TSWJ 科学世界日报 1537 - 744 x 科学世界日报 939584年 10.1100 / 2012/939584 939584年 研究文章 大型协会分析药物成瘾:结果从SNP基因 郭 刘晓波 1、2 刘 同 1 王 Xueqin 2、3 张 和平 1 江 R。 田 W。 王ydF4y2Ba J。 赵 X。 1 生物统计学的 耶鲁大学公共卫生学院的 康涅狄格州纽黑文06520 美国 yale.edu 2 部门统计科学 数学与计算科学学院 中山大学、广州、广东 中国 sysu.edu.cn 3 中山医学院的 中山大学、广州、广东 中国 sysu.edu.cn 2012年 27 12 2012年 2012年 26 09年 2012年 25 11 2012年 2012年 版权©2012年刘晓波郭et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

许多基因关联研究使用的单核苷酸多态性(snp)数据来识别复杂疾病的遗传变异。尽管SNP-based协会中最常见的全基因组关联研究(GWAS),基于基因的关联分析得到了越来越多的关注在理解复杂疾病的遗传病因。虽然这两种方法被用来分析相同的数据,一些全基因组关联研究比较结果或观察它们之间的连接。我们进行了一个全面的分析数据从研究成瘾:遗传和环境(SAGE)和比较的结果SNP-based和基于基因的分析。我们的研究结果表明,基于基因的方法补充个人SNP-based分析,以及它们在概念上是密切相关的。基因的发现而言,我们的研究结果验证许多基因都来自同一数据集的分析报告或基于动物研究药物依赖。

 1。介绍

全基因组关联研究(GWAS)已经成为一个强大的工具在众多疾病的易感位点的识别 1]。GWAS典型的策略是分析单核苷酸多态性(snp)单独和选择单核苷酸多态性通过设置一个严格的标准 P 价值。然后snp顶部被映射到功能基因等地区或途径促进相应的基因和疾病的进一步调查。基于SNP-based协会分析,发现了许多潜在的复杂疾病的遗传变异或特征( 2, 3]。由于大量的单核苷酸多态性与每一个都需要一个联想测验,有必要控制第一类误差或错误发现率( 4]。一个预定义的 P 价值 < 5 × 10 - - - - - - 8 通常是作为阈值来声明一个全基因组SNP意义,这也限制了基因的发现重要的疾病。同样重要的是,易感snp通常解释的一小部分的风险现象通常被称为“失传现象”( 5, 6]。为了缓解这个问题,出现了替代方法来补充简单SNP-based方法。这些方法中,基于基因的分析( 7- - - - - - 9),共同分析snp基因内,是一种很有前途的解决方案来改善GWAS的力量。与SNP-based方法相比,基于基因的关联分析具有一定的优势。首先,基因是一个遗传和功能单元,因此,基于基因的关联方法可以提供直接洞察复杂性状的遗传和功能机制( 10]。其次,从统计的角度来看,基于基因协会协会测试的方法减少数以百万计约20000的顺序基于基因测试,从而大大减少错误发现的机会。此外,基于基因的方法不受单个位点的异质性。因此,结果是高度一致的数量( 11),这增强了复制的可能性。

基于基因的方法已经成功地应用于GWAS的复杂疾病,包括克罗恩病( 7),1型糖尿病( 12),和黑素瘤 8]。尽管above-noted基于基因协会的特性的方法,很少有比较之间的遗传关联分析SNP和基于基因的方法。这里,我们比较和联系这两种方法使用的数据研究加法:遗传和环境(SAGE) ( 13]。

最近的研究表明,有许多候选基因与药物依赖有关。ADH4,例如,GABRA2 CHRM2 PKNOX2, GABRG3, TAS2R16, SNCA, OPRK1, PDYN研究了酒精成瘾和被复制在很多样品( 13- - - - - - 28]。然而,其他候选基因,如KIAA0040 ALDH1A1, DKK2, MANBA [ 25, 27, 29日, 30.),仍然是虚幻的。对尼古丁上瘾,CHRNA5 CHRNA3, CHRNB4, CSMD1已经复制在许多研究[ 31日- - - - - - 39]。

SAGE数据的分析的基础上,我们报告一个SNP易感位点的数量和/或基因水平,验证许多易感性位点已报告与物质依赖( 13, 14, 25, 27, 29日, 37, 38, 40- - - - - - 44]。同时,SNP和基于基因的分析揭示小说三个风险基因:NCK2 DSG3, PUSL1。

 2。材料和方法 2.1。数据集和研究设计

数据集包括4121名被试在圣人有六个类别的药物依赖数据:酒精、可卡因、大麻、尼古丁、鸦片和其他依赖药物。数据从dbGaP下载(研究入世phs000092.v1.p1) [ 13]。圣人[ 13)是一个大型的病例对照研究旨在检测易感基因变异。受试者招募了来自8个研究地点在7个州和哥伦比亚特区的在美国。所有受试者的生命时间依赖这六个依赖诊断用精神障碍的诊断与统计手册第四版(dsm - iv)。ILLUMINA公司人力1米平台上所有样本的基因遗传疾病研究中心的约翰霍普金斯大学。在本文中,我们严格执行质量控制/质量保证我们在前面分析( 14]。全基因组单核苷酸多态性数据过滤通过设置阈值: 加 > 5 % 和 调用 率 > 90年 % 。此外,60重复基因型样品和9个人与其他种族背景比非洲起源或欧洲起源被排除在我们的分析。最后,与859185年3627份无关的样本常染色体snp通过了质量控制程序。避免人口分层的数据集是分层分为四个次级样本:1393白人女性,1131白人,568黑人女性,535黑人。捕获大部分的基因编码和调节变量,单核苷酸多态性被映射到一个基因被认为如果他们的物理位置在20个碱基(kb) 5′上游和下游10碱基(kb) 3′的基因编码区域( 26]。此外,单核苷酸多态性也分配给一个基因是否在强大的LD ( r 2 > 0.9 )内的最初分配snp基因( 10]。在一起,大约533639个snp被分配到18699个蛋白编码基因(28.6±47.7(平均数±标准差)每个基因单核苷酸多态性)。

传统的标准后,我们使用 5.0 E - - - - - - 8 和 2。5 E - - - - - - 6 作为SNP-based的全基因组重要阈值和基于基因的方法,分别是( 4]。增加检测潜在的力量重要的单核苷酸多态性,不符合严格的阈值,我们也认为轻松的阈值。具体来说,单核苷酸多态性与 P < 1。0 E - - - - - - 5 和基因 P < 5 。 0 E - - - - - - 4 被认为是进一步。这些 P 值被称为阈值低于放松的意义。所选单核苷酸多态性被映射到相应的基因通过文中提出的映射规则。

 2.2。在SNP遗传协会测试和基因水平

我们采取几个步骤测试基因变异之间的关联(SNP基因)和物质dependenice。首先, P 每个SNP的价值评估的逻辑回归,然后是相关系数( r 2 )所有的SNP对计算。计算了在叮铃声软件(版本1.07) 45]。在第二步中,我们实现了开源的基于基因的分析工具:全基因组基因研究知识挖掘系统(KGG,版本2.0)[ 46协会]基于测试结果和LD文件获得叮铃声。西梅斯过程基于基因协会(盖茨)是用于测试( 7]。具体来说,假设 米 单核苷酸多态性是分配给一个基因;协会测试如通过传统的逻辑回归、线性回归是用来检查表型之间的联系,每一个SNP。这一步收益率 米 P 值 米 单核苷酸多态性。盖茨结合可用的 米 P 值在一个基因通过使用修改后的西梅斯测试基于基因 P 价值。摘要 P 价值的定义是 (1) P G = 最小值 ( 米 e p ( j ) 米 e ( j ) ) , 在哪里 p ( j ) 是 j th最小 P 中值 米 单核苷酸多态性; 米 e 有效的独立吗 P 值之间的 米 单核苷酸多态性基因内, 米 e ( j ) 有效的独立吗 P 值在前 j 单核苷酸多态性。有效的独立 P 值占派生了LD结构中指定的单核苷酸多态性;我们指的是( 7)计算。

为了比较SNP-based的性能和基于基因的方法,在SNP-based方法中,我们选择的snp P 值小于 1。0 E - - - - - - 5 然后映射成相应的基因。这让我们来比较两种方法上面讨论发现的易感基因。

 3所示。结果 3.1。在轻松的显著性水平检测易感位点

表 1总结了SNP-based协会发现的易感基因测试和基于基因协会测试在轻松的显著性水平。总共207个基因通过放松基于基因的阈值,而只有64个基因单核苷酸多态性通过放松SNP-based阈值。

摘要统计信息基于基因易感性位点识别的方法和SNP-based方法。

酒精 可卡因 大麻 尼古丁 鸦片 其他
G 年代 G 年代 G 年代 G 年代 G 年代 G 年代
黑人男性 4 3 4 1 6 2 5 2 8 2 9 5
黑人女性 4 3 8 5 9 3 7 3 3 1 6 3
白人男性 16 3 9 2 10 3 4 1 11 3 3 1
白人女性 20. 5 12 2 10 2 11 1 4 5 24 3

G指的是基于基因的方法。年代是指SNP-based方法。

接下来,我们进行了文献检索的基因区域包含识别基因和过滤的易感基因区域已报告与物质依赖的进一步调查。在表 2,我们列出了筛选基因,它们相关的药物依赖类型 P 值基于基因的方法,最小 P snp的价值在一个基因,他们的文献引用和药物依赖。

摘要基于基因和SNP-based方法发现的候选基因。

空空的 基因 源 P值(基于基因)一个 最小值 P值(SNP-based)b 检测SDc SD报道 参考
1 KIAA0040 白人女性 3.75 E - - - - - - 05年 2.60 E - - - - - - 06 酒精 酒精 ( 27, 44]
2 HAAO 白人女性 4.40 E - - - - - - 04 3.02 E - - - - - - 05年 可卡因 酒精 ( 41]
2 NCK2 黑人男性 2.70 E - - - - - - 06 1.10 E - - - - - - 07年 鸦片 NA NA
3 SH3BP5 白人男性 1.20 E - - - - - - 04 4.24 E - - - - - - 06 可卡因 酒精 ( 13]
4 MANBA 白人男性 4.63 E - - - - - - 04 3.47 E - - - - - - 05年 酒精 酒精 ( 29日]
7 RELN 白人男性 8.53 E - - - - - - 04 5.32 E - - - - - - 06 可卡因 吸烟 ( 37]
8 CSMD1 黑人女性 1.23 E - - - - - - 02 8.50 E - - - - - - 06 尼古丁 吸烟 ( 37, 38]
11 LRP5 白人男性 4.01 E - - - - - - 05年 1.58 E - - - - - - 06 鸦片 吸烟 ( 42]
11 PKNOX2 白人女性 1.84 E - - - - - - 04 2.20 E - - - - - - 06 酒精 酒精 ( 13, 27, 41]
12 IFNG 白人女性 1.16 E - - - - - - 04 1.57 E - - - - - - 05年 鸦片 吸烟 ( 37]
18 FAM38B 黑人女性 9.24 E - - - - - - 04 5.61 E - - - - - - 06 可卡因 吸烟 ( 40]
18 PTPRM 黑人女性 2.21 E - - - - - - 3 9.50 E - - - - - - 06 大麻 酒精 ( 43]
22 MAPK1 黑人女性 2.79 E - - - - - - 04 3.52 E - - - - - - 05年 大麻 酒精 ( 25]

一个 P值(基于基因): P获得的价值基于基因协会测试;

b最小值 P值(SNP-based):最小 P在相应的基因snp的价值;

cSD:药物依赖。

在图 1从SNP-based获得,我们把过滤后的基因和基因分析染色体上的立场反对他们的对数转换 P 值, - - - - - - 日志 10 ( P ) 。每个点的SNP-based图分析 1对应于最小的SNP-based P 价值的基因。

比较与物质依赖相关的候选基因的SNP,基于基因的分析。一个三角形代表了 日志 10 改变了 P 基于基因的标记基因分析的价值,和一个点代表了 - - - - - - 日志 10 改变了最小的 P 内的snp标记基因的价值。固体和破灭的是全基因组SNP的阈值和基于基因的意义,分别。

总的来说,5个基因,NCK2(黑人鸦片依赖),SH3BP5(白人的可卡因依赖),LRP5(鸦片依赖白人),KIAA0040(酒精依赖在白人女性),和PKNOX2(酒精依赖在白人女性),被SNP-based和基于基因的识别方法作为放松的重要性水平的会议或为一个特定的依赖和内gender-racial组。四个基因,MAPK1(大麻依赖在黑人女性),MANBA(酒精依赖的白人),HAAO(白人女性的可卡因依赖),和IFNG(鸦片依赖在白人女性),满足阈值基于基因的方法。我们发现基因MAPK1的重要信号主要是由单核苷酸多态性:rs7290469 ( P = 3.25 E - - - - - - 5 ),rs9610271 ( P = 4.19 E - - - - - - 5 ),rs9610417 ( P = 5.38 E - - - - - - 5 )和rs2876981 ( P = 7.51 E - - - - - - 5 )。的 P 这些snp值略大于放松SNP-based阈值( P < 1。0 E - - - - - - 5 ),因此SNP-based方法未能检测到它们。

此外,其他四个基因,FAM38B(黑人女性的可卡因依赖),PTPRM(大麻依赖在黑人女性),CSMD1(尼古丁依赖在黑人女性),和RELN(白人的可卡因依赖),包含至少一个SNP,会见了SNP-based放松阈值的意义。基于基因的 P 值FAM38B、PTPRM RELN 9.27 E - - - - - - 4 , 2.21 E - - - - - - 3 , 8.53 E - - - - - - 4 分别以相同的顺序还大于放松阈值( P 价值 < 5.0 E - - - - - - 4 )。CSMD1, 1934个snp是映射到它。它的信号主要是由五个snp: rs2624087 ( P 价值 = 8.50 E - - - - - - 6 ),rs4875371 ( P 价值 = 4.0 E - - - - - - 4 ),rs2623607 ( P 价值 = 6.89 E - - - - - - 4 ),rs10503267 ( P 价值 = 7.22 E - - - - - - 4 )和rs4875372 ( P 价值 = 8.18 E - - - - - - 4 )。因为只有5.3%的单核苷酸多态性(SNPs) 103 P 值小于0.05,整个协会的基因变得不那么重要了。

 3.2。全基因组重要位点

以来没有一个snp获得全基因组意义SNP-based任何依赖的方法,在本节中,我们将只关注结果基于基因的方法。

表 3提出了基于基因的基因 P 价值 < 1。0 E - - - - - - 5 。这种方法确定一个全基因组重要基因,DSG3 ( P 价值 = 1.99 E - - - - - - 6 )在白人对尼古丁依赖。的 P 基因NCK2的价值: 2。7 0 E - - - - - - 6 全基因组重要阈值非常接近,为协会提供了非常有力的证据在黑人鸦片。如表所示 3NCK2和DSG3包含单核苷酸多态性强信号;他们rs2377339 ( P 价值 = 1.09 E - - - - - - 7 )NCK2基因和rs6701037 ( P 价值 = 1.20 E - - - - - - 7 )和rs1057302 ( P 价值 = 3.93 E - - - - - - 7 )DSG3基因。然而,这些snp达到全基因组的意义。

总结的全基因组重要基因在基因水平( P 价值 < 1 。 0 E - - - - - - 5 )和最高的单核苷酸多态性 P 价值 < 1 。 0 E - - - - - - 3 。

人口 药物依赖 基因 基因的 P价值 前单核苷酸多态性 SNP的 P价值
黑人男性 鸦片 NCK2 2.70 E - - - - - - 06 rs2377339 1.10 E - - - - - - 07年
rs7589342 1.45 E - - - - - - 04
rs12995333 1.89 E - - - - - - 04
rs12053259 2.31 E - - - - - - 04
rs6747023 3.90 E - - - - - - 04
rs879900 7.72 E - - - - - - 04
白人男性 尼古丁 DSG3 1.99 E - - - - - - 06 rs6701037 1.20 E - - - - - - 07年
rs1057302 3.93 E - - - - - - 07年
rs6425323 2.94 E - - - - - - 04
rs1057239 3.35 E - - - - - - 04
4所示。讨论

在本文中,我们深入分析了从SNP-based SAGE数据和基于基因的方法,并比较这两种方法的结果。具体来说,对于每个sex-racial组,我们协会执行分析分别六个类别的药物依赖。基于基因的方法似乎更强大的探测易感性位点。

最确定的基因在我们的研究支持各种报告在文献中有关药物依赖的基因( 47, 48]。基于我们发现的一些基因,这里常见的遗传变异可能存在不同物质之间的依赖关系( 49]。

总的来说,我们没有发现任何全基因组SNP在使用SNPs-based方法。然而,一个基因,DSG3,是全基因组显著( P = 2。7 0 E - - - - - - 6 在白人男性)与尼古丁依赖,根据基于基因的方法。另一个基因,NCK2,几乎是全基因组显著( P = 2。7 E - - - - - - 6 )在其与物质依赖。

SNP-based方法和基于基因的方法是密切相关的。事实上,SNP-based方法可以看作是一个基于基因的方法使用极端的函数,即最小 P snp的价值在一个基因,而典型的基于基因的方法使用加权的方法。这两种方法的优势和局限性之间类似极端函数和加权平均。

我们应该指出,SNP-based和基于基因的方法有自己的优点和缺点。SNP-based方法有其独特的优势在识别基因只有一小部分重要的snp。然而,由于SNP-based方法侧重于单个SNP,它不太强大的检测基因的单核苷酸多态性弱边际效应,但一个强大的联合效应。在我们的分析中,207个基因通过放松基于基因的阈值,而只有64个基因通过放松SNP-based阈值。

SNP-based和基于基因的方法可以方便地进行常用软件,如叮铃声( 45]SNP-based方法和KGG [ 46基于基因的方法。SNP-based分析,叮铃声是最方便的平台。SAGE GWAS的数据,约25分钟才进行全基因组SNP扫描普通台式电脑(英特尔酷睿2,4 GB内存)。在我们的基于基因的分析,我们使用SNP-based协会结果和连锁不平衡(LD)文件从叮铃声KGG的输入软件。准备之后,花了大约30分钟来执行基于基因协会扫描相同的桌面如上所述。

 作者的贡献

郭x和z刘贡献同样这项工作。

 确认

这项工作是支持格兰特R01 DA016750-09国家药物滥用研究所。资金支持的研究成瘾:遗传和环境(SAGE)是由美国国立卫生研究院提供基因,环境和健康倡议(基)(U01 HG004422)。鼠尾草是一种基因的全基因组关联研究资助作为环境研究协会(日内瓦)基。援助与表型和基因型清洁协调,以及与一般研究协调,提供的是日内瓦协调中心(U01 HG004446)。援助与数据清洗是由国家生物技术信息中心提供。支持数据和样本的收集是由酗酒的协作研究遗传学(COGA;U10 AA008401),协作基因研究尼古丁依赖(COGEND;P01 CA089392)和家庭研究可卡因依赖(FSCD;R01 DA013423)。资金支持的基因,表现在约翰·霍普金斯大学遗传疾病研究中心,由美国国立卫生研究院提供基(U01HG004438),美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所,国家药物滥用研究所,美国国立卫生研究院合同“高通量基因分型研究人类疾病的遗传贡献”(HHSN268200782096C)。 The datasets used for the analyses described in this paper were obtained from dbGaP at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs000092.v1.p1通过加入dbGaP phs000092.v1.p数量。作者没有利益冲突。

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