her -2阳性局部晚期乳腺癌新辅助化疗的疗效及生存分析

摘要

为了提供参考数据，我们回顾性研究了119例HER-2患者新辅助化疗(NAC)的疗效⁺局部晚期乳腺癌，2010年11月至2016年7月治疗，影响因素及生存率。它们被分为病理完全应答(pCR; ；12.6%)和非pcr ( ；87.4%)组。我们使用Χ²并通过logistic检验分析其效果及影响因素。生存率采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。我们丢失了12例患者(包括1例pCR患者)，随访了107例患者，其中31例(均为非pCR组)发生了局部复发或远处转移。两组3年无病生存率差异显著(pCR组:100%;non-pCR组:59.0%; ）;组织学分级、PR状态、Ki67指数、原发肿瘤大小、临床分期、曲妥珠单抗周期数对pCR有显著影响。对模型进行检验，差异有统计学意义(Χ²= 31.938, ）.患者her - 2⁺对NAC有pCR反应的局部晚期乳腺癌改善了预后。没有pCR的患者复发风险增加。应考虑联合使用NAC，如曲妥珠单抗和化疗，以及更多的周期，以增加pCR的可能性。

1.介绍

乳腺癌是中国女性最常见的癌症[1];在这些癌症中，20-25%的人表皮生长因子受体2 (HER-2)过表达或基因扩增[2]，恶性肿瘤高，远处转移率和死亡率高，无病生存(DFS)和总生存(OS)相对较短[3.，4，因此，非常需要临床注意。对于局部晚期乳腺癌，新辅助化疗(NAC)是一种标准的治疗方法。NAC获得病理完全应答(pCR)的患者的OS和DFS明显更长[5］．如果能在接受NAC前预测应答(pCR或其他)，则可改善NAC疗效和患者的整体管理[6］．本研究回顾性分析NAC治疗HER-2患者的疗效及影响因素⁺在我们医院治疗的乳腺癌。

2.材料和方法

2．1．病人

我们回顾性调查了119例HER-2患者的临床状况⁺2010年11月至2016年7月在广东省中医院接受治疗的局部晚期乳腺癌患者。我们纳入了(a)化疗前经芽针活检病理诊断为浸润性癌的患者;对her - 2 (b)⁺亚型(根据2013年St. Gallen标准及免疫组化(IHC)检测);(c)临床TMN II-III期疾病(根据美国癌症联合委员会第7版);(d)接受过至少两门NAC课程的患者。我们排除了(a)临床资料不完整的患者;(b)远处转移;(c)双侧乳腺癌;(d) NAC前抗肿瘤治疗;或(e) NAC前有器官移植或其他主要器官疾病史。

2．2．免疫组化方法及结果

乳房活检标本采用自动免疫组化检查。石蜡包埋标本，切成4段μ米的部分。

对于雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，≥1%的肿瘤细胞核染色强烈的细胞认为阳性，<1%的细胞认为阴性。对于HER-2, IHC检测HER-2+++为阳性，0-1+为阴性;++需要通过荧光原位杂交(FISH)验证，2.2个基因拷贝(每个FISH)被认为是阳性的her - 2放大。Ki67阳性细胞的核被ihc染色为淡黄色至棕色，在400x光镜下随机选择10个视野进行检查;每野计数500个细胞，计算ki67阳性细胞占总细胞数的比例。

2．3.治疗

所有患者在化疗前均经活检确诊为浸润性癌，包括乳房超声及乳房x线检查以确定乳房肿块大小及有无腋窝淋巴结转移，胸部x线检查、腹部超声检查及全身骨扫描以排除远处转移。根据美国国家癌症综合网络(NCCN)指南，我们从以下选项中选择:(1)多西他赛+表柔比星+环磷酰胺(TEC);(2)表柔比星与环磷酰胺序贯多西他赛或紫杉醇(每2周)伴或不伴曲妥珠单抗(EC-T/P±H);(3)多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH);替代方案:多西他赛+环磷酰胺(TC)、长春瑞滨+顺铂(NP)、长春瑞滨+曲妥珠单抗(NH)。上述方案每3周静脉输注一次，化疗结束至手术间隔2-4周。如果NAC有效，术后继续术前方案;术后化疗周期以术前化疗周期为基础，共6-8个周期。其余治疗方案均符合NCCN指南。

２.４.临床疗效评价标准

根据实体瘤反应评价标准(RECIST;1.1版)，完全缓解(CR)指所有已知病变消失，维持4周以上;部分缓解(partial relief, PR)是指肿瘤单侧最大直径减少30%以上且维持4周以上的总和;进展性疾病(PD)是指肿瘤最大单侧直径增加20%以上或出现新病变的总和;稳定疾病(SD)是指不符合CR、PR或PD标准，持续4周以上的疾病。每2个周期评价一次疗效。

2．5．术后病理评估标准

我们使用Miller-Payne评分系统，其中1定义为病理无效(SD)， 2-4定义为部分病理缓解(PR)， 5定义为pCR。我们还使用了残余癌负担(RCB)评估系统，其中RBC III被认为病理无效(SD)， RBC I-II被认为部分病理缓解(PR)， RBC 0作为pCR。我们将pCR定义为在原发肿瘤和区域淋巴结中没有残留侵袭性癌细胞，但一些可能残留在原位癌中。我们的病理有效率包括pCR和PR。

2．6．后续

自首次化疗第一天起，于2016年12月对所有患者进行随访，随访信息通过门诊访谈或电话获取。复发是指临床和组织学发现的同侧乳腺或区域淋巴结复发。远处转移是指显示远处转移的临床和影像学研究。DFS计算从第一次化疗的第一天到第一次复发或转移或最后一次随访的时间。

2.7。统计分析

采用SPSS 17.0统计软件包建立数据库并进行统计分析。我们计算了枚举数据的百分比和比率。结果比较使用Χ²或者Fisher的方法。多变量分析采用无条件逐步logistic回归分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank检验绘制生存曲线; 被认为是显著的。

3.结果

3．1.HER-2的临床病理特征及NAC⁺乳腺癌

在119例HER-2患者中⁺乳腺癌，中位发病年龄为53岁(范围:28-81[51.14±9.92]岁)。临床病理特征见表1．他们被分为pCR组( ；12.6%)和非pcr组( ；87.4%)。119例患者均可进行评估，均在NAC后进行手术。但1例HR患者⁺her - 2⁺NAC时CT显示肺转移，未行手术;1例HR⁻her - 2⁺在NAC过程中显示局部进展，并根据患者的意愿进行乳房切除术和立即乳房重建。


特征		Non-pCR	聚合酶链反应	Χ²

年龄(年)	≤40	15	2	0.013	0.910
年龄(年)	> 40	89	13

组织学类型	浸润性导管	99	15	0.753	0.386
组织学类型	浸润性乳头状	5	0

组织学分级	2	79	9	1.734	0.188
组织学分级	3.	25	6

ER状态	负	54	6	0.745	0.388
ER状态	积极的	50	9

公共关系状态	负	71	6	4.587	0.032
公共关系状态	积极的	33	9

Ki67	≤30%	70	6	4．2	0.040
Ki67	> 30%	34	9

术前原发肿瘤大小	cT1	0	1	15.748	０．００１
	cT2	27	9
	cT3	42	4
	cT4	35	1

区域淋巴结术前	cN0	3.	0	1.38	0.710
	cN1	23	5
	cN2	28	3.
	c·n³	50	7

临床阶段试运行	花絮	2	0	10.368	0.035
	IIB	5	4
	iii a	35	4
	希望	11	0
	IIIC	51	7

治疗方案	侦探	49	5	2.784	0.733
	EC-T	4	1
	业务信道	13	2
	EC-TH	26	6
	替代单一化疗	6	0
	替代化疗+ H	6	1

曲妥珠单抗周期试运行	0	59	6	11.418	0.044
	2－3	13	1
	4	19	6
	5	0	1
	6	11	1
	8	2	0

以pCR为分组变量，单因素分析发现PR状态、Ki67指数、术前原发肿瘤大小、临床分期、曲妥珠单抗周期数与pCR相关( 分别为0.040、0.001、0.035和0.044;表格1）.非条件logistic回归分析显示模型显著(Χ²= 31.938, ）.Logistic多因素回归分析显示，pCR与组织分级、Ki67指数( 和0.048,分别地;OR: 7.250和95% CI: 1.313-40.032的组织学分级;OR: 4.971, 95% CI: 1.014-24.376;表格2）.


特征	B	SE	瓦尔德	Df		Exp (B)	经验95%置信区间(B)
特征	B	SE	瓦尔德	Df		Exp (B)	较低的	上

组织学分级	1.981	0.981	5.165	1	０．０２３	7.250	1.313	40.032
Ki67	1.604	0.811	3.908	1	0.048	4.971	1.014	24.376
常数	−18.326	13458.80	0．000	1	0.999	0．000	- - - - - -	- - - - - -

3．2．her - 2⁺乳腺癌亚群与预后

我们失访了12例患者(包括1例pCR组患者)，随访了107例患者，中位数为20.6个月(范围:3.4-70.8[28.86±18.71])。共31例患者发生局部复发或远处转移，均为非pcr组。两组3年DFS差异显著(pCR组:100%;non-pCR组:59.0%; ；数字1）.在31例局部复发或远处转移的患者中，有12例肿瘤表达ER和/或PR (HR⁺)， 19例为HR⁻；他们的3年DFS没有显著差异(HR⁺组:70.4%;人力资源⁻组:55.6%; ；数字2）.

4.讨论

新辅助化疗是乳腺癌整体治疗的一部分，可以增加显示pCR的患者的长期生存率;pCR因此成为NAC疗效和预后的关键指标[7］．在本研究中，几乎所有pCR患者均无病生存，而未达到pCR的患者中只有59.0%的患者3年无病生存。

her - 2⁺乳腺癌的恶性程度高，预后差;然而，随着曲妥珠单抗的可用性，后者得到了显著改善，广泛报道称，作为NAC方案的一部分，曲妥珠单抗将pCR率从30.3%提高到65% [8- - - - - -11］．因此，NCCN、美国临床肿瘤学会、欧洲医学肿瘤学会等主要指南和专家共识组建议HER-2⁺乳腺癌治疗包括基于曲妥珠单抗的NAC方案。在不同的研究中，该设定的pCR率有所不同，这可能与NAC治疗的周期数有关，pCR率越高，周期越多。然而，本研究表明，虽然4-6个周期的pCR率相对较高，但超过8个周期的曲妥珠单抗对pCR产生不利影响。因此，作者不建议为了追求更高的pCR率而给予更多的NAC周期。但是，在有效治疗的前提下，NAC周期可以适当延长。本研究总pCR率为12.6%，与国际临床研究有显著差异，因为51.3%(61/119)的患者未使用曲妥珠单抗为基础的NAC。因此，为了提高pCR率，应考虑以曲妥珠单抗为基础的NAC。

目前的观点是人力资源⁻肿瘤比HR更敏感⁺肿瘤，但预后较差。在本研究中，HR状态的pCR率为HR⁺（ )， 18% (11/61)⁻（ ), 6.9%(4/58)。三年DFS率没有显著差异(HR⁺: 70.4%;人力资源⁻: 55.6%; ）.HR的DFS⁺患者的情况略好于HR组⁻组，因为在HR中使用辅助内分泌治疗⁺患者降低复发风险。我们的结果与其他研究的差异(1)可能与我们的样本量小和随访时间短有关(2)但也可能反映了分别考虑ER和PR状态时pCR率的差异。我们的单因素分析表明，pCR率为ER⁺15.3%,呃⁻10.0% ( )和公关⁺21.4%和公关⁻7.8% ( )，说明HR的pCR率⁺PR状态对pCR有一定影响。这与Peintinger等人的观点一致[12找到了人力资源⁺乳腺癌患者有更高的pCR率，但与其他人的结果相比[13，14］．HR状态对HER-2的预测价值⁺乳腺癌NAC尚不清楚。(3)较大的肿瘤，包括淋巴结累及和更高阶段的疾病，实现pCR的可能性较小，且与较短的DFS相关[15，16］．在本研究中，HR患者的初始肿瘤大小明显更大⁻患者(cT1、cT2、cT3和cT4分别为0[0%]、11[19%]、23[39.6%]和24 [41.4%])⁺患者(cT1、cT2、cT3和cT4: 1 [1.6%]， 25 [41%]， 23 [37.7%]， 12 [19.7%]; ）.在治疗之前,人力资源⁻患者的原发肿瘤较大，疾病晚期，肿瘤负担较HR重⁺所以他们的治疗更困难，缓解率更低。可能是由于pCR率较低，HR的DFS率较低⁻组间差异无统计学意义。早发现、早诊断、早治疗也很重要。

本研究样本量小，随访时间短，单机构设计。我们的结果应该通过一个更大规模的研究，通过几个机构和更长的随访时间来验证。

总之,her - 2⁺乳腺癌患者在NAC后进行pCR可以改善预后，但未进行pCR的患者复发风险增加。高组织学分级，Ki67高表达，PR⁺病情、原发肿瘤较小、临床分期较低、曲妥珠单抗周期数与pCR相关，具有一定的预测价值。为了增加pCR的可能性，应考虑增加以曲妥珠单抗为基础的NAC周期的数量(如曲妥珠单抗和化疗的联合)。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

本研究由广东省中医药管理局资助(广东省中医药强省建设科研项目资助项目，no。20151226)。

参考文献

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分析细胞病理学

摘要

1.介绍

2.材料和方法

2．1．病人

2．2．免疫组化方法及结果

2．3.治疗

２.４.临床疗效评价标准

2．5．术后病理评估标准

2．6．后续

2.7。统计分析

3.结果

3．1.HER-2的临床病理特征及NAC⁺乳腺癌

3．2．her - 2⁺乳腺癌亚群与预后

4.讨论

的利益冲突

致谢

参考文献

版权

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