肾癌中的肿瘤相关巨噬细胞

摘要

肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages, TAMs)是肿瘤基质的重要组成部分。它们来源于被肿瘤细胞产生的趋化因子和细胞因子吸引的血液单核细胞，并在肿瘤微环境的指示下发展成为强大的肿瘤支持细胞群。tam被证实能直接刺激肿瘤细胞增殖和促进血管生成。此外，TAMs通过产生免疫抑制细胞因子提供有效的免疫逃逸，并通过产生细胞外基质重塑酶促进肿瘤扩散。在肾细胞癌(RCC)中，为了阐明TAM在肿瘤进展中的作用进行了大量的研究。利用泛巨噬细胞标志物CD68和2型巨噬细胞(M2)标志物CD163和CD206，证实TAMs密度的增加与患者生存差相关。虽然大多数研究集中在RCC中的M2人群，但也有一些相当典型的1型巨噬细胞(M1)标记物被描述。从RCC肿瘤中分离的巨噬细胞被证明产生促炎细胞因子TNF,伊尔-可以得出结论，RCC是一个具有混合表型TAM的肿瘤的极好例子，TAM同时具有M1和M2特性。此外，TAM似乎也是一个有吸引力的治疗靶点。需要进一步研究，以确定具有高预测能力和/或适用于治疗的RCC特异性TAM标记物治疗性靶向。

1.介绍

实体瘤的恶性潜能不仅是细胞转化的结果，也是癌细胞与支持性基质复杂相互作用的结果。支持性基质由成纤维细胞、内皮细胞和炎性浸润物组成，其中可能包含造血系统的各种细胞，尤其是中性粒细胞嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。所有这些细胞共同形成微环境，为肿瘤生长和侵袭提供更好的机会。通过各种组织学技术或流式细胞术对基质细胞进行分析，积累了支持这些细胞对肿瘤发展重要性的数据mor基质细胞被鉴定出具有良好的诊断和预测能力。在过去的30年中，由于发现了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的替代激活方式，因此对其给予了特别的关注[1-3.]．作为其它实体瘤，肾脏肿瘤也包含恶性和正常基质细胞的异质微环境和含有大量的巨噬细胞的[4.]．

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌，占所有肾癌病例的90%以上。肾癌是第10种常见的恶性肿瘤，是继前列腺癌之后发病率增长最快的第2种癌症[5.]．肾癌的最高发病率是70岁，男性的发病率是女性的两倍。6.]．在过去的20年里，肾癌的发病率在全世界范围内都在增加。肾肿瘤显示高转移潜能，约25%的病例诊断为转移[5.]．转移性肾癌的预后较差。如果没有特效治疗方法，转移检测后的预期寿命不超过10至13个月[5.]．RCC发展的危险因素包括吸烟、肥胖、持续滥用止痛药物、获得性囊性肾病、高血压和其他遗传疾病[5.那6.]．现代肾肿瘤的分类考虑了形态学、细胞遗传学和分子特性，并定义了5种类型的肾肿瘤:透明细胞肾细胞癌(60-85%)和肾乳头状癌(7-14%)，两者都起源于近端小管的上皮细胞;厌色肾细胞癌(4-10%)、良性嗜酸细胞瘤(2-5%)和集合管癌(1-2%)，由肾集合管的嵌层细胞引起[7.]．

治疗肾癌的主要问题是延误诊断和治疗提供反应不佳。因此，存在对于新的诊断和治疗方法达到超出癌细胞的性质的迫切需要。

2.肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能

肿瘤相关巨噬细胞被认为是2型根据广为接受的巨噬细胞活化的巨噬细胞分类（M2）。2型巨噬细胞首先于1992年由Stein等人描述。作为替代性活化的巨噬细胞。在最初的工作，激活由IL-4（巨噬细胞甘露糖受体）建议为这种类型的活化的标志物被描述为可替换和CD206 [8.]随后的研究积累了大量有关M2标记物和该细胞群体产生相关因素的数据。从分子和功能角度来看，M2群体似乎具有高度异质性[9.那10.]．然而，它们的主要功能特性与抑制免疫反应、细胞外基质重塑和血管生成刺激相关，仍然是最重要的，因为它们对肿瘤的发展有负贡献[3.].尽管M1/M2二分法的概念正在重新考虑中[11.，为了清晰和简单起见，我们将在本文中使用这个术语。

两种类型的巨噬细胞活化的概念是在20世纪末发展起来的，以补充Th1/Th2范式[12.-14.]．M1也被称为经典活化巨噬细胞，其特征是表达杀菌效应分子和调理受体(FcRI，II，和III）[15.]．该M1表型的发展响应内源性炎性刺激如Th1型细胞因子IFN或外源性炎症刺激，如脂多糖(LPS)或其他细菌产物。M1通过分泌促炎细胞因子来刺激炎症反应。M2，即交替激活的巨噬细胞，其特征是非调理受体的表达，例如巨噬细胞甘露糖受体[8.] CD163 [16.]还有hMARCO[17.那18.]，通过上调th2相关细胞因子和趋化因子，如IL-1ra [19.那20.]或AMAC-1 [21.]，并通过产生细胞外基质成分和ECM重塑因子(纤维连接蛋白、腱肌蛋白c和MMP12) [18.].M2具有与肿瘤相关巨噬细胞相似的标记物和功能[22.]．

M2的特性有助于肿瘤的进展，包括通过释放血管生成因子（如细胞因子和基质金属蛋白酶）刺激血管生成。广泛的血管生成需要细胞外基质的降解、毛细血管内皮细胞的增殖和迁移，以及这些细胞向成熟毛细血管的分化。新形成的毛细血管为肿瘤提供足够的营养和氧气，并为转移细胞提供一条离开肿瘤进入循环的途径[22.]．基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)在细胞侵袭中起着关键作用。基质金属蛋白酶是一个由20多种酶组成的家族，这些酶能够破坏细胞外基质的蛋白质成分[23.]．基质金属蛋白酶不仅对转移很重要，而且对包括细胞外基质重塑和正常细胞迁移等正常过程也很重要，如伤口愈合或生理性血管生成。值得注意的是，在肿瘤侵袭的情况下，基质细胞是MMP的主要产生细胞，而肿瘤细胞仅通过表达不同的趋化因子、细胞因子和特定的诱导剂来刺激这一过程。基质金属蛋白酶的功能不仅是降解细胞外基质蛋白，而且还能激活固定在基质中的一些生长和血管生成调节剂。其中，MMP-9和MMP-2参与了生长因子TGF的蛋白水解激活类似地，血管生成因子（VEGF家族成员）和抗血管生成因子（血管抑素、血小板反应素）也可通过金属蛋白酶释放[23.]．几乎在所有类型的肿瘤中，MMPs的过度表达与侵袭性增加和预后不良相关。最近的研究表明MMPs在肾肿瘤中表达增加，这种增加有预后价值。例如，MMP-2蛋白表达与RCC的组织学分级、TNM分期、肿瘤大小和LNM显著相关，提示MMP-2可能是RCC预后的生物学标志物[24.]．

ECM重塑是一个复杂的过程，涉及到不同的酶系统。旁边的MMPs，纤溶酶原活化的系统是第二对肿瘤病理最重要的。大量的临床和实验研究提供足够的证据来得出结论，尿激酶纤溶酶原像激活物（uPA）和它的调节器被积极地参与许多肿瘤类型的转移表型的形成。的uPA是一种可溶性的丝氨酸蛋白酶，其与它的膜受体uPAR的，这导致的uPA的蛋白水解活性的激活。的uPA的主要功能是纤维蛋白溶酶原的蛋白水解裂解，形成纤维蛋白溶酶。纤溶酶，又具有广泛的底物特异性，并且可切割各种ECM蛋白，包括纤连蛋白，玻连蛋白，层粘连蛋白，纤维蛋白和。类似于基质金属蛋白酶，纤维蛋白溶酶激活的生长因子SF / HGF，FGF和TGFuPA系统的所有这些活性都有助于肿瘤的生长和侵袭[25.]．许多类型的肿瘤中都显示了uPA激活相关蛋白表达增加[26.]， uPA活性升高与疾病预后不良相关。实验模型为uPA在肿瘤进展中的重要性提供了额外的证据。抑制uPA活性被证实可以抑制肿瘤的侵袭和转移[26.]．TAMs显示uPA及其受体在乳腺中的表达[27.和其他类型的肿瘤，它们参与了ECM的降解，而ECM是生成新血管所必需的。uPA受体表达水平与肿瘤血管密度及疾病预后不良相关[28.那29]．在肾癌中，肿瘤组织提取物中高水平的uPA和uPAR与ccRCC患者显著缩短的生存期相关，尽管没有远处转移[30.]．这些数据表明，肿瘤相关巨噬细胞调控的uPA在肿瘤血管系统重组中的重要性。

3.肾癌中的肿瘤相关巨噬细胞

2011年，Komohara等人利用组织学技术证实了TAM的存在及其数量和标志物与ccRCC预后的相关性[31].作者使用CD68作为一般巨噬细胞标记物，CD163和CD204用于鉴定巨噬细胞表型。他们证明ccRCC中的大多数CD68+TAM也表达CD204，这表明它们是2型巨噬细胞。CD68+细胞也表达CD163。在同一研究中，作者证明直接共培养macr含有RCC细胞的噬菌体诱导2型巨噬细胞表型。这可以通过RCC细胞表面膜型M-CSF的表达来解释[31]．另一项研究中，在TAM人口从RCC进行分离，CD68和CD163的表达显示出，但不是CD206，其可以是不同方法的结果[32]．在后者的研究中，证明了作者从肾透明细胞癌的TAM分离产生显著量CCL2-一个CC-趋化因子吸引单核细胞到肿瘤位点的。与此同时，这些巨噬细胞产生大量的免疫抑制IL-10的。值得注意的是，证明了作者从较大的肿瘤的TAM产生更高量的IL-10 [32]．这一发现可能表明，要么较大的肿瘤更有能力产生有利于M2编程的条件，要么较强的免疫抑制M2提供更快的肿瘤生长。在Daurkin等人的同一项研究中，从ccRCC分离的巨噬细胞通过激活的15-lipoxygenase-2途径显示二十烷类物质的生成增强[32]，是TGF激活巨噬细胞的典型表现［10.]．虽然出乎意料，但在RCC中TAMs的另一个特性是与较高的stat3介导信号活性相关的CCR8表达，这在炎症表型中相当典型。这些细胞被认为能够刺激t细胞中的FoxP3表达，并具有促血管生成活性[33]．

在从原发肿瘤中分离的巨噬细胞的培养中证实了tam在RCC中的促炎特性。产生大量的IL-6, TNF，和IL-1是证明。相比之下，来自同一患者的单核细胞来源的巨噬细胞在没有LPS刺激的情况下不会产生这些细胞因子。在同一研究中，TAMs被证明可以刺激已建立的RCC细胞株和短期建立的RCC细胞株的增殖[34].IL-1是肿瘤血管生成和刺激肿瘤侵袭性的重要因素。如小鼠模型所示，它能够在肾细胞癌细胞系中诱导基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-3、MMP-10和MT1-MMP，并刺激肾细胞癌的侵袭性[35].IL-1R dependent mechanism was shown to be important for the development of protumor macrophage population in a mouse model [36]．另一个巨噬细胞源性促炎性细胞因子TNF被证明是癌干细胞标记物CD44过表达对肾透明细胞癌的肿瘤细胞的诱导[重要37]．同时，表达M2标记CD163巨噬细胞的密度似乎更密切相关的CD44表达的癌细胞[37]．

也有不属于M1或M2表型的tam标记。其中一个标记是t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子-3 (TIM-3)。ccRCC中TIM-3+ TAMs含量高与疾病预后不良相关[38]．

积累的数据使我们得出结论，RCC中的TAMs表现出M1/M2混合表型。Xu等人利用组织学技术对185例RCC患者进行M1和M2之间的平衡分析。作者选择CD68作为一般巨噬细胞的标记物，CD11c作为M1的标记物，CD206作为M2的标记物。统计分析显示，单纯CD68的预测价值较差，而CD11+低、CD206+高的单变量与生存率降低相关。同时，CD11c和CD206联合分析具有最好的预测价值。CD11c+密度高、CD206+密度低的患者生存预后最好[39]．有趣的是，没有必要在这个分析中CD68。这项研究是一个复杂的分析的重要性，一个很好的例子，使用M1和M2的表型标记。这将是有趣的，但是，看看是否有RCC或同一细胞巨噬细胞的2个独立的群体表现出混合M1 / M2表型。

TAMs的另一个重要特征是诱导血管生成。在大多数肿瘤中，tam被认为是导致微血管密度增加的VEGF的来源。RCC也不例外。在一项对51例RCC患者进行的队列研究中，发现高CD68+ TAM密度与高微血管密度相关。肾细胞癌中VEGF水平明显高于正常肾。VEGF水平与诊断机会(症状)、生长类型(快速间)、血管造影结果(血管增生)和肿瘤大小(≥7cm)密切相关[4.]．这些数据得到了研究的支持，证明了VEGFR1敲低导致肿瘤中巨噬细胞浸润减少[40]．

综上所述，可以设想RCC中TAM的以下模型（图1).浸润肿瘤的巨噬细胞显示出具有M1和M2特性的异质性细胞群。这些细胞产生CCL2，吸引新的单核细胞支持和/或更新TAM群，抑制性细胞因子IL-10下调其抗肿瘤活性。RCC细胞通过产生MMP支持单核细胞浸润，并影响其功能膜结合M-CSF的分化。促炎细胞因子IL-1TAMs产生的VEGF分别刺激肿瘤细胞产生MMP和血管生成。

尽管大多数研究是在透明细胞肾细胞癌上进行的，但TAMs对乳头状肾细胞癌的重要性也得到了证实。乳头状肾细胞癌（RCC）根据组织学标准可分为I型和II型。II型与不良预后相关。尽管两种亚型中CD68+TAM的密度相似，但对更特异性标记物的分析显示，II型肿瘤中几乎所有巨噬细胞都表达CD163，而I型肿瘤中CD163阳性率不到30%。CD163细胞数量增多与CD31染色确定的毛细血管密度增高相关。这些发现提示TAMs对II型乳头状RCC预后的功能影响[41]．

4.结束语

肿瘤相关巨噬细胞在肾细胞癌发病机制中的作用已被证实。需要更多的研究来开发新的和有效的肾细胞癌诊断或治疗方法。目前多数采用传统的M2标志物(CD206、CD163)或泛巨噬细胞标志物CD68来定量RCC中的巨噬细胞。然而，使用这些标记物对巨噬细胞进行简单量化并不足以预测疾病的临床结局，甚至可能产生误导，因为据报道CD68是由ccRCC细胞表达的[31]．从已知的M2标记光谱中选择更多的TAM标记进行研究。这些可以是fxiia，纤维连接蛋白，IG-H3、Stabilin-1、YKL-39、SI-CLP、tenascin-C、LOX-1、MARCO等[9.那18.那42-44]．结合使用这些标志物可以开发出一种新的高预测能力的诊断方法。此外，考虑进行TAM分析的肿瘤区域是非常重要的。分析肿瘤不同部位的巨噬细胞具有不同的预测价值，可能表达不同的标志物[45]目前TAM的治疗靶向策略与诊断方法的发展方向相似。他们利用CD204、CD206或叶酸受体β等标记物[46]这对于肿瘤相关巨噬细胞不是非常特异，对于特定类型的肿瘤更是如此。必须进行筛选研究以确定肿瘤特异性TAM标记物。此类筛选结果将有助于制定旨在重新编程或消除肿瘤支持TAM群体的靶向策略。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

致谢

该研究得到RSСF赠款项目14-15-00396（AG）的支持。

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分析细胞病理学

摘要