自然辐射敏化剂和癌症细胞抗辐射性的作用:一个更新

文摘

癌症源于基因突变积累。癌症干细胞已经被描绘成致瘤的细胞,可以分化和自我更新。肿瘤干细胞被认为是对传统治疗如化疗和放射治疗。放疗和化疗损伤carcinomic DNA细胞。因为癌症干细胞的自我更新能力和繁殖恶性肿瘤,它们密集的研究的主题。在评估中,二者抗放射性的机制包括DNA损伤反应和自然辐射敏化剂已经总结。活性氧在不同生理过程发挥重要作用。ROS清除活性氧生成负责监管。研究证明,microrna调节肿瘤放射抵抗。电离辐射不杀死癌细胞; rather, IR just slows down the signs and symptoms. Ionizing radiation damages DNA directly/indirectly. IR is given mostly in combination with other chemo/radiotherapies. We briefly described here the behavior of cancer stem cells and radioresistance therapies in cancer treatment. To overcome radioresistance in treatment of cancer, strategies like fractionation modification, treatment in combination, inflammation modification, and overcoming hypoxic tumor have been practiced. Natural radiosensitizers, for example, curcumin, genistein, and quercetin, are more beneficial than synthetic compounds.

1。介绍

癌症是目前人类死亡的最常见原因。尽管许多进步了治疗癌症,癌症恶性肿瘤的死亡率仍然相同,由于肿瘤抗放射治疗。最常见的失败原因是二次肿瘤的发展和转移。癌症是广泛的特征是细胞的异常生长有遗传和表观遗传变化,从而导致高发病率和死亡率。与癌症的战争宣言,实质性步骤是在战斗中癌症生物学的理解。因此,抗肿瘤治疗结果显示明显针对肿瘤的遗传物质的破坏。通常,放疗和化疗期间carcinomic DNA细胞受损。通常,癌症治疗包括放疗和化疗根据患者病情和伤口的类型。然而,癌症是无法治愈的疾病之一。恶性肿瘤的预后和后期检测不足使成活率低。

肿瘤学家面临另一个问题在治疗肿瘤发生的更新。转移发生,逃避DNA-damaged诱导细胞,使肿瘤细胞可以再生;因此,它们被称为癌症干细胞。尽管全世界机制仍不清楚,工作是照亮CSC的抵抗力。癌症干细胞由于其自我更新能力和繁殖恶性肿瘤是深入研究的目标。干细胞的不对称细胞分裂产生祖细胞分化细胞。癌症干细胞和祖细胞相比有非常低的发展(1]。通常情况下,癌症的起源细胞内的遗传和表观遗传变化后发生由于废除基因组不稳定。有人建议,保留原始组织层次结构异常克隆,在恶性肿瘤的开始。通过癌症干细胞模型,提出,分化的细胞所产生的细胞(2]。

2。癌症干细胞和放射治疗反应

在许多类型的肿瘤放射治疗提供治疗。放射治疗在肿瘤队伍可以控制肿瘤的最初阶段(3]。放射治疗是一种有效的治疗胶质母细胞瘤,肿瘤,但仍更新会导致病人的死亡。分析,在放射治疗癌症干细胞存活超过癌干细胞。虽然放疗赔偿相同数量的DNA在癌症干细胞和非癌干细胞,肿瘤干细胞修复损坏是占主导地位的健壮性能力。放疗后,癌干细胞显示更多的细胞凋亡。不会压力的产生是由于损伤生物基因组触发自动取款机,CHK1和相关的丝氨酸/ threonine-protein激酶蛋白进一步引发DNA修复途径。癌症干细胞表现出基本水平的激活和检查站总是准备好了对基因毒性压力。使用CHK1和相关的抑制剂有助于辐射敏感性的癌症干细胞(4]。在抗辐射性,Wnt /β连环蛋白起着重要的作用。辐射提高干细胞的小鼠乳腺上皮细胞系凋亡蛋白,激活β连环蛋白和存活素。这些细胞能够自我更新海拔mammosphere形成试验(5,6]。放射治疗导致低活性氧(ROS)在乳腺癌干细胞与非癌干细胞。这种减少ROS水平的乳房可以提高游离基清除剂性质的结果。

3所示。活性氧(ROS)

活性氧生理发育过程中有非常重要的作用,例如,出现胚胎干细胞分化的胚胎心肌细胞(7- - - - - -9]。它已经表明,活性氧关心许多生物过程的基因的表达,平移蛋白质,蛋白质-蛋白质之间的关系(10]。ROS作用在细胞信号,信号传播,平衡细胞输入。他们作为可变电阻器组织几个细胞过程,细胞活动(11]。与基因组学和蛋白质组学的越来越进步,许多途径给活性氧物种的平衡信息,如何控制细胞过程。尤其是干细胞,氧化状态的变化,也称为氧化还原调控,可能是负责沟通线粒体和核12- - - - - -14]。Redox-mediated线粒体和核之间的通信与染色质的二次调制,解释了细胞代谢协调细胞循环,表达的基因,修复DNA,细胞分化。活性氧也关心老化的过程,但并不知道ROS参与干细胞老化(15,16]。

4所示。《创世纪》和活性氧的清除

活性氧源自分子氧减少一个电子(图1)。主要是细胞内ROS的三种类型:过氧化氢(H₂O₂),超氧化物阴离子()和氢氧自由基(哦⁻)。超氧化物阴离子包括不成对电子,快速反应,降低通过超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶抗氧化剂(17]。过氧化氢进一步减少水(H₂O)和氧化物离子(O₂通过几个细胞抗氧化剂(图)1)。活性氧可以通过许多观察到细胞技术,但仍有很多没有试图在不同的活性氧物种歧视。过氧化氢(H₂O₂)被认为是主要的活性氧物种的细胞内信号分子,在特定的情况下可以直接发挥作用作为第二信使和集成的环境因素,最后通过信号转导级联。这通常是由于更长的半衰期的过氧化氢(H₂O₂)通过膜和歧视的能力相对其他类型的活性氧(10]。

在正常生理条件下,活性氧清除调节活性氧生成。活性氧清除系统包括抗氧化酶,能够直接中和活性氧和电子接受从活性氧。活性氧导致的不正常生产操作系统(氧化应激)不利影响多个细胞组件,也就是说,蛋白质,脂类和DNA。在细胞内,特定的抗氧化剂是特定的活性氧物种,阻止病理性的活性氧水平和维修的细胞氧化损伤。超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、抗氧化蛋白(插件可以),硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)及谷胱甘肽还原酶(GRX)包括在内。在所有的抗氧化剂,谷胱甘肽(三肽)主要是由细胞合成。Glutaredoxin和硫氧还蛋白减少氧化蛋白质和氢过氧化物,而超氧化物和过氧化氢酶减少和H₂O₂。另一个亚细胞抗氧化剂出席增加活性氧的生成,如线粒体,提高ROS清除效率。

5。活性氧代谢的干细胞

分解代谢和合成代谢的过程称为细胞代谢的化学碳底物转化为能源发电形式的ATP。代数余子式的减少被称为分解代谢和生产等大分子前体脂质,核苷酸和氨基酸被称为合成代谢。细胞过程可以分解代谢和合成代谢过程的平衡转变。细胞过程可能包括增长和扩散的主要收益积木脱氧核糖核酸(DNA),通过合成代谢蛋白质和膜。代谢途径可以通过剩下的活动,直接影响干细胞自我更新、分化(18- - - - - -20.]。ROS水平的变化会影响信号通路。细胞循环发展的规定,细胞凋亡和静止/分化可以改变通过活性氧反应蛋白激酶和磷酸酶/转录因子(21- - - - - -23]。代谢酶/蛋白质直接代谢通量nutrient-sensing路径可以修改直接由活性氧(24- - - - - -26]。因此,活性氧可以发挥作用的信号分子代谢和干细胞。值得注意的是,可以通过不同的ROS-independent机制影响细胞膜。机制(如后成和代谢酶的功能可以改变27- - - - - -31日]。不过,ROS的效果比较,讨论代谢和细胞膜干细胞方法特征不明显。

6。受损的DNA反应/ DNA的信号

通过直接/间接辐射诱导细胞死亡可能发生能量转移到细胞结构,包括质膜、线粒体和染色质。在复制过程中压力或双边带、蛋白质/酶如共济失调毛细血管,突变(ATM),共济失调毛细管扩张/ Rad3-related激酶(ATR),也和CHK1和相关的订婚。这些细胞循环逮捕机制允许征用proapoptotic修复失败和不可逆损伤的分子(32]。共同观察癌症干细胞抗放射治疗被认为是由于他们的DNA损伤修复能力所引起的辐射/化学药物。这个修复DNA损伤可以通过DNA修复机制的高度直接或间接通过细胞循环发展。在DDR,在正常和恶性细胞,DNA的一个重要双边带传感器叫做MRN复合物,也就是说,像MRE11, RAD50,国家统计局的蛋白质。MRN复合物在绑定和稳定有重要作用的破坏DNA并激活ATM结束。MRN复合物的功能由BMI与癌症干细胞分子像Notch1相通,ALDH1A1, CD44,声波刺猬,以及端粒生物学、放松管制、肿瘤行为和预后的疾病(33]。

已经观察到ATM激酶,DDR的重要信号效应,在DNA损伤中起着重要作用抵抗癌症的干细胞。ATM包含DNA损伤的重要传感器和激酶下游效应器,在细胞循环中扮演主要的角色控制监管、DNA修复、衰老开发和细胞凋亡。已经表明,自动取款机也发挥维护和正常干细胞的增殖。ATM中两个主要的角色:一个角色在干细胞的生存和在DDR显著部分,在干细胞维护途径(34,35]。通过考虑第一个角色,ATM生存有关的神经干细胞(nsc)。根据确切的机制,虽然ATM的表达在神经干细胞丰富,在细胞分化过程中,它逐渐减少。这个假说表明,NSC功能和生存ATM是非常重要的36]。为维护正常的神经干细胞的自我更新和增殖,ATM通过控制氧化还原状态。nsc成为增殖缺陷与ATM损失oxidative-stress-dependent p38 MAPK信号,这表明p38是主要关键在ATM / nsc缺陷扩散引起的氧化应激(37,38]。此外,它已被描述ATM的功能在DDR扮演重要的角色在人类神经干细胞终端分化(39]。此外,对于维持干细胞,ATM蛋白在信号通路中扮演主要的角色。此外,瘙痒E3-ubiquitin连接活动是由ATM。痒属于NEDD4家族,这是蛋白质家族参与不同的信号通路如肿瘤坏死因子α,DNA损伤反应,切口,声波刺猬(40]。

7所示。microrna CSC的阻力

小分子核糖核酸是一种内源性非编码rna。修改在监管癌症干细胞的基因毒性侮辱包括基因表达,这是由小分子核糖核酸(microrna)。通过microrna的发明,许多新方法已经在世界科学的各种细胞的基因表达调控和功能分化,细胞凋亡,治疗抵抗,和扩散41]。多年来,已经证明,癌症发展与监管机构这些微小的基因。microrna表示巨大的历史信息和肿瘤分化状态,因此分子之间的联系提供了癌症干细胞和正常的干细胞。microrna的表达可能有不良结果为肿瘤放射抵抗癌细胞的功能。燕和同事是第一个提出这个概念,DNA修复机制可能microrna的目标,因此肿瘤细胞敏化辐射(42]。现在,研究人员证明,microrna可以调节肿瘤辐射电阻(43- - - - - -46]。

8。放射治疗

放射治疗是对治疗癌症的最有效的工具。高剂量的辐射用于肿瘤放射治疗停止增长。电离辐射(IR)、x射线和伽马射线,通常用于治疗癌症的因为它有能力通过组织和可以打破化学键,帮助去除电子从原子的电离。电离离子由于破坏癌细胞。癌细胞由电离辐射不会立即死亡;事实上,大量的时间需要杀死癌细胞。电离辐射可降低日益增长的肿瘤引起的症状和体征。提高治疗的效果,电离辐射通常是鉴于之前,期间,甚至在手术之后。电离辐射的暴露可以外部和内部。体外放射x射线或γ射线目标的特定癌症病人的一部分。内部辐射疗法有中子,电子,质子,α或β粒子,和碳离子在固体或液体辐射体内放置。利用电离辐射杀死癌细胞生物学上取决于类型的辐射,剂量,分离,和器官是有针对性的47]。

尽管放射治疗是最有效的治疗癌症之一,仍然大量患者癌症的抗辐射性。电离辐射如果单独发现更有效的对一些癌症如非小细胞肺癌、宫颈癌、喉癌症、皮肤癌、头颈癌、前列腺癌和淋巴瘤,但它没有找到有效的癌症如乳腺癌、恶性胶质瘤,先进的非小细胞肺癌,膀胱癌,和软组织癌,也许是因为内在抗辐射性的癌细胞(48]。电离辐射结合其他治疗方式给了希望与抗放射性的癌症。电离辐射可引起DNA损伤直接或间接。基本上,辐射诱导旁观者效应的主要部分是电离辐射损伤介导的辐照损伤信号的传输unirradiated癌症细胞。另一个假设是,旁观者效应也在不平衡中扮演其角色的基因组和致癌作用49]。IR-induced旁观者效应的最重要的成分是活性氧(50,51]。这种现象还涉及细胞因子,激活巨噬细胞,一氧化氮(NO) (52]。

永久逮捕细胞衰老的细胞增长保持实质性肿瘤抑制效果,也损害周围的微环境。在细胞衰老,senescence-associated分泌表型(SASP)造成不良影响,促进炎性反应,导致肿瘤的进展53]。衰老细胞激活senescence-associated分泌表型的因素,也就是说,可溶性信号和蛋白酶,维护潜在影响。SASP的主要因素是白细胞介素,血管生成因子,炎性细胞因子,和增长也影响邻近的细胞。衰老细胞也释放蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMPs)有助于重塑组织(54]。此外,细胞接受衰老增强纤连蛋白的表达(55]。不同的生物过程是由纤连蛋白,也就是说,粘附的细胞、生长、迁移、生存和分化。此外,除了蛋白质,衰老细胞可以分泌分子能保持组织微环境。集体,所有的SASPs衰老细胞有能力修改发布的微环境通过改变细胞表面的受体信号转导。SASP会导致钢筋受损细胞的衰老。有人建议,IR-induced损伤和过早衰老可以由分泌炎性信号的上升(56]。因此,IR-DNA损伤激活分泌程序。分泌的激活程序决定了辐射抵抗肿瘤反应的影响与其他细胞的肿瘤微环境和交互。

9。克服阻力计划电离辐射

辐射诱导细胞程序性死亡是死亡的主要形式之一,来源于淋巴肿瘤,造血,生殖细胞。不过,上皮实体肿瘤显示广泛的抗电离辐射诱导细胞凋亡。抗辐射性是一个严重的问题,导致失败的放疗和顺向肿瘤复发。因此,迫切需要新的治疗辐射敏化剂克服肿瘤抗辐射性,提高放射治疗的结果。抑制剂,有能力开发针对特定成分的抗辐射性通路的临床用途。此外,补偿合成抑制剂的局限性,自然辐射敏化剂已经制定。各种策略提出了治疗癌症的克服抗电离辐射(图2)。

10。分馏修改

辐射分离治疗治疗癌症有许多优于单一的辐射管理提高抗癌治疗的效果和减少副作用的可能性发生在正常组织。正式,总共2.0 Gy /天,每周10 Gy,近60 Gy的辐射,给出了六个星期。不巧的是,这个方案不能充分控制局部升高癌症、因为功效的局限性和副作用发生对患者是不能接受的。辐射,一个新颖的策略,建议补偿分次放射治疗的局限性。起初,临床试验来评估政府每一部分分数少的大剂量放射治疗。因此,接下来,hypofractionated放射治疗将在很大程度上与传统相比,使用策略,作为辐射给有效的结果;辐射光束更集中肿瘤。Hypofractionated放射治疗有更高的分数,但单剂量与常规放疗相比总剂量较低。辐射放射治疗的治疗有望在未来的使用是有益的。还正在调查研究更多的方法体外放射治疗也包括hyperfractionation和辐射。 Hypofractionation treatment has shorter duration as compared with conventional treatment. Hypofractionated radiotherapy is very advantageous, especially for tumors growing rapidly.

11。治疗相结合

战胜肿瘤抗辐射性,研究者多集中开发肿瘤特异性辐射敏化剂。为临床实践,结合抗癌疗法更有效。结合治疗实体肿瘤,化疗和放疗有更多好的结果,而不是用单一疗法治疗。的基本原理是,单一化疗或放疗的代理人活动较低而结合代理显示协同,抗癌效果。

12。合成的目标

所以,针对临床发展双边带DNA修复途径,许多机体代理已经制定。因为整个人力资源与抗辐射性,搜索方法抑制人力资源修复通路在肿瘤细胞可能是有益的。为抑制人力资源,许多辐射敏化剂被发现,例如,像gimeracil核苷类似物和基地,吉西他滨,pentoxifylline,助教- 106,和咖啡因57]。cox - 2抑制,炎症反应最基本的酶,利用药理抑制剂塞来昔布、sc - 236和coxibs作为辐射敏化剂(58]。HDAC抑制剂pci - 24781,一半抑制剂17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin,抗酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和埃罗替尼,蛋白酶体抑制剂MG132所有目标的人力资源修复通路radiosensitize癌细胞(57]。放射治疗显示了小说作为癌症免疫疗法的治疗性伙伴的角色。电离辐射作用的免疫佐剂,导致系统性抗肿瘤免疫力。红外激活各种免疫蛋白和转录因子调节免疫介质的表达可能会提高癌症的发展。因此,针对电离辐射诱导的炎症信号通路通过增加辐射敏感度提高放射治疗。在治疗、放射治疗和联合顺铂可以重新分配calreticulin (cisplatin-binding蛋白质)补充顺铂药物的内在能力,从而影响细胞的死亡。放射治疗的综合治疗和聚(ADP-ribose),即聚合酶抑制剂veliparib,通过肿瘤免疫原性的高度保持其效果(59]。许多研究已经证明,放射治疗和免疫刺激刺激相结合抗肿瘤免疫力,增加细胞死亡。

13。天然辐射敏化剂

合成抑制剂显示有限的治疗和改善也有更多的副作用。对于这些局限性,越来越需要开发新的辐射敏化剂。辐射敏化剂中天然食品比合成化合物被认为是安全的。此外,天然产品,因为抗氧化剂和小菜吧效果有所改善效果作为正常细胞生物和辐射保护者。一些天然辐射增敏剂是姜黄素、染料木素和槲皮素。它们的影响和行动作为癌症治疗放射保护剂数据所示3(一个),3 (b),3 (c)。

14。炎症改变

最近,提高放射治疗的疗效,肿瘤学家关注肿瘤基质。减少肿瘤相关巨噬细胞增加红外抗肿瘤作用;例如,VEGF-neutralizing抗体在巨噬细胞通过增加抗肿瘤反应差别IR-induced VEGF对这些电离辐射(60]。免疫策略以及与当地辐射保持协同抗肿瘤活性。放射治疗提出了原位接种疫苗,很少有尝试测试结合放疗和癌症疫苗(61年]。

15。克服肿瘤缺氧

肿瘤缺氧的主要问题被认为是放射治疗的肿瘤细胞缺氧可能生存电离辐射。介绍了各种策略对肿瘤组织缺氧。对肿瘤hypoxia-related阻力方法常用的是辐射分馏,高线性能量转移(让),和bioreductive药物实现。

16。结论

癌症是死亡的主要原因是世界上在不同的疾病。放射治疗是有益的对那些病人手术不能通过减少或破坏肿瘤。肿瘤暴露在电离辐射激活变化,从生化变化到各种形式的死亡。电离辐射的剂量和分馏决定细胞损伤的程度。抗癌活动由红外光谱是通过DNA损伤,像(双边带)、双链断裂DNA单链断裂(下面),和基本的修改。辐射是对一些肿瘤有效,其他类型的肿瘤耐药等常规放射治疗多形性成胶质细胞瘤和胰脏癌,瞄准了困难。辐射敏化剂急需提高放疗效果和战胜肿瘤的抗辐射性。在治疗、化疗和放疗相结合是成功的各种类型的肿瘤。放射线增减也有针对性的DNA损伤反应。各种试验用药物来破坏癌细胞后被发现是有效的辐射,但辐射敏化剂药物显示令人失望的结果。 It has been concluded that novel ways and strategies are still needed to overcome radioresistance in cancer treatment.

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢教授m·h·卡齐主任,分子医学研究中心(CRiMM)和分子生物学和生物技术研究所(IMBB),大学的拉合尔,巴基斯坦、技术/金融支持提供了本文的写作和评论。作者也要感谢实验室的所有学生- 313 imbb / CRiMM对他们有价值的问题,这使得有可能写这更新的审核。

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