哈斯gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba TrangydF4y2Ba T。gydF4y2Ba 麦克卢尔gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 弗莱gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 海蒂gydF4y2Ba T。gydF4y2Ba 菲尔普斯gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba Haugen-StranogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba KatchergydF4y2Ba H。gydF4y2Ba YakumogydF4y2Ba K。gydF4y2Ba 戈拉米gydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 谢弗gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 石头gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 拜耳gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 雷gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba BogdengydF4y2Ba R。gydF4y2Ba DayananthgydF4y2Ba P。gydF4y2Ba 病房gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba ToningydF4y2Ba P。gydF4y2Ba 史蒂文gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 布里斯托gydF4y2Ba p K。gydF4y2Ba 诺里斯gydF4y2Ba f . H。gydF4y2Ba HelveringgydF4y2Ba lgydF4y2Ba 莫里森gydF4y2Ba P。gydF4y2Ba RosteckgydF4y2Ba P。gydF4y2Ba 赖gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 巴雷特gydF4y2Ba j . C。gydF4y2Ba 刘易斯gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba NeuhausengydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba Cannon-AlbrightgydF4y2Ba lgydF4y2Ba GoldgargydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 怀斯曼gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba KambgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 量有多少gydF4y2Ba m . H。gydF4y2Ba 乳腺癌和卵巢癌的强有力的候选人易感性基因gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba 科学gydF4y2Ba 1994年gydF4y2Ba 266年gydF4y2Ba 5182年gydF4y2Ba 66年gydF4y2Ba 71年gydF4y2Ba 10.1126 / science.7545954gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0028113345gydF4y2Ba 7545954gydF4y2Ba MavaddatgydF4y2Ba N。gydF4y2Ba PeockgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 霜gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 埃利斯gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 普拉特gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba FineberggydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 埃文斯gydF4y2Ba d·G。gydF4y2Ba IzattgydF4y2Ba lgydF4y2Ba 伊尔斯gydF4y2Ba r。gydF4y2Ba AdlardgydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 戴维森gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 埃克尔斯gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 科尔gydF4y2Ba T。gydF4y2Ba 库克gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 布鲁尔gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba TischkowitzgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 道格拉斯gydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 霍奇森gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 沃克gydF4y2Ba lgydF4y2Ba PorteousgydF4y2Ba m E。gydF4y2Ba 莫里森gydF4y2Ba p . J。gydF4y2Ba 一边gydF4y2Ba l E。gydF4y2Ba 肯尼迪gydF4y2Ba m·J。gydF4y2Ba 霍顿gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 唐纳森gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 罗杰斯gydF4y2Ba m . T。gydF4y2Ba dorkingydF4y2Ba H。gydF4y2Ba MiedzybrodzkagydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba 格雷戈里gydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 伊森gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 巴威尔gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 麦肯gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 穆雷gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 安东尼奥由于gydF4y2Ba a . C。gydF4y2Ba 伊斯顿gydF4y2Ba d F。gydF4y2Ba 代表接受gydF4y2Ba 癌症的风险gydF4y2Ba 乳腺癌易感基因1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba BRCA2gydF4y2Ba突变携带者:前瞻性的分析结果gydF4y2Ba 美国国家癌症研究所杂志》上gydF4y2Ba 2013年gydF4y2Ba 105年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 812年gydF4y2Ba 822年gydF4y2Ba 10.1093 / jnci / djt095gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 84878823452gydF4y2Ba 23628597gydF4y2Ba JhappangydF4y2Ba C。gydF4y2Ba GallahangydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 斯塔尔gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 楚gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 史密斯gydF4y2Ba g . 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H。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba s Y。gydF4y2Ba 金gydF4y2Ba 美国J。gydF4y2Ba 卢gydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 在香港gydF4y2Ba s W。gydF4y2Ba 痕迹gydF4y2Ba t . 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