机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/9307549 9307549 评论文章 肿瘤相关巨噬细胞在肾癌 Kovaleva 奥尔加V。 1 遭受 Daria V。 1 Shitova 玛丽亚。 1 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2137 - 1866 Gratchev 阿列克谢 1、2 2 Tuccari 乔凡尼 1 研究所的致癌作用 NN高烧的俄罗斯的癌症研究中心 莫斯科 俄罗斯 2 医学院曼海姆 Ruprecht-Karls海德堡大学 曼海姆 德国 uni-heidelberg.de 2016年 11 10 2016年 2016年 03 07年 2016年 20. 09年 2016年 2016年 版权©2016奥尔加诉Kovaleva et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肿瘤相关巨噬细胞(tam)是一个重要的元素的肿瘤间质。他们来自血液单核细胞趋化因子和细胞因子产生的肿瘤细胞所吸引,被肿瘤微环境指示,发展成强大的tumor-supporting细胞群。tam被证明直接刺激肿瘤细胞增殖和促进血管生成。进一步tam提供有效的免疫逃避产生免疫抑制细胞因子,促进肿瘤传播通过产生细胞外基质重塑酶。在肾细胞癌(RCC),大量研究进行说明的TAM在肿瘤进展的作用。使用pan-macrophages CD68标志和2型巨噬细胞(M2)标记CD163 CD206,这是证明了tam密度的增加与贫困患者的生存。尽管大多数的研究集中在RCC M2人口,几个标记,而典型的1型巨噬细胞(M1)也为特征。巨噬细胞从碾压混凝土分离肿瘤被证明产生促炎细胞因子肿瘤坏死因子 α ,伊尔- 1 β 、il - 6和CCL2。它可以得出结论,RCC是一个极好的例子,混合表型的肿瘤tam分享M1和M2的属性。此外,tam似乎是一个有吸引力的治疗目标。RCC-specific TAM标记的识别需要进一步的调查预测能力高和/或适用于治疗目标。

 RSСF 14-15-00396 1。介绍

恶性实体瘤的潜在不仅是细胞转换的结果,也是一个复杂的相互作用的结果支持基质的肿瘤细胞。后者是由成纤维细胞、内皮细胞和炎性浸润可能是非常复杂的包含各种细胞的造血系统尤其是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。所有这些细胞生成微环境为肿瘤的生长提供更好的机会和入侵。分析各种基质细胞的组织学技术或流式细胞术导致的累积数据支持这些细胞肿瘤发展的重要性。大量的分子标记的肿瘤基质细胞是否具备良好的诊断和预测能力。特别关注在过去3年里给肿瘤相关巨噬细胞(tam)以来的识别不同的激活方式( 1- - - - - - 3]。与其他实体肿瘤、肾肿瘤也由异构的微环境的恶性和正常基质细胞含有大量的巨噬细胞( 4]。

肾细胞癌(RCC)是最常见的形式的肾癌。它占所有肾脏癌症病例的90%以上。肾癌是第十常见恶性肿瘤中排名第二的癌症发病率增长最快的后前列腺癌( 5]。肾癌发病率最高的是观察到的70岁男性在女性两倍频繁( 6]。在过去的2年,肾癌的发病率增加。显示高转移潜能和转移性肾脏肿瘤的诊断在大约25%的情况下( 5]。转移性肾癌预后差。没有特定的治疗,生活期望转移检测不超过10 - 13个月后( 5]。碾压混凝土发展的风险因素包括吸烟、肥胖、继续滥用止痛药,获得囊性肾病,高血压,和其他遗传疾病( 5, 6]。肾脏肿瘤的现代分类考虑形态学、细胞遗传学、分子性质和定义了5个类型的肾脏肿瘤:透明细胞肾细胞癌(60 - 85%)和肾乳头状癌(7 - 14%)都源自于近端小管上皮细胞;和chromophobe肾细胞癌(4 - 10%),良性嗜酸性(2 - 5%),和集合管癌(1 - 2%)插层细胞的收集管道出现的肾脏 7]。

的主要问题在治疗RCC迟到诊断和可怜的响应可用的治疗方法。因此,人们迫切需要新的诊断和治疗方法超越癌症细胞的特性。

 2。肿瘤相关巨噬细胞起源和功能

肿瘤相关巨噬细胞被认为是2型巨噬细胞(M2)根据巨噬细胞激活的被广泛接受的分类。2型巨噬细胞被斯坦等人在1992年首次描述为或者激活巨噬细胞。在最初的工作中,激活了il - 4被形容为替代和CD206(巨噬细胞甘露糖受体)认为这种类型的激活的标志( 8]。后研究导致积累大量的数据标记的M2和因素参与的一代的细胞群。M2人口似乎高度异构从分子和功能的观点( 9, 10]。然而,他们的主要功能特性相关的免疫反应的抑制,细胞外基质重建,血管生成刺激仍是最重要的负贡献肿瘤发展( 3]。尽管M1 / M2二分法的概念已经被重新考虑了( 11),我们将使用这个术语在本文为了清晰性和简单性。

两种类型的巨噬细胞激活的概念是在20世纪末开发补充Th1 / Th2范式( 12- - - - - - 14]。M1,也叫做经典激活巨噬细胞,特点是杀菌效应分子的表达和调理素的受体(Fc γ RI、II和III) [ 15]。M1表型发展以应对内生Th1细胞因子等炎性刺激干扰素 γ 或外源性炎症刺激如脂多糖(LPS)或其他细菌的产品。M1通过分泌促炎细胞因子刺激炎性反应。平方米,或者激活巨噬细胞,具有nonopsonic受体的表达,例如,巨噬细胞(甘露糖受体 8]CD163 [ 16]和hMARCO [ 17, 18),由upregulation Th2-associated细胞因子和趋化因子如IL-1ra [ 19, 20.]或AMAC-1 [ 21)和细胞外基质生产的组件和ECM重塑因素(tenascin-c,纤连蛋白和MMP12) ( 18]。平方米有标记和功能类似于肿瘤相关巨噬细胞( 22]。

属性的M2帮助肿瘤的进展包括刺激血管生成是通过释放血管生成因子,细胞因子和基质金属蛋白酶等。广泛的血管生成需要细胞外基质降解、毛细血管内皮细胞的增殖和迁移,这些细胞的分化成成熟的毛细血管。新形成的毛细血管为肿瘤提供足够数量的营养和氧气,给转移性肿瘤细胞路线退出进入流通( 22]。基质金属蛋白酶(MMPs)扮演一个关键的角色在细胞入侵。基质金属蛋白酶是一个家庭由20多个酶能够破坏细胞外基质的蛋白成分( 23]。基质金属蛋白酶是重要的不仅为转移,而且对正常过程涉及细胞外基质重塑和正常细胞迁移,如伤口愈合或生理血管生成。应该注意的是,对于肿瘤入侵基质细胞MMP的主要生产者和肿瘤细胞刺激这个过程表达不同的趋化因子,细胞因子和特定的诱导物。基质金属蛋白酶的作用不仅是细胞外基质蛋白质的降解,而且一些生长和血管生成的激活监管机构、固定在矩阵。特别是,它表明MMP-9和MMP-2参与蛋白水解TGF激活经济增长的因素 β 。同样,血管生成(VEGF家族成员)和反血管增生(angiostatin血小板反应蛋白)因素可以释放的金属蛋白酶( 23]。几乎所有类型的肿瘤中过度的基质金属蛋白酶与侵袭性增加,预后不良。最近的工作表明,基质金属蛋白酶表达增加肾肿瘤和增加具有预后价值。例如,MMP-2蛋白表达与组织学分级密切相关,TNM阶段,肿瘤大小,和LNM RCC,表明MMP-2可能作为预后的生物标志物在碾压混凝土 24]。

ECM重塑是一个复杂的过程,涉及不同的酶系统。基质金属蛋白酶,纤溶酶原激活物的系统是第二个最重要的肿瘤病理学。大量的临床和实验研究提供足够的证据说明urokinase-like纤溶酶原激活物(uPA)及其监管机构积极参与许多肿瘤的转移表型的形成类型。uPA可溶性丝氨酸蛋白酶,其膜结合受体uPAR,导致激活uPA蛋白水解活性的。uPA的主要功能是纤溶酶原形成物的蛋白水解乳沟胞浆素。反过来,胞浆素具有广泛的底物特异性和可能打通各种ECM蛋白质包括纤连蛋白、vitronectin,层粘连蛋白和纤维蛋白。类似于基质金属蛋白酶,血纤维蛋白溶酶激活生长因子科幻/ HGF, β FGF, TGF β 通过蛋白水解乳沟的潜在形式和激活胶原酶procollagenase的乳沟。所有这些活动uPA系统有助于肿瘤的生长和入侵的 25]。增加蛋白质的表达参与uPA激活是许多类型的肿瘤所示 26),uPA活动增加与疾病预后不佳。实验模型提供了额外的证据的重要性,uPA肿瘤恶化。抑制uPA活动是抑制肿瘤侵袭和转移 26]。uPA及其受体的表达tam证明乳腺癌[ 27)和其他类型的肿瘤,它们参与ECM的降解的新船代是必要的。uPA受体表达水平与肿瘤血管的密度和疾病的预后不良 28, 29日]。在肾癌,高水平的uPA和uPAR肿瘤组织提取与显著短生存ccRCC患者虽然没有远处转移( 30.]。这些数据表明的重要性uPA受肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤的血管系统的重组。

 3所示。肿瘤相关巨噬细胞在肾癌

TAM存在和协会的数量和与ccRCC预后标记是演示了使用组织学技术在2011年由Komohara et al。 31日]。作者使用CD68一般巨噬细胞标记和CD163 CD204识别巨噬细胞表型。他们证明大部分CD68 + tam ccRCC也表达CD204这表明这些是2型巨噬细胞。还CD163 CD68 +细胞表达。在相同的研究中,作者证明直接coculture与RCC细胞巨噬细胞诱导2型巨噬细胞表型。这是解释为膜式的表达- csf碾压混凝土表面的细胞( 31日]。另一项研究中,进行TAM人口从碾压混凝土隔离,显示表达式的CD68 CD163,但不是CD206,这可能是由于不同的方法( 32]。在后者的研究中,作者证明了tam隔绝ccRCC产生大量CCL2-a CC-chemokine吸引单核细胞肿瘤部位。与此同时,这些巨噬细胞产生大量的免疫抑制il - 10。值得注意的是,作者证明了tam从较大的肿瘤产生大量的il - 10 32]。这个发现可能表明可能是更大的肿瘤更强有力的生成条件有利于M2编程或较强的免疫抑制M2提供更快的肿瘤生长。在同一研究Daurkin et al .,巨噬细胞通过激活15-lipoxygenase-2 ccRCC孤立显示增强的类二十烷酸生产途径( 32),这是典型的由TGF激活的巨噬细胞 β ( 10]。虽然出乎意料,tam在RCC的另一个特性是表达CCR8 Stat3-mediated信号与更高的相关活动,这对炎性表型是相当典型的。这些细胞被认为是能够刺激FoxP3在t细胞表达,proangiogenic活动( 33]。

促炎tam的属性在RCC展示在文化的巨噬细胞孤立于原发性肿瘤。生产大量的il - 6、TNF α ,il - 1 β 是证明。相比之下,主要单核巨噬细胞来自相同的病人没有产生没有LPS刺激这些细胞因子。在相同的研究中,tam被证明刺激建立扩散RCC细胞系和短期建立RCC细胞系( 34]。il - 1 β 是一个重要因素为肿瘤血管生成和肿瘤侵袭性的刺激。它能够诱导基质金属蛋白酶金属蛋白酶- 1,MMP-3, MMP-10, MT1-MMP RCC细胞系和刺激碾压混凝土的侵蚀,演示了在一个小鼠模型( 35]。IL-1R依赖机制被证明是重要的发展人口protumor巨噬细胞在小鼠模型 36]。另一个macrophage-derived促炎细胞因子TNF被证明是重要的诱导癌症干细胞标记CD44过度ccRCC肿瘤细胞( 37]。同时,巨噬细胞的密度表达M2标记CD163似乎更接近CD44表达肿瘤细胞( 37]。

也有标记的tam不是M1和M2表型分类。这些标记物之一是t细胞免疫球蛋白和粘蛋白domain-containing molecule-3 (TIM-3)。大量的TIM-3 + tam ccRCC与不良预后相关的疾病 38]。

积累数据使我们能够得出结论,tam在碾压混凝土混合M1 / M2表型。分析M1和M2之间的平衡是由许等人在185年一群RCC病人使用组织学技术。作者选择CD68一般巨噬细胞标记,CD11c M1的标志,和CD206 M2的标志。统计分析显示,CD68单独有一个可怜的预测价值,而低CD11 +和高CD206 +单变量与减少生存。同时,CD11c相结合的分析方法和CD206显示最好的预测价值。患者生存预后最好如果CD11c +密度高和CD206 +密度很低( 39]。有趣的是,CD68在这个分析不需要。本研究是一个很好的例子,一个复杂的分析的重要性,使用标记对M1和M2表型。然而,这将是有趣的,是否有两个独立的巨噬细胞的数量在碾压混凝土或相同的细胞混合M1 / M2表型。

tam的另一个非常重要的特征是诱导血管生成。在大多数的肿瘤,tam VEGF的来源被认为是导致微血管密度增加。碾压混凝土也不例外。在进行的一项研究一群51 RCC的病人,发现高CD68 + TAM密度与微脉管密度高。VEGF的含量由ELISA是高碾压混凝土相比正常的肾脏。VEGF水平与诊断相关的机会(症状),增长类型(interrapid),血管摄影发现(其高血管性)和肿瘤大小(≥7厘米) 4]。这些数据支持的研究,证明VEGFR1降价会导致降低巨噬细胞浸润在肿瘤( 40]。

综上所述,可以设想在RCC TAM模型(图 1)。巨噬细胞浸润肿瘤显示异质细胞群与M1和M2的属性。这些细胞产生CCL2,吸引新的单核细胞来支持和/或更新TAM人口和抑制性细胞因子il - 10表达下调其抗肿瘤活性。RCC支持细胞单核细胞浸润和生产基质金属蛋白酶的影响其分化膜结合csf。促炎细胞因子il - 1 β 由tam, VEGF刺激基质金属蛋白酶生产由肿瘤细胞和血管生成。

肿瘤细胞之间的相互作用、肿瘤相关巨噬细胞和内皮细胞在肾细胞癌。

尽管大多数的研究是进行透明细胞RCC, tam的重要性了乳头状肾细胞癌。乳头状肾细胞癌(RCC)可以分为基于组织学亚型I和II标准。II型与不良预后相关。虽然密度CD68 + TAM相似在两种亚型,分析更具体的标记显示,几乎所有在II型巨噬细胞肿瘤表达CD163,在I型肿瘤有CD163积极的不到30%。高CD163细胞的数量与毛细血管的密度定义CD31染色。这些发现表明乳头状的功能tam对预后的影响碾压混凝土II型( 41]。

 4所示。结束语

肿瘤相关巨噬细胞的作用在RCC的发病机制。还需要更多的研究来开发新颖和碾压混凝土的有效诊断或治疗方法。到目前为止,大部分传统M2标记(CD206 CD163)或pan-macrophage标记CD68用于量化在碾压混凝土中的巨噬细胞。然而,这些标记的使用简单的量化预测的巨噬细胞是不够的临床结果的疾病或甚至误导自CD68 ccRCC细胞表达的报道是( 31日]。应该学习更多的TAM标记,从已知的M2的光谱选择标记。这些可以FXIIIa纤连蛋白, β IG-H3, Stabilin-1、YKL-39 SI-CLP、tenascin-C LOX-1,马可等 9, 18, 42- - - - - - 44]。使用这些标记的组合可以让高预测的一种新的诊断方法的发展能力。进一步,它是非常重要的考虑肿瘤的面积,TAM执行分析。的描述,分析巨噬细胞在肿瘤的不同部分有不同的预测价值和可能表达不同的标记( 45]。目前的治疗目标策略tam开发类似方向的诊断方法。他们利用标记喜欢CD204、CD206或叶酸受体β( 46]没有非常具体的肿瘤相关巨噬细胞,更不是为特定类型的肿瘤。筛选研究进行肿瘤的识别特定TAM标记。这样的检查结果将使发展目标战略旨在改变或消除tumor-supporting TAM的人口。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项研究受到了RSСF格兰特,项目14-15-00396 (AG)。

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