药物成瘾的大规模关联分析:从SNP到基因的结果

摘要

许多遗传关联研究使用单核苷酸多态性(SNPs)数据来识别复杂疾病的遗传变异。虽然基于snp的关联在全基因组关联研究(GWAS)中最常见，但基于基因的关联分析在理解复杂疾病的遗传病因方面受到了越来越多的关注。虽然这两种方法都被用于分析相同的数据，但很少有全基因组关联研究比较结果或观察它们之间的联系。我们对来自成瘾研究:遗传学和环境(SAGE)的数据进行了综合分析，并比较了基于snp和基于基因的分析结果。我们的结果表明，基于基因的方法补充了基于个体snp的分析，而且它们在概念上是密切相关的。在基因发现方面，我们的结果验证了许多基因，这些基因要么来自相同数据集的分析，要么基于物质依赖的动物研究。

1.介绍

全基因组关联研究(GWAS)已经成为鉴定众多疾病易感位点的有力工具[1］.GWAS的一个典型策略是单独分析单核苷酸多态性(SNPs)，并通过设置严格的阈值来选择最高的SNPs价值。然后将其定位到基因或通路等功能区域，以进一步研究相应的基因和疾病。基于snp关联分析，发现了许多潜在的复杂疾病或性状的遗传变异[2那3.].由于每个SNP都需要关联测试，因此控制I型错误或错误发现率至关重要[4.］.一个预定义的价值通常被用作宣布全基因组重要SNP的阈值，这也限制了对该病重要基因的发现。同样重要的是，易感单核苷酸多态性通常可以解释一小部分风险，这一现象通常被称为“遗传缺失”[5.那6.］.为了缓解这个问题，出现了替代方法来补充简单的基于snp的方法。在这些方法中，基因分析[7.-9.[共同分析基因内的SNP是提高GWAS的力量的有希望的解决方案。与基于SNP的方法相比，基于基因的关联分析具有一定的优点。首先，基因是一种遗传和功能的单位，因此基于基于基因的关联方法可以为复杂性状的遗传和功能机制提供直接见解[10.]第二，从统计学的角度来看，基于基因的关联方法将关联测试的数量减少了数百万到大约20000个基于基因的测试，这大大降低了错误发现的机会。此外，基于基因的方法不受单个基因座异质性的影响。因此，结果在不同人群中高度一致[11.]，增强复制的可能性。

基于基因的方法已成功应用于复杂疾病的GWA，包括克罗恩病[7.]，1型糖尿病[12.]和黑色素瘤[8.］.尽管基于基因的关联方法具有上述特点，但SNP和基于基因的方法之间的遗传关联分析很少有比较。在这里，我们使用来自添加研究:遗传学和环境(SAGE)的数据比较和关联这两种方法[13.］.

最近的研究表明，有许多候选基因与物质依赖有关。例如，GABRA2、CHRM2、ADH4、PKNOX2、GABRG3、TAS2R16、SNCA、OPRK1和PDYN在酒精成瘾方面已经得到了很好的研究，并在许多样本中得到了复制[13.-28.］.但是，其他候选基因，如KiaA0040，Aldh1a1，Dkk2和Manba [25.那27.那29.那30.),仍然是虚幻的。对于尼古丁成瘾，CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4和CSMD1已在许多研究中被复制[31.-39.］.

基于对SAGE数据的分析，我们在SNP和/或基因水平报告了许多易感基因座，其验证了许多据报道与物质依赖相关的易感性基因座[13.那14.那25.那27.那29.那37.那38.那40-44.］.同时，SNP和基于基因的分析显示了三个新的风险基因:NCK2, DSG3和PUSL1。

2.材料和方法

2.1。数据集和学习设计

该数据集包括4121名SAGE受试者，其中有六类物质依赖性数据：酒精、可卡因、大麻、尼古丁、鸦片制剂和其他药物依赖性。数据从dbGaP下载（研究登录号phs000092.v1.p1）[13.］.圣人[13.]是一个大型案例对照研究，旨在检测易感遗传变异。该科目由七个州和哥伦比亚区的八个学习地点招募。通过使用精神障碍的诊断和统计手册，第四版（DSM-IV），所有受试者的生命时间依赖性都被诊断出来。所有样品在约翰霍普金斯大学的遗传疾病研究中心的Illumina人1米平台上进行了基因分型。在本文中，我们严格遵循了我们之前的分析中的质量控制/质量保证[14.］.通过设置阈值来筛选基因组SNP数据：和此外，我们的分析中排除了60个重复基因型样本和9个非非洲裔或欧洲裔种族背景的个体。最后，3627个非相关样本（含859185个常染色体SNP）通过了质量控制程序。为了避免人群分层，数据集分为四个子样本：1，393名白人女性，1131名白人男性，568名黑人女性和535名黑人男性。为了捕获大多数基因编码和调控变体，如果SNP的物理位置在20千碱基（kb）5′以内，则认为SNP被映射到基因 上游和10千碱基（kb）3′ 基因编码区下游[26.]此外，如果单核苷酸多态性强，也会被分配到一个基因上(）在基因中最初分配的SNP [10.］.总共有533639个SNPs被分配到18,699个蛋白质编码基因(每个基因28.6±47.7(平均±SD) SNPs)。

遵循传统标准，我们使用过和作为基于SNP和基因基因的基因组显着的显着阈值[4.］.为了提高检测未达到严格阈值的潜在重要snp的能力，我们也考虑了放宽阈值。具体来说,单核苷酸多态性与和基因进一步考虑。这些下面的值称为放宽显著性阈值。然后根据上述定位规则将选定的SNPs定位到相应的基因中。

2.2。SNP和基因水平的遗传结合试验

我们采取了几步在测试遗传变异（SNP或基因）和物质依赖性之间的关联。一，是通过logistic回归分析每个SNP的值，然后计算相关系数(）计算所有SNP对。计算是在PLINK软件（版本1.07）中的[45.］.在第二步中，我们在开源工具中实现了基于基因的分析:基于知识的全基因组遗传研究挖掘系统(KGG, version 2.0) [46.]根据关联测试结果和从PLINK获得的LD文件。基于基于基因的关联测试中使用Simes程序（门）[7.］.具体来说,假设SNP分配给基因;通过传统的逻辑回归或线性回归等协会测试用于检查表型和每个单一SNP之间的关联。这一步收益 值单核苷酸多态性。GATES结合了可用的  values within a gene by using a modified Simes test to give a gene-based 价值。总结值定义为 在哪里是最小的价值之间的价值SNPS;是独立的有效数量价值观基因中的单核苷酸多态性是独立的有效数量顶部的价值观单核苷酸多态性。有效数量的独立数量值是通过计算指定snp之间的LD结构得到的;我们提到[7.在计算上。

为了比较基于SNP和基于基于基于基于基于基于SNP的方法的性能，我们选择了那些SNP值小于然后将它们映射到相应的基因中。这使我们能够比较上述两种方法鉴定的易感基因。

3.结果

3.1。检测易感性基因座在轻松的意义水平

表格1总结了SNP基关联试验和基于基于基于基于基于基于基于基于基于基于的显着的显着性水平的基因。总共，207个基因通过了放松的基因基阈值，而只有64个基因通过SNPS通过缓和的基于SNP的阈值。

接下来，我们对包含已鉴定基因的遗传区域进行了文献检索，并过滤了已报道的与物质依赖相关的易感遗传区域，以便进一步研究。在表2，我们列出了过滤过的基因，它们相关的物质依赖类型值为基于基因的方法，最小基因内SNPs的值，以及相关文献和物质依赖的报道。

在图中1，我们通过snp和基于基因的分析，根据染色体上的位置与它们的log-transformed来绘制过滤后的基因价值观，．图中为snp分析的每个点1对应最小的snp基因内的价值。

总的来说，有5个基因，即NCK2(黑人男性鸦片依赖)、SH3BP5(白人男性可卡因依赖)、LRP5(白人男性鸦片依赖)、KIAA0040(白人女性酒精依赖)和PKNOX2(白人女性酒精依赖)，通过基于snp和基于基因的方法确定为满足特定依赖的放松显著性水平，并在性别种族群体内。四个基因MAPK1(黑人女性的大麻依赖)、MANBA(白人男性的酒精依赖)、HAAO(白人女性的可卡因依赖)和IFNG(白人女性的阿片类药物依赖)仅通过基于基因的方法达到阈值。我们发现MAPK1基因的显著信号主要由SNPs驱动:rs7290469 (), rs9610271 (），RS9610417（)，及rs2876981(）.的这些SNP的值略大于基于SNP的宽松阈值()，基于snp的方法无法检测到。

此外，其他四个基因，FAM38B(黑人女性可卡因依赖)，PTPRM(黑人女性大麻依赖)，CSMD1(黑人女性尼古丁依赖)，和RELN(白人男性可卡因依赖)，至少包含一个SNP，满足基于SNP的放松显著性阈值。基于基因的FAM38B，PTPRM和RELN的值是那,，分别比尚未与放松的阈值相同的顺序（价值）.对于CSMD1，有1934个snp被映射到它里面。其信号主要由5个SNPs决定:rs2624087 (), rs4875371 (价值), rs2623607 (价值), rs10503267 (价值），和RS4875372（价值）.因为只有5.3％的SNP（103个SNPS）值小于0.05时，该基因的整体相关性变得不那么显著。

3.2。基因组的重要基因座

由于没有一个snp通过基于snp的方法获得全基因组意义上的任何依赖，在本节中我们将只关注基于基因的方法的结果。

表格3.以基因为基础的基因价值．该方法鉴定了一种基因组宽的重要基因，DSG3（价值)来检测白人男性对尼古丁的依赖。的NCK2基因的价值:非常接近全基因组显著阈值，这为阿片类药物与黑人男性之间的关联提供了非常有力的证据。如表所示3.，NCK2和DSG3都包含具有强信号的SNP;它们是2377339卢比（价值）对于nck2基因和Rs6701037（价值)及rs1057302 (价值）对于DSG3基因。然而，这些SNP中没有一个达到基因组的重要性。

4.讨论

本文对基于snp和基于基因的SAGE数据进行了深入分析，并对两种方法的结果进行了比较。具体来说，对于每个性别和种族组，我们分别对六类物质依赖进行关联分析。以基因为基础的方法在检测易感位点方面似乎更有效。

我们研究中发现的大多数基因都得到了与物质依赖遗传学相关的各种文献报道的支持[47.那48.］.基于我们发现的一些基因，在不同物质依赖之间可能存在共同的遗传变异[49.］.

总的来说，当使用基于SNP的方法时，我们没有检测到任何全基因组显著的SNP。然而，有一个基因DSG3在全基因组范围内具有显著性()与白人男性的尼古丁依赖有关，根据基于基因的方法。另一个基因，NCK2，几乎是全基因组显著性的()与物质依赖的联系。

基于SNP的方法和基因的方法密切相关。实际上，可以使用极端功能将基于SNP的方法视为基于基因的方法，即最小的方法而典型的基于基因的方法则采用加权方法。这两种方法的优点和局限性类似于极值函数和加权平均之间的优点和局限性。

需要指出的是，基于snp和基于基因的方法都有各自的优缺点。基于snp的方法在识别只有少量显著snp的基因方面有其独特的优势。然而，由于基于SNP的方法一次只关注一个SNP，因此对于SNP边际效应弱而联合效应强的基因检测效果较差。在我们的分析中，207个基因通过了放松的基因阈值，而只有64个基因通过了放松的snp阈值。

基于SNP和基因的方法都可以方便地在常用的软件中方便地进行，例如PLINK [45.]对于基于SNP的方法和KGG [46.]对于基于基因的方法。对于基于SNP的分析，PLINK是最方便的平台。对于SAGE GWAS数据，在常规桌面计算机（英特尔核心2,4 GB内存）上进行全基因组SNP扫描需要大约25分钟。在基于基于基础的分析中，我们使用基于SNP的关联结果和链接不平衡（LD）文件从PLINK作为KGG软件的输入。在此准备后，如上所述，使用相同的台式机进行基于基因的关联扫描需要大约30分钟。

作者的贡献

郭兴国和刘振民对这项工作的贡献是相同的。

致谢

这项工作得到了国家药物滥用研究所R01 DA016750-09拨款的支持。通过国家卫生研究院基因、环境和健康倡议（GEI）（U01 HG004422）为成瘾性：遗传学和环境（SAGE）研究提供了资金支持SAGE是GEI下基因-环境关联研究（日内瓦）资助的全基因组关联研究之一。日内瓦协调中心（U01 HG004446）提供表型协调和基因型清理以及一般研究协调方面的协助.国家生物技术信息中心提供了数据清理方面的协助。酒精中毒遗传学合作研究（COGA；U10 AA008401）、尼古丁依赖性合作遗传学研究（COGEND；P01 CA089392）为数据集和样本收集提供了支持，以及可卡因依赖的家庭研究（FSCD；R01 DA013423）。对基因分型的资助由NIH GEI（U01HG004438）提供，由约翰霍普金斯大学遗传病研究中心执行国家酒精滥用和酗酒研究所、国家药物滥用研究所和NIH合同“研究人类疾病遗传贡献的高通量基因分型”（HHSN268200782096C）。本文所述分析所用数据集来自http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs00000092.v1.p1.通过dbgap登录号phs000092.v1.p。作者没有利益冲突。

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