C1q肾病:独特的未被认识的病理实体

摘要

C1q肾病是一种罕见的肾小球疾病，免疫荧光显微镜下观察到具有特征性系膜C1q沉积。它是组织学定义和了解甚少。光镜特征是异质性的，包括微小病变（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和增殖性肾小球肾炎。临床表现也多种多样，从儿童和成人的无症状血尿或蛋白尿到弗兰克肾炎或肾病综合征。诊断时高血压和肾功能不全是常见的表现。最佳治疗方法尚不清楚，通常由潜在的光镜病变决定。皮质类固醇是治疗的主要手段，免疫抑制剂用于激素抵抗的病例。肾病综合征和FSGS的存在似乎可以预测MCD患者的不良结局，而不是有利结局。需要进一步的研究来确定C1q肾病是一种公认的独特临床实体。在这篇文章中，我们讨论了目前对C1q肾病发病机制、组织病理学、临床特征、治疗选择和结果的理解。

1.介绍

C1q肾病是一种罕见的肾小球疾病，Jennette和Hipp于1985年首次将其描述为一种独特的临床病理实体[1]．它的定义是组织学的，包括(1)C1q在肾系膜以显性或共显性方式沉积的特征性和(2)系统性红斑狼疮(SLE)的临床或免疫学特征的缺失。排除标准也包括1型膜增生性肾小球肾病(MPGN)。肾活组织检查中C1q肾病的患病率从0.2到16%不等，在儿童中似乎更高[2，3.]．它通常出现在患有单纯性蛋白尿或frank肾病综合征的儿童和年轻人中，并与高比例的类固醇抵抗有关[2，4]．临床和显微镜下的表现多种多样，诊断是基于组织病理学。同样，结果通常取决于临床和组织学因素。表现为低水平蛋白尿、肾病综合征和微小改变疾病(MCD)组织学变异的患者预后较好，而肾病范围蛋白尿和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)变异的患者预后较差。我们回顾了C1q肾病的发病机制、组织学发现、临床特征、治疗选择和预后。

2.补体C1q:补体通路中的关键成分

补体是在血液中循环的40种蛋白质组成的异质组。它们被特定的分子激活，如自身抗体、免疫复合物(经典途径)、微生物表面的碳水化合物分子(MB凝集素途径)，或一种被称为替代途径的低级别自发激活[5]在许多疾病中，尤其是免疫介导的疾病中，它们起着重要作用。补充靶向药物疗法可用于几种疾病。C1是补语系统的第一个成员。它形成了经典路径的第一个组成部分。结构上C1是由C1q和两个C1r和C1s分子组成的五聚体。C1q是410千道尔顿糖蛋白分子。它在各种类型的细胞中产生，包括单核细胞、小胶质细胞、树突状细胞和内皮细胞。包括抗原呈递细胞、单核细胞、胶质细胞和巨噬细胞在内的许多其他细胞也能合成它[6]C1q蛋白的受体也存在于类似的细胞中，并在补体激活的经典途径中发挥作用。补体激活途径的完整描述超出了本文的范围。可以说，在经典途径中，C1q识别并结合免疫复合物（或一些作者观察到的免疫球蛋白IgG和IgM）并激活C1的其他成分。众所周知，C1q在调节自身免疫性疾病、妊娠并发症（如先兆子痫和子痫）以及某些恶性肿瘤（包括前列腺癌）中也发挥作用[7]．也有报道称遗传性C1q缺乏症患者患SLE的风险增加[8]．

3.发病机理

C1q肾病的发病机制尚不清楚。在肾脏系膜细胞中发现了专门的C1q受体，它有助于免疫复合物的结合[9]。肾小球中C1q补体和免疫球蛋白沉积的检测表明疾病过程中可能存在免疫复合物机制。但是，免疫复合物与肾系膜细胞选择性亲和力的确切机制尚不确定。目前，尚未确定特异性抗原。改变从本质上讲，C1q分子与多种多阴离子物质（包括DNA、RNA、病毒蛋白、革兰氏阴性菌和多种免疫细胞）的亲和力可能意味着可能存在一种直接机制，而免疫球蛋白可能只是这一过程中的旁观者。尽管足细胞损伤在发病机制中的作用尚不确定，但足细胞足突消失增加了“足细胞病”的可能性，至少在一部分患者中是这样[10]．某些病毒，如eb病毒[11]和BK病毒[12也被初步确定与C1q肾病有关。有趣的是，C1q显性沉积也在同种异体移植肾中被发现，在天然肾中无C1q肾病的患者中，没有明显的临床意义[13]．

4.组织学研究

C1q肾病的组织学模式是异质性的，如下所述。

4．1.光学显微镜

C1q肾病在光镜下可大致分为两个亚型：（1）MCD/FSGS组和（2）免疫复合物介导的增殖性肾小球肾炎（GN）后者是几种形态学表现的伞状组，包括局灶性或弥漫性系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎和膜增殖性肾小球肾炎。此外，FSGS组有三种变体，即塌陷型、细胞型和“未另行指定”型变体[3.]．在不同的病例组中，这两组的比例不同(见表)1）.

4.2.免疫荧光显微镜

免疫荧光显微术比光学显微术更具特异性。免疫荧光显微术的主流是使用抗免疫球蛋白或补体成分的抗血清，甚至是蛋白，如白蛋白和纤维蛋白原。染色模式，如颗粒、线性、系膜或毛细血管模式，以及解剖位置在所有染色的情况下，all将有助于在肾活检中作出特异性诊断。针对C1q的抗血清（从山羊制备）更具特异性，并染色补体成分C1的C1q片段。C1q染色在所有C1q肾病病例中都很明显，无论是显性还是共显性，主要在系膜（图2）1)免疫球蛋白如IgM和IgG通常也被鉴定，因为它们为免疫复合物形成中的C1q提供配体。Vizjak等人[10]，在迄今公布的72例病例中，报告了IgM、IgG和IgA的频率分别为58%、48%和34%。此外，C3和C4也分别占60%和25%。30.6%的病例中发现IgG、IgM、IgA、C1q和C3沉积的满屋模式，主要在增生性GN形态的病例中。C1q的免疫染色可在许多肾小球疾病中看到。Jennette和Hipp [16]在增生性狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎和1型膜增生性肾小球肾炎（MPGN）的高比例病例中发现高强度阳性。这些发现构成了在C1q肾病诊断标准中排除SLE和1型MPGN的基础[16]．

4.3.电子显微镜

当肾小球系膜±肾小球毛细血管壁显示无定形电子致密物时，诊断为C1q肾病。足细胞损伤也可以被注意到(图)2）.这些沉积物在所有病例中都是一致的发现，而不考虑它们的光镜亚型。足细胞足突消失和细胞骨架凝集在免疫复合物介导的亚型中更常见。它们在肾病综合征或肾病范围蛋白尿患者中比非肾病性蛋白尿患者更常见。在肾小球和小管周围毛细血管内皮细胞中也可以罕见地发现小管网状细胞质内含物。

5.临床特征

C1q肾病很少见，患病率在0.2%到2.5%之间[1- - - - - -3.]在儿童和成人的活组织检查中，从2.1%到9.2%[10，17在小儿活组织检查中。在患有肾病综合征和持续性蛋白尿的儿童肾脏活检中，患病率较高，为16.5%。男性略占优势，为68% [10]。它通常影响较大的儿童和年轻人。表现范围从无症状的蛋白尿或血尿到坦率的肾炎或肾病综合征。高血压（35%）和诊断时的肾功能不全（5-46%）是常见的表现[10]．C1q肾病表现为迅速进展的新月体性肾小球肾炎进展到终末期肾病(ESRD) [18]，以及急性肾功能衰竭需要肾脏替代治疗[19]也有报道。如上所述，光学显微镜可能显示MCD、FSGS或免疫介导的肾小球肾炎。有趣的是，由于病毒感染或类风湿性关节炎引起的继发性C1q肾病病例也有报道，患者表现出潜在症状。

6.治疗

由于对C1q肾病的病理生理学的不了解和不同的临床表现，对其管理提出了挑战。早期专家会诊是必要的。目前还没有随机对照试验对这种疾病的治疗进行评估。目前的治疗包括对潜在的光镜下病变的治疗，结果也相应不同。免疫抑制，通常以皮质类固醇的形式，仍然是主要的治疗。在类固醇耐药的病例中，脉冲甲基强的松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯和他克莫司都单独或与类固醇联合治疗，效果良好。利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体，它已经用于一些对类固醇无效的患者，并取得了一些有希望的结果——其中一名患者实现了肾功能的正常化，另一名患者避免了血液透析[20.]．

7.各种研究中C1q肾病的结果

正如预期的那样，MCD患者与FSGS患者相比有良好的预后。特别是肾病综合征和FSGS患者对皮质类固醇治疗反应较差[11]。即使在类固醇反应者中，即使在达到初始缓解后，类固醇依赖仍然是一个问题。自发缓解并不常见，但已有报道[2，21]．尽管接受了治疗，一些患者最终会发展为慢性肾脏疾病，甚至需要终身肾脏替代治疗。

以下是大型单中心系列病例，观察C1q肾病的预后。（1）在纽约哥伦比亚大学1994年至2002年间处理的8909例本地肾活检中，19例被回顾性确定为C1q肾病。16例可进行随访（平均27.1个月），其中12例接受了免疫抑制治疗。其中12例（75%）肾功能稳定，4例（25%）进行性肾功能不全。13名蛋白尿患者中有7名在接受或不接受免疫抑制治疗的情况下部分或完全缓解。两名患者（均为FSGS塌陷变异）进展为ESRD，平均肾存活81个月[3.]．(2）在迄今为止报道的最大的患者队列中，一项对斯洛文尼亚卢布尔雅那大学从1985年到2005年的4048例本地肾脏活检的回顾显示，在72例活检中发现C1q肾病。FSGS组11例患者均有肾病综合征，平均随访2.9年，1 / 3进展为ESRD。相比之下，27例MCD患者中77%的肾病综合征完全缓解。在20例增殖性肾小球肾炎患者中，75%有慢性肾病。不管是否进行免疫抑制治疗，大多数患者随访后肾脏疾病稳定[10]．（3）日本的一项研究回顾了1975年至2004年间的16860例肾活检，其中61例被诊断为C1q肾病。平均随访时间为7.2年。8例FSGS患者中有3例活检后8至15年发展为ESRD。在MCD和FSGS组中，肾病综合征复发是常见的[15]．(4)伦敦Great Ormond Street儿童医院2014年的一项研究回顾了1991年至2011年间出现蛋白尿或肾病综合征患者的所有活检，发现35例C1q肾病。30名儿童接受类固醇治疗，其中53%对治疗敏感。该研究发现，患有C1q肾病的儿童与MCD疾病对照组相比，CD亚型在四年时的缓解率相似，尽管复发率更高。长期肾脏结果无显著差异。大多数具有其他组织学表现（FSGS、肾小球硬化或系膜增生）的患者对类固醇治疗有耐药性，需要二线药物，且未能实现完全缓解[4]．(5)在另一项研究中，在1975年至2002年间，2221名3至15岁的儿童接受了经皮穿刺活检，其中30名经活检证实为C1q肾病。其中，18名儿童无症状，其余12名儿童患有肾病综合征（NS）。无症状儿童的血尿程度更高，NS儿童的蛋白尿程度更高。这两组患者的大多数患者（73%）的基本诊断均为光镜下MCD所有NS患儿均接受泼尼松龙加环孢霉素或不加环孢霉素治疗。仅有4名无症状患儿接受类固醇治疗，其余患儿接受潘生丁治疗。两组的蛋白尿程度均有改善，但a组的血尿程度改善更多症状组[14]．(6)Said等人回顾性分析了24例C1q肾病患者，他们接受了肾移植，平均年龄为31岁。这些专利中没有一项在其天然肾脏中存在C1q肾病或SLE。这些患者在移植肾中平均37个月发生C1q肾病。光镜检查显示约三分之一的患者没有病变。几乎一半的患者接受了常规的抗射血治疗，其中4例使用脉冲类固醇，1例需要使用ACE抑制剂进行血浆置换，1例单独使用ACE抑制剂治疗。另一名患者出现他克莫司毒性，并降低了剂量。其余患者的临床结果尚不清楚。作者得出结论，同种异体移植物中的C1q沉积仅仅是一种形态学模式，在大多数患者中没有临床意义[13]．

8.结论

虽然C1q肾病作为一种独特的临床实体首次被提出已经三十年了，但它仍然缺乏了解和争议。一些作者认为它是FSGS/MCD频谱的一部分。许多报告描述了不同的临床表现、组织病理学、治疗反应和结果，表明它可能是疾病组的组合而不是单一实体。然而，所有已发表的病例系列均来自单中心综述，其人口统计特征似乎存在偏差。此外，诊断C1q肾病的临床实用性尚未完全确定。虽然有合理的证据预测伴有C1q肾病的FSGS患者预后较差，但没有任何研究专门比较伴有和不伴有C1q沉积的FSGS患者的临床特征和预后。由于涉及成本和可用性，在肾活检中常规添加C1q染色不是当前指南的一部分。在专门针对C1q肾病进行多中心随机对照试验并获得结果之前，治疗策略仍将侧重于潜在的光镜病理学，在耐药病例中采用皮质类固醇和免疫抑制剂的标准一线治疗。

总结

C1q肾病的特点。诊断标准如下：（1）C1q在肾系膜中以显性或共显性方式的特征性沉积，(2）缺乏SLE的临床或免疫学特征（3）type 1 MPGN被排除在外。

组织学亚型如下：（1）MCD/FSGS，(2）增生性肾小球肾炎。

常见的呈现特点如下:（1）无症状血尿或肾下性蛋白尿，(2）肾病综合征或肾病性蛋白尿，（3）高血压(4)肾功能不全。

治疗：（1）皮质类固醇作为第一线，(2）免疫抑制治疗对类固醇无反应。

预后情况如下:（1）肾病综合征和FSGS不良结局，(2）MCD有更好的结果。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. J.C.Jennette和C.G.Hipp，“C1q肾病：一种通常引起肾病综合征的独特病理实体，”美国肾脏疾病杂志，第6卷，第2期，第103-110页，1985年。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. S.S.Iskandar、M.C.Browning和W.B.Lorentz，“Clq肾病：一项儿科临床病理研究，”美国肾脏疾病杂志第18卷第2期第4页，459-465页，1991。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. G.S.Markowitz，J.A.Schwimmer，M.B.Stokes等人，“C1q肾病：局灶节段性肾小球硬化的一种变体，”肾脏国际，第64卷，第4期，第1232-1240页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. V. N. Gunasekara, N. J. Sebire, K. Tullus，“儿童C1q肾病的临床特征和结局”，小儿肾脏学，第29卷，第2期3, pp. 407-413, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. m·j·沃尔波特，《补充:两部分的第一部分》新英格兰医学杂志第344期14，页1058-1066,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. W. Mueller, H. Hanauske-Abel，和M. Loos，“人和豚鼠腹腔巨噬细胞对补体第一成分的生物合成:C1亚单位独立产生的证据”免疫学杂志，第121卷，第4期，第1578-1584页，1978年。视图:谷歌学者
7. 问:在香港,我。Sze S.-R。Lin等，“补体C1q激活肿瘤抑制因子WWOX诱导前列腺癌细胞凋亡”《公共科学图书馆•综合》，第4卷，第4期。6、Article ID e5755, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. M. Kallel-Sellami, L. Baili-Klila, Y. Zerzeri et al.，“儿童系统性红斑狼疮伴C1q缺乏症”纽约科学院年报，第1108卷，第193-196页，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. S.P.Berger、A.Roos和M.R.Daha，“补体与肾脏：肾脏病学家在2006年需要知道什么？”肾脏透析移植，第20卷，第12期，第2613-2619页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. A.Vizjak，D.Ferluga，M.Rožič等，“C1q肾病的病理学、临床表现和结果，”美国肾脏学会杂志第19卷第2期11，第2237-2244页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. Lim、K.W.Yun、K.C.Moon和H.I.Cheong，“感染性单核细胞增多症、C1q肾病和登特氏病男孩的蛋白尿，”韩国医学杂志第22卷第2期5，页928-931,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. J.Isaac和F.S.Shihab，“肾胰腺移植受者肾移植中新发C1q肾病：BK病毒诱导的肾病？”肾单位，第92卷，第2期，第431-436页，2002年。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. S.M.Said，L.D.Cornell，A.M.Valeri等人，“移植肾中C1q沉积：24例报告，”现代病理学，第23卷，第2期。8, pp. 1080-1088, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. Y.Fukuma，S.Hisano，Y.Segawa等人，“儿童C1q肾病的临床病理相关性，”美国肾脏疾病杂志，第47卷，第3期，第412-418页，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. S.Hisano，Y.Fukuma，Y.Segawa等人，“C1q肾病的临床病理相关性和预后，”美国肾脏学会临床期刊，第3卷，第6期，第1637-1643页，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. J. C. Jennette和C. G. Hipp，“在800个肾活检标本中C1q的免疫组织病理学评价，”美国临床病理学杂志，第83卷，第83期4，第415-420页，1985。视图:谷歌学者
17. K. K. Lau, L. W. Gaber, N. M. D. Santos，和R. J. Wyatt，“C1q肾病:表现和结局的特征，”小儿肾脏学，第20卷，第2期。6，页744-749,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. T. Srivastava和V. Chadha，“C1q肾病表现为迅速进展的新月体性肾小球肾炎，”临床和实验肾病学，第13卷，第4期，第263-274页，2009年。视图:谷歌学者
19. P.Malleshappa、R.Ranganath、A.P.Chaudhari、A.Ayiangar和S.Lohitaksha，“表现为急性肾衰竭的C1q肾病，”沙特肾脏疾病与移植杂志，第22卷，第2期，第324-326页，2011年。视图:谷歌学者
20. A. Sinha, C. C. Nast, I. Hristea, A. A. Vo, and S. C. Jordan，“利妥昔单抗治疗后C1q肾病临床和病理特征的解决”，临床和实验肾病学，第15卷，第1期，第164-170页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. M.Nishida、H.Kawakatsu、H.Komatsu、K.Ishiwari、M.Tamai和T.Sawada，“C1q肾病病例的自发改善，”美国肾脏疾病杂志第35期2000年第E22条第5款。视图:谷歌学者

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