乳铁蛋白增加BCG疫苗会导致增加肺的完整性

文摘

疫苗接种预防肺结核疾病的目标(TB)是提供长期保护个人和社区。此外,任何保护性的结核病疫苗的成功应该包括限制空洞的形成和疾病进展的能力。当前儿童卡介苗预防结核病传播的促进发展antigenic-specific反应。然而,它的效果是有限的在防止换成人肺疾病负责大部分的疾病和传播。本文说明了乳铁蛋白作为佐剂的使用来提高功效的卡介苗控制微生物生长和限制严重肺部疾病的表现。这在病理最终可能产生的限制,限制的传播细菌和随后的生物个体间的传播。综述了当前文献和数据支持提出了乳铁蛋白的分子机制的效用作为佐剂对卡介苗。

1。介绍

肺结核(TB)负责每年约180万人死亡,是世界主要的细菌死亡原因(1]。近三分之一的世界潜伏感染了结核分枝杆菌(MTB),使根除这种疾病极为困难。目前的结核病疫苗的减毒株牛结核分枝杆菌芽孢杆菌Calmette Guerin (BCG)。卡介苗是有效防止传播疾病的儿童;然而,它的效果是有限的在预防肺病在成年人2- - - - - -4]。虽然新疫苗目前正在开发(5,6),波士顿咨询集团仍然是人类唯一的结核病疫苗批准使用。因此,一个很有前景的途径是开发佐剂能够改善现有卡介苗的功效。综述了活动的一个特定的辅助,乳铁蛋白,主要关注其免疫调节作用及其潜在改善BCG结核病感染小鼠模型的有效性。

2。结核分枝杆菌宿主免疫反应对感染

疫苗代表一个最强大的和成本效益机制预防传染病,许多成功的努力导致发病率和死亡率显著降低由于微生物攻击(7]。疫苗接种预防结核病的最终目标不仅包括长期保护个体,而且社区(8,9]。感染的传播能力取决于其逃避宿主的能力展示足够的免疫力。一种保护性的结核病疫苗的目标应该包括限制空泡形成的能力,这是至关重要的后续传播疾病(10,11]。许多科学家认为,一个成功的结核病疫苗的关键包括代反应,限制有害的肺部病理。变更的分枝杆菌感染的免疫病理的后果可能会导致后续减少人类疾病的传播。

一个T的一代_H1主机控制免疫反应是至关重要的分枝杆菌(12]。结核分枝杆菌感染始于指数增长巨噬细胞的细菌。新生的肉芽肿形成的累积感染和未感染巨噬细胞对促炎biomediators,可能引发mycobacterial-derived醣脂类因素(13- - - - - -17]。结核抗原的树突细胞表达细胞因子的存在如白介素、CD4启动⁺T_H1免疫应答[18]。干扰素-γ生产T_H1细胞激活巨噬细胞,导致吞噬体的酸化和生产活性氧和氮物种能够杀死MTB [12]。CD4⁺CD8 t细胞也协助发展⁺细胞毒性t细胞,这是控制疾病的病理的关键(12]。CD8的机制⁺结核分枝杆菌对代特定反应的抗原刺激正在积极调查。最后,最近的研究表明,T_H17个细胞,一个相对新定义的辅助细胞具有调节功能的子集,也可能扮演重要的角色在结核分枝杆菌预防接种动物(19]。因此,免疫调节药物作为佐剂来增强疗效的卡介苗不仅将产生强大的T_H1反应,但坚实的细胞毒性反应和监管”。

MTB颠覆了巨噬细胞内免疫识别和限制phagosome-lysosome融合事件破坏生物体所必需的(21- - - - - -23和后续发展的适应性反应24,25]。感染结核分枝杆菌卡介苗生成宿主保护性反应与促进发展的一个分枝杆菌抗原延迟类型超敏反应(DTH),特别是T细胞辅助1型(T_H1)免疫抗原移行细胞的生产(IFN -γ)[26]。反过来,这些t细胞反应激活巨噬细胞,从而遏制和控制微生物的增长。强大的T_H1免疫部分counterregulated T_H2引起细胞因子(27,28]。因此,一个有效的结核病疫苗需要强大的T的感应_H1免疫佐剂的作用,可以斜t细胞分化为合理的疫苗设计的一个重要组成部分(28- - - - - -30.]。许多研究人员推测,使用佐剂定义改变发展的特定记忆t细胞亚群功能更有效地在更长时间内对抗结核感染(31日]。

新的证据发现乳铁蛋白作为免疫反应的监管机构各种各样的传染病和有害的刺激。乳铁蛋白是转铁蛋白家族的一员,在粘膜分泌物以及中性粒细胞颗粒(32]。乳铁蛋白的中性改变中起关键作用的免疫调制(32]。血清乳铁蛋白浓度通常较低,小于1μ克/毫升,但大幅增加在炎症和损伤(20.,33]。乳铁蛋白的受体被发现在许多免疫细胞,包括树突细胞、巨噬细胞和t细胞(34- - - - - -36),导致了广泛的免疫调节特性。这些包括激活巨噬细胞,增加多形核的细胞吞噬作用,促进B - t细胞成熟,增强抗原免疫反应的37- - - - - -39]。

3所示。乳铁蛋白的先天免疫调制

乳铁蛋白有很多影响先天抗原呈递细胞(apc),有可能调节t细胞反应。装甲运兵车,如树突状细胞、现在天真的CD4抗原⁺t细胞通过第二主要组织相容性复合体(MHC II)和costimulatory分子如CD80、CD86和CD40 [40,41]。天真的CD4细胞白介素生产装甲运兵车促进发展⁺T细胞对T_H1表型[42,43]。因此,调制APC表面分子的表达和细胞因子的生产可以增强对MTB感染的保护性免疫反应。

乳铁蛋白有可能增强巨噬细胞和树突状细胞功能激活CD4抗原主持人⁺t细胞。干扰素-γ刺激巨噬细胞分枝杆菌感染,包括波士顿咨询公司已经减少的表达MHC II (44- - - - - -46]。添加乳铁蛋白,激活巨噬细胞感染BCG显著增强MHC II表达式(47,48]。CD86: CD80比率增加巨噬细胞和树突细胞感染BCG和刺激乳铁蛋白(47,49),这表明lactoferrin-treated装甲运兵车期间能更好地促进t细胞活化抗原的报告感染细胞(50,51]。事实上,BCG-infected巨噬细胞和树突细胞培养的乳铁蛋白显著增加干扰素-γ生产从CD3⁺和CD4⁺细胞相比,装甲运兵车培养没有乳铁蛋白(47,49]。此外,乳铁蛋白增强表达CD40腹膜巨噬细胞和老鼠巨噬细胞细胞系生264.7 [52]。人类未成熟树突状细胞孵化与重组人乳铁蛋白增加CD80、CD86, CD83、人类白细胞抗原二世,以及趋化因子受体参与迁移到淋巴结(53]。

作为一个概念验证,我们表明,乳铁蛋白可能会改变生产有限合伙人的炎性细胞因子刺激murine-derived或来自人体的巨噬细胞,模拟部分感染细胞的状态。我们最初报道,乳铁蛋白是有效增加促炎反应刺激脾细胞和巨噬细胞54,55]。例如,当整个与C57BL / 6小鼠脾细胞隔离刺激与低水平的有限合伙人(100 ng / mL), TNF -α,il - 6浓度调制通过增加乳铁蛋白(1,10μg / mL)。此外,乳铁蛋白能够直接刺激TNF -α从J774A、il - 6和il - 12的生产。1和264.7原始巨噬细胞(54,55]。直接比较新颖的重组人类中性乳铁蛋白(56)与含牛奶提取乳铁蛋白。中性形式能够诱导高从培养细胞白介素来生产。例如,人类THP-1细胞与LPS刺激孵化的牛乳铁蛋白的浓度增加,人类含牛奶提取,或重组人类中性乳铁蛋白显著减少TNF -α以剂量依赖性的方式生产。然而,只有人类中性乳铁蛋白和bovine-derived乳铁蛋白能显著改变il - 6和IL-12p40生产。含有岩藻糖,牛奶乳铁蛋白同种型是不能这样做。Nonfucosylated半个是人类嗜中性白细胞的特点而人类含牛奶提取低频含有岩藻糖残基N乙酰氨基葡萄糖残基(57]。而其他人则证明N-acetylneuraminic(唾液)酸作为一个终端糖是重要传播其他的免疫反应,这不是一个因素在调制激活巨噬细胞。总的来说,对重组人乳铁蛋白的结果几乎相同的结果使用bovine-derived乳铁蛋白。

il - 12是一个重要的调制器的T_H1细胞因子IFN -γ在T的感应_H1从幼稚t细胞和细胞干扰素-最大化γ生产从分化T_H1效应和记忆细胞[58,59]。乳铁蛋白对白细胞功能在活的有机体内;乳铁蛋白腹腔注射到小鼠白介素增产从恢复腹膜巨噬细胞37]。其他人已经表明,口服乳铁蛋白增加IL-12p40表达式,伴随着il - 10表达减少,小肠(60]。事实上,在乳铁蛋白的存在,巨噬细胞感染BCG显然证明显著增加的比例相对于il - 10、il - 12一个负面影响细胞因子il - 12 (37]。此外,乳铁蛋白增加产量的TGF -β1从BCG-infected树突状细胞和巨噬细胞47,49]。TGF -β1 il - 6的存在有可能促进T的发展_H17反应(61年),已被证明能够发挥重要作用的产生记忆和回忆反应MTB抗原(19,62年]。综上所述,这些研究表明,乳铁蛋白是一种强烈的APC调制器的功能。乳铁蛋白对先天的影响细胞微生物参与最初的相遇,给它的潜力提高后天免疫的发展,明确分子机制进一步支持它的使用作为疫苗佐剂。

4所示。乳铁蛋白调制的适应性免疫反应

乳铁蛋白是一个调制器能够弥合先天和适应性免疫功能(图1)。可溶性的产品发布在先天反应性(是否由于感染、免疫、或侮辱)直接适应性反应。乳铁蛋白也可能限制insult-induced氧化应激同时指导DCs促进t细胞极化(20.,32]。乳铁蛋白的受体上发现CD4、CD8和γδt细胞(63年]。乳铁蛋白水平也影响costimulatory表面分子调节t细胞活动,表明乳铁蛋白可能影响t细胞活动和反应抗原。人乳铁蛋白促进双重否定的成熟小鼠t细胞CD4 t细胞优先,可能通过激活通过Erk2和p56 MAP激酶途径^lck(64年,65年]。口服乳铁蛋白政府老鼠总循环粒细胞以及CD4和增加γδt细胞(60]。白细胞功能相关抗原的表达CD4细胞粘附分子参与细胞间联系⁺和CD8⁺t细胞,增加了乳铁蛋白(66年]。乳铁蛋白增加人类t细胞的表达ζ链是一个组件的CD3 t细胞受体参与复杂信号(67年]。

乳铁蛋白促进极化的幼稚T细胞,T_H1、T_H2表型取决于抗原和细胞因子的环境。古典研究表明,乳铁蛋白能促进细胞因子的生产所必需的一个T的发展_H1反应,证明改进的对数响应卵白蛋白,绵羊红细胞和BCG (37,68年,69年]。的机制似乎是唯一的相对成熟的T细胞,影响微分活动关于效应与抗原特异性T细胞的作用被发现(70年]。表达人乳铁蛋白转基因老鼠证明增加干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α期间,伴随着降低il - 10和IL-5感染金黄色葡萄球菌(71年]。乳铁蛋白的口服药物增加T_H1 t细胞反应,以增加干扰素-的水平γ天真和tumor-harboring老鼠(72年,73年]。乳铁蛋白增加了il - 12:在LPS刺激脾细胞il - 10的比例(74年]。此外,消除慢性丙型肝炎病毒是增强通过添加乳铁蛋白干扰素治疗,可能通过增强T_H1反应[75年]。相反,乳铁蛋白降低干扰素-γ和增加il - 10在感染模型刚地弓形虫,说明促进T_H2响应[76年]。乳铁蛋白的影响在新定义的T细胞子集,T_H17细胞,目前未知;然而,初步研究表明,乳铁蛋白可以促进IL-17反应分枝杆菌抗原(黄SA和威尔士KJ,未发表的数据)。

乳铁蛋白也调节b细胞反应。孵化成熟b细胞的乳铁蛋白增强促进抗原t细胞增殖的能力(39]。此外,乳铁蛋白促进老鼠的成熟不成熟b细胞以IgD和补充3受体表达增加(39]。乳铁蛋白增加免疫球蛋白的生产和IgA从派尔集合淋巴结补丁在老鼠身上77年]。小鼠的抗体治疗乳铁蛋白增加了小肠和血清免疫球蛋白水平(78年]。此外,乳铁蛋白克服环磷酰胺、甲氨蝶呤的抑制效应增加的数量antibody-forming细胞和体液反应绵羊红细胞(56,79年,80年]。这些研究表明,乳铁蛋白具有直接作用于b细胞和潜在的调节其功能作为促进t细胞反应装甲运兵车。

5。乳铁蛋白作为疫苗佐剂

乳铁蛋白是一个很好的候选疫苗佐剂由于其影响装甲运兵车和调制的适应性免疫反应。乳铁蛋白可能特别加强疫苗由于其证明的有效性增强特异性免疫反应的抗原定义,包括波士顿咨询公司(37,68年,69年]。最关键的,乳铁蛋白已被证明能够防止免疫介导的组织损伤(81年,82年]。我们假设通过宿主免疫乳铁蛋白直接调制的影响,因为它已被证明,乳铁蛋白对BCG没有直接杀微生物的活动,是否生长在肉汤培养或添加到单核细胞已经感染的生物体(47,49]。

我们实验室的研究表明,牛乳铁蛋白,以及人类的乳铁蛋白,添加到卡介苗对挑战与病原微生物导致了更好的保护,指出由细菌减少负担在肺和脾,比单独BCG (55,81年,83年,84年]。小鼠接种BCG /牛乳铁蛋白增加了肺的表达干扰素-γ信使rna在早期postchallenge结核分枝杆菌的毒性,建议增强T_H1回答在网站的临床重要性。小鼠脾回忆反应heat-killed BCG给予BCG /牛乳铁蛋白疫苗证明水平的提高干扰素-γ和其他促炎介质,而只小鼠接种卡介苗。il - 4减少在这些团体81年]。肺组织病理学也显著降低小鼠接种卡介苗/乳铁蛋白,展示焦点,淋巴细胞,肉芽肿周围正常肺实质。增强BCG /牛乳铁蛋白疫苗的保护作用扩展到BALB / c小鼠,通常证明降低T_H1反应MTB C57BL / 6小鼠相比(84年]。

最近完成了实验发现乳铁蛋白作为佐剂在低剂量比最初报道(55,83年),从而使这对临床使用一个更有吸引力的佐剂。具体来说,C57BL / 6小鼠接种卡介苗或卡介苗和牛乳铁蛋白在10或100μg /鼠标。老鼠在8周了。在12周postboost,老鼠气溶胶结核分枝杆菌感染菌株Erdman(写明ATCC 107年TMC)和监控通过postinfection第65天。一组仍然没有免疫。一般来说,所有老鼠BCG接种卡介苗或/乳铁蛋白表现出显著降低肺,脾,肝器官集落形成单位(cfu)相比没有免疫组。在肝脏,小鼠接种BCG /乳铁蛋白(10μg)演示了略大的减少器官细菌负荷相比只BCG和BCG /乳铁蛋白(100μ(图g)组2)。先前的研究表明,100年μ克剂量的乳铁蛋白能减少器官细菌负荷在4周postchallenge [55,84年),但这是明显的在这里倍postchallenge早些时候报道。事实上,乳铁蛋白可以使用10倍剂量低于之前报道证实了其免疫功能的能力中介在低水平和已报道的使用在其他模型炎症(20.,33]。

组织学分析显示,接种卡介苗,乳铁蛋白在剂量导致类似的改善病理发展传染性的挑战。添加乳铁蛋白疫苗导致局灶性肉芽肿与致密淋巴细胞集群和最小化在周围软组织炎症。相比之下,没有免疫和BCG接种组开发大型肉芽肿松散聚集淋巴细胞和泡沫状巨噬细胞激活,连同周围组织炎症的表现(图3)。BCG单独组组织学变化,但他们包括激活巨噬细胞的存在,被认为有助于生产有害和病理活跃介质(85年- - - - - -88年]。定量分析肺组织的比例被肉芽肿病变后的组织学结果(图4)。小鼠接种卡介苗后10或100μg /乳铁蛋白的老鼠显示显著降低肺阻塞相比只BCG和百分比没有免疫组。感兴趣的是那个大病理观察保护是明显没有减少细菌负荷减少,这病理学是使用低的乳铁蛋白水平。在所有研究特定的生物标志物反映疾病的活动过程(细菌负荷,肉芽肿形成,或细胞因子的生产)。虽然这些指标理论上应该关联与疾病进展(直接或反向),在实践中许多生物标志物可能依赖于复杂的机制。乳铁蛋白是一种多功能蛋白,激活多个通路微分修改特定的疾病过程。

虽然牛的乳铁蛋白添加到卡介苗增强BCG接种疫苗的有效性,不太可能牛乳铁蛋白可以使用非肠道在人类由于诱发过敏反应的可能性。重组人乳铁蛋白有相同的中性乳铁蛋白糖基化模式是最近开发的使用毕赤酵母属pastoris表达系统(56]。sialylated和nonsialylated变种人乳铁蛋白被混到卡介苗和检查提供增强的能力保护后的挑战与结核分枝杆菌的毒性81年]。sialylated形式的重组人乳铁蛋白添加到卡介苗加强保护,细菌负荷的减少肺、脾、肝。BCG抗原回忆反应heat-killed证明增加干扰素-γ小鼠的脾细胞接种sialylated人类乳铁蛋白作为辅助。肺部炎症病理也显著减少的重组人乳铁蛋白。

减少肺部病理学通过添加乳铁蛋白BCG疫苗有许多重要的意义。破坏肺组织可能有助于结核分枝杆菌的传播和发病率的是一个重要的原因89年]。事实上,合理的疫苗设计的策略包括机制,在之后的时间点减少感染免疫病理和传播(8,9]。结核分枝杆菌疫苗减少病理与致命的挑战后也可能与疾病相关的保护(31日]。

6。总结

基本假设利用乳铁蛋白来提高功效与评价卡介苗的协议,延长生存可能基于疾病的病理变化表现在肺组织(90年),改进的缺乏降低杆状的负载。实际上,限制病理学将创建一个“防火墙”传播缓慢,甚至尽管生物剩余隐藏在各种器官(91年]。证据支持这是发现在豚鼠模型,表明生存挑战可能发生在接种动物后没有减少早期杆状的负载(11,92年,93年]。本文中提供的数据表明,乳铁蛋白在10μg /鼠标可以用合成保护性病理功能,同时保留完整的辅助活动(56,81年,83年]。能够降低剂量的乳铁蛋白,同时保持乳铁蛋白的活动是必要的临床效用作为辅助人类提高卡介苗。

承认

本文由NIH资助1 r41gm079810-03a支持。

引用

1. 谁,2009年世卫组织报告。全球结核病控制。流行病学、策略、融资瑞士日内瓦,世界卫生组织,2009年。
2. p·安德森和t·m·多尔蒂”的成功与失败BCG-implications新型结核病疫苗,”自然评论微生物学,3卷,不。8,656 - 662年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j·a·c·Sterne l·c·罗德里格斯,i n .古埃德”的功效BCG疫苗接种以来下降?”国际期刊的肺结核和肺部疾病,卷2,不。3、200 - 207年,1998页。视图:谷歌学术搜索
4. 诉Tran j . Liu, a . s .梁,d . c .亚历山大和b·朱”BCG疫苗:衰减机制和影响安全和防护功效,“人类疫苗,5卷,不。2、70 - 78年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s·h·e·考夫曼“未来结核病疫苗接种策略:打破惯性思维,“免疫力,33卷,不。4、567 - 577年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . k . Parida和s·h·e·考夫曼”新型结核病疫苗在地平线上。”当前舆论免疫学,22卷,不。3、374 - 384年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. h·l·罗宾逊和r·r·阿马拉”微生物感染T细胞疫苗,”自然医学,11卷,不。4,S25-S32, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·g·Hewinson“结核病疫苗世界。”肺结核,卷85,不。1 - 2、1 - 6,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·g·哈金斯和m . e . Halloran指出,“因果疫苗对二进制postinfection结果的影响,”美国统计协会杂志》上,卷101,不。473年,51 - 64,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c . Locht c . Rouanet j . m . Hougardy f . Mascart,”另一个如何看待延迟可以帮助开发新型结核病诊断和疫苗,”生物治疗专家意见,7卷,不。11日,第1677 - 1665页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . j . Padilla-Carlin d . n . McMurray和a·j·希,“几内亚猪传染病模型,”比较医学,卷。58岁的没有。4、324 - 340年,2008页。视图:谷歌学术搜索
12. d . o . Co . l·h·霍根s i金和m .桑德尔“分枝杆菌肉芽肿:宿主-病原体关系持久的钥匙,”临床免疫学,卷113,不。2、130 - 136年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d . m . e . Bowdish k . Sakamoto m . j . Kim et al .,“马可、TLR2和CD14所需巨噬细胞细胞因子反应分枝杆菌海藻糖dimycolate结核分枝杆菌,”PLoS病原体,5卷,不。6篇文章e1000474 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. t . v .古伯伯,r·l·亨特,j·k·演员,“CD3 +细胞转移高灵敏度的肉芽肿反应分枝杆菌醣脂类海藻糖6,$6^{\prime }$-dimycolate老鼠。”微生物学,卷152,不。12日,第3775 - 3765页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 北部和y . r . j . j .荣格“结核病免疫,”年度回顾的免疫学22卷,第623 - 599页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p . Salgame”,主持人先天和Th1反应和控制结核分枝杆菌感染的细菌因素,”当前舆论免疫学,17卷,不。4、374 - 380年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k·j·威尔士,A . n .雅培Hwang s . A . et al .,“肿瘤坏死因子的作用α、补充C5和白细胞介素- 6的起始和发展分枝杆菌海藻糖6线因素,6′-dimycolate诱发肉芽肿反应,”微生物学,卷154,不。6,1813 - 1824年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . Rao和o . Avni“t细胞分化的分子方面,”英国医学公告卷,56号4、969 - 984年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s a埃塞俄比亚g·k·贝尔,j . e .珍珠et al .,“IL-23和IL-17建立保护肺CD4 T细胞反应后在结核分枝杆菌疫苗接种和挑战,”自然免疫学,8卷,不。4、369 - 377年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . l . Kruzel j . k .演员Boldogh,和m . Zimecki“乳铁蛋白在健康和疾病,”Postepy Higieny我Medycyny Doświadczalnej卷,61年,第267 - 261页,2007年。视图:谷歌学术搜索
21. 诉Deretic和r . a . Fratti结核分枝杆菌吞噬体。”分子微生物学没有,卷。31日。6,1603 - 1609年,1999页。视图:谷歌学术搜索
22. d·g·罗素”,什么“抑制phagosome-lysosome融合”的真正意思是什么呢?”微生物学的趋势》第六卷,没有。6,212 - 214年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . k . Katti g .戴l . y . Armitige et al .,”? fbpA突变来自结核分枝杆菌H37Rv有增强敏感性细胞内微生物氧化机制,进行有限的吞噬体成熟和激活巨噬细胞和树突细胞,”Joural免疫学,10卷,不。6,1286 - 303年,2008页。视图:谷歌学术搜索
24. 诉Deretic辛格,s .主人et al .,“结核分枝杆菌抑制吞噬溶酶体生物起源和自噬作为宿主防御机制,“细胞微生物学,8卷,不。5,719 - 727年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c .使人盲目崇d·r·林赛Dhandayuthapani, y, r·l·亨特Jr .)和n . t . Eissa“自噬增强卡介苗增加肽的功效表示在小鼠树突状细胞,”自然医学,15卷,不。3、267 - 276年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a . m . Cooper和s . a .埃塞俄比亚“起始细胞因子的作用,扩张,和控制结核病的细胞免疫,”免疫学检查,卷226,不。1,第204 - 191页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·l·弗林:“免疫学结核病疫苗的发展和影响”,肺结核,卷84,不。1 - 2、93 - 101年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. g·a·w·车、k . Dheda和a . Zumla”成功的结核病疫苗需要免疫调节而不是仅仅Th1-boosting吗?”疫苗,23卷,不。17 - 18,2115 - 2120年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g·a·w·车r . Hernandez-Pando k . Dheda和g .腾Seah“il - 4结核病:影响疫苗设计”免疫学的趋势,25卷,不。9日,第488 - 483页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. f·r·沃格尔“改善疫苗佐剂性能,”临床感染疾病,30卷,不。3,S266-S270, 2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c . c .其他k . Hiromatsu x Xiong et al .,“与分枝杆菌脂质疫苗免疫豚鼠模型的改善肺部病理学肺结核、”国际免疫学,15卷,不。8,915 - 925年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·k·演员,s . a .黄和m . l . Kruzel“乳铁蛋白作为一种天然免疫调制器,”当前的药物设计,15卷,不。17日,第1973 - 1956页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . l . Kruzel和m . Zimecki乳铁蛋白和免疫失调:临床意义。”Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,50卷,不。6,399 - 410年,2002页。视图:谷歌学术搜索
34. h . s . Birgens“与人类单核细胞乳铁蛋白之间的相互作用,”丹麦医疗公报,38卷,不。3、244 - 252年,1991页。视图:谷歌学术搜索
35. m . l . Hammarstrom l . Mincheva-Nilsson, s . Hammarstrom“功能性乳铁蛋白受体激活人类淋巴细胞,”实验医学和生物学的发展卷。371年,47-53,1995页。视图:谷歌学术搜索
36. t·w·s .艾耶t t Yip Hutchens,和b . Lonnerdal”Lactoferrin-receptor交互:表面暴露的组氨酸残基的影响,“实验医学和生物学的发展卷,357年,第252 - 245页,1994年。视图:谷歌学术搜索
37. j·k·演员,s . a .黄m·奥尔森m . Zimecki r·l·亨特和m . l . Kruzel“乳铁蛋白免疫调节小鼠DTH反应的”国际免疫药理学,卷2,不。4、475 - 486年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d·罗格朗e . Elass Carpentier m, j . Mazurier“乳铁蛋白:一个调制器的免疫和炎症反应,”细胞和分子生命科学,卷62,不。22日,第2559 - 2549页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m . Zimecki j . Mazurier g .美籍西班牙人,j·a·卡普”人类乳铁蛋白诱发小鼠脾脏B细胞表型和功能的变化,“免疫学,卷86,不。1,第127 - 122页,1995。视图:谷歌学术搜索
40. m·k·詹金斯a . Khoruts大肠Ingulli et al .,“体内CD4 T细胞活化抗原的。”年度回顾的免疫学卷。19日,23-45,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a·h·夏普和g·j·弗里曼B7-CD28家族。”自然评论免疫学,卷2,不。2、116 - 126年,2002页。视图:谷歌学术搜索
42. s . l .常数k .底部,“感应TH1、TH2 CD4 + T细胞反应:另一种方法,“年度回顾的免疫学15卷,第322 - 297页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. e·施密特,p . Hoehn Huels et al .,“辅助T 1型发展天真的CD4 + T细胞需要interleukin-12和干扰素的协调行动γ并被转化生长因子-β”,欧洲免疫学杂志,24卷,不。4、793 - 798年,1994页。视图:谷歌学术搜索
44. s . a·富尔顿,s m . Reba r·k·拜et al .,“主要组织相容性复合体II表达和抑制小鼠肺泡巨噬细胞的抗原处理牛结核分枝杆菌卡介苗和19-kilodalton分枝杆菌脂蛋白,”感染和免疫,卷72,不。4、2101 - 2110年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. k . Sendide a . e . Deghmane d . Pechkovsky y Av-Gay, a .塔拉尔z . Hmama,“牛结核分枝杆菌卡介苗变弱的表面表达成熟二类分子通过IL-10-dependent抑制组织蛋白酶S,”免疫学杂志,卷175,不。8,5324 - 5332年,2005页。视图:谷歌学术搜索
46. w . Wojciechowski j . Desanctis大肠Skamene, d . Radzioch”衰减MHC II级表达在巨噬细胞感染牛结核分枝杆菌卡介苗涉及二级反式激活因子和取决于Nramp1基因,”免疫学杂志,卷163,不。5,2688 - 2696年,1999页。视图:谷歌学术搜索
47. s . a .黄m . l . Kruzel和j·k·演员,“牛乳铁蛋白对表达的影响表示分子BCG-infected骨髓巨噬细胞,”Biochimie,卷91,不。1,第85 - 76页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. k . m . Wilk s . a .黄,j·k·演员,“乳铁蛋白抗原呈递细胞的调制响应卡介苗感染,”Postepy Higieny我Medycyny Doświadczalnej卷,61年,第282 - 277页,2007年。视图:谷歌学术搜索
49. a·黄和j·k·演员,“乳铁蛋白调制BCG-infected树突状细胞的功能,国际免疫学,21卷,不。10日,1185 - 1197年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. Bhatia, m . Edidin s . c . Almo和s . g . Nathenson”B7-1 B7-2:类似costimulatory配体与不同的生化,寡聚和信号属性,“免疫学的信,卷104,不。1 - 2、70 - 75年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. t . Pentcheva-Hoang j·g . Egen k . Wojnoonski j.p. Allison,“B7-1 B7-2选择性地招募CTLA-4和CD28免疫突触,”免疫力,21卷,不。3、401 - 413年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. c·s·柯伦k . p . Demick和j·m·曼斯菲尔德“乳铁蛋白通过TLR4-dependent和独立的信号通路激活巨噬细胞,”细胞免疫学,卷242,不。1,23-30,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m·斯巴达罗认为,c . Caorsi p Ceruti et al .,“主要的先天免疫防御蛋白,乳铁蛋白是一种新型的人体树突状细胞的成熟因素,”美国实验生物学学会联合会杂志,22卷,不。8,2747 - 2757年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j·k·演员,s . a .黄m·奥尔森m . Zimecki r·l·亨特和m . l . Kruzel“乳铁蛋白免疫调节小鼠DTH反应的”国际免疫药理学,卷2,不。4、475 - 486年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. s . a .黄m . l . Kruzel和j·k·演员,“乳铁蛋白增加卡介苗功效产生辅助T响应和后续保护与致命的结核分枝杆菌的挑战,”国际免疫药理学,5卷,不。3、591 - 599年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 崔b . k . j . k .演员,s·里奥斯et al .,“重组人乳铁蛋白表达glycoengineered毕赤酵母属pastoris:终端N-acetylneuraminic酸对体外辅助体液免疫反应,”Glycoconjugate杂志,25卷,不。6,581 - 593年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. p . Derisbourg j . m . Wieruszeski j . Montreuil和g .美籍西班牙人、“主结构聚糖人类白细胞lactotransferrin隔绝。缺乏岩藻糖hyposideraemia残留问题建议的机制,”生物化学杂志,卷269,不。3、821 - 825年,1990页。视图:谷歌学术搜索
58. m·k·盖特·m·Renzetti j . Magram et al .,“interleukin-12 / interleukin-12-receptor systemml:作用在正常和病理的免疫反应,”年度回顾的免疫学》16卷,第521 - 495页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. e·e·墨菲,g·特雷斯,s . e . Macatonia et al .,“B7和白介素12合作扩散和干扰素γ生产鼠标辅助T克隆对B7聚集有关,”实验医学杂志,卷180,不。1,第231 - 223页,1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. h .若林史江n . Takakura k .山内,y(“调制小肠immunity-related基因表达的小鼠口服乳铁蛋白,”临床和疫苗免疫学,13卷,不。2、239 - 245年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. j·k·科尔和a·林登”Interleukin-17家庭成员和炎症,”免疫力,21卷,不。4、467 - 476年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. T . j . Scriba b . Kalsdorf d·a·亚伯拉罕et al .,”不同,具体IL-17——IL-22-producing CD4 + T细胞促进人类的子集anti-mycobacterial免疫反应,”免疫学杂志,卷180,不。3、1962 - 1970年,2008页。视图:谷歌学术搜索
63. l . Mincheva-Nilsson s Hammarstrom和m . l . Hammarstrom”激活人类γδT淋巴细胞表达功能的乳铁蛋白受体。”斯堪的纳维亚免疫学杂志,46卷,不。6,609 - 618年,1997页。视图:谷歌学术搜索
64. Dhennin-Duthille, m·马森大肠达米安,c . Fillebeen g .美籍西班牙人,j . Mazurier“乳铁蛋白上调CD4的表达抗原的刺激增殖作用蛋白激酶在人类淋巴细胞T Jurkat细胞系,”细胞生物化学杂志》上,卷79,不。4、583 - 593年,2000页。视图:谷歌学术搜索
65. m . Zimecki j . Mazurier m . Machnicki z Wieczorek, j . Montreuil g .美籍西班牙人,“免疫刺激性活动CD4和CD8 lactotransferrin和成熟的小鼠胸腺细胞,”免疫学的信,30卷,不。1,第123 - 119页,1991。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . Zimecki r . Miedzybrodzki j . Mazurier g .美籍西班牙人,“监管影响乳铁蛋白和脂多糖LFA-1表达人类外周血单核细胞,”Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis卷,47号4、257 - 264年,1999页。视图:谷歌学术搜索
67. Frydecka, m . Zimecki d•博克古et al .,“Lactoferrin-induced老年病泽塔(ζ)链式表达式从宫颈癌患者外周血T淋巴细胞,”抗癌的研究,22卷,不。3、1897 - 1901年,2002页。视图:谷歌学术搜索
68. m . Kocieba m . Zimecki m . Kruzel和j .演员”,辅助活动的代乳铁蛋白的DTH卵白蛋白可以抑制牛血清白蛋白轴承α-D-mannopyranosyl残留。”细胞和分子生物学快报》上,7卷,不。4、1131 - 1136年,2002页。视图:谷歌学术搜索
69. m . Zimecki和m . l . Kruzel“系统性或当地的乳铁蛋白和敏化剂抗原增强了老鼠的延迟型超敏反应,”免疫学的信,卷74,不。3、183 - 188年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Zimecki j . Mazurier g .美籍西班牙人,j·a·卡普”乳铁蛋白抑制增生性反应细胞因子的生产TH1但不是TH2细胞系,”Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,44卷,不。1,51-56,1996页。视图:谷歌学术搜索
71. c·吉兰。b .麦克因尼斯·d·m·沃恩et al .,“增强Th1反应人类lactoferrin-transgenic金黄色葡萄球菌感染的老鼠,”免疫学杂志,卷168,不。8,3950 - 3957年,2002页。视图:谷歌学术搜索
72. n . Takakura h .若林史江、k .山和m . Takase”口服乳铁蛋白干扰素-管理的影响γ由肠上皮内淋巴细胞il - 10的生产和肠系膜淋巴结细胞,”生物化学和细胞生物学,卷84,不。3、363 - 368年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. m . w . p . Wang Iigo,佐藤j . k .关根身上,足立,h·津田,“激活肿瘤小鼠的肠道粘膜免疫乳铁蛋白,”日本癌症研究杂志》上,卷91,不。10日,1022 - 1027年,2000页。视图:谷歌学术搜索
74. s . a .黄k . m . Wilk y . a . Bangale m . l . Kruzel和j·k·演员,“乳铁蛋白激活小鼠白细胞调制il - 12、il - 10回应,“医学微生物学和免疫学,卷196,不。3、171 - 180年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. k . Ishii n . Takamura m .筱原et al .,“慢性丙型肝炎患者的长期随访12个月口服乳铁蛋白,”肝脏病学研究,25卷,不。3、226 - 233年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. r·菲舍尔h . Debbabi m . Dubarry p . Boyaka d多美,“监管乳铁蛋白的生理和病理Th1、Th2反应,”生物化学和细胞生物学,卷84,不。3、303 - 311年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. h . Debbabi m . Dubarry m . Rautureau, d,“牛乳铁蛋白诱发粘膜和系统性免疫反应在老鼠身上,“乳制品研究期刊》的研究,卷65,不。2、283 - 293年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. r . m . Sfeir m . Dubarry p . n . Boyaka m . Rautureau d多美,“口服牛乳铁蛋白行政模式影响粘膜和系统性免疫反应在老鼠身上,“营养学杂志》,卷134,不。2、403 - 409年,2004页。视图:谷歌学术搜索
79. j . Artym m . Zimecki和m . l . Kruzel”效应的乳铁蛋白的methotrexate-induced抑制小鼠的细胞和体液免疫反应,”抗癌的研究,24卷,不。6,3831 - 3836年,2004页。视图:谷歌学术搜索
80. j . Artym m . Zimecki m . Paprocka和m . l . Kruzel“口头管理乳铁蛋白恢复免疫力低下小鼠体液免疫反应,”免疫学的信,卷89,不。1、9 - 15,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. s . A .黄k . Wilk m . l . Kruzel和j·k·演员,“一种新型重组人乳铁蛋白增加卡介苗和保护肺泡完整小鼠感染结核杆菌后,“疫苗,27卷,不。23日,第3034 - 3026页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m . l . Kruzel y, c . y . Chen和g·a·卡斯特罗“乳铁蛋白保护肠道黏膜的完整性在内毒素脂多糖诱导的小鼠,”炎症,24卷,不。1,33-44,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s . a .黄k . m . Wilk m . Budnicka et al .,“乳铁蛋白增强疗效的卡介苗生成对挑战致命的结核分枝杆菌宿主保护性反应,”疫苗,25卷,不。37-38,6730 - 6743年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 美国的。黄,r . Arora, m . l . Kruzel和j·k·演员,“乳铁蛋白增强了卡介苗的功效:比较两个纯系小鼠菌株(C57BL / 6和BALB / c),“肺结核补充1卷。89年,S49-S54, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. j。j Ellner”,在结核病免疫调节:观察和影响,“临床与转化科学,3卷,不。1,23-28,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. j .演员,r·亨特,c .使人盲目崇“结核病免疫病理反应,”肺部疾病的分子病理学d·詹德h·波普尔,j . Jagirdar a . Haque p .礼物和r·巴里奥斯,Eds。施普林格,Florissant,小姐,美国,2008年。视图:谷歌学术搜索
87. r . Hernandez-Pando h·奥罗斯科,d . Aguilar”因素解除结核病的保护性免疫反应,”Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis卷,57号5,355 - 367年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. r·l·亨特,l . Armitige c .使人盲目崇和j·k·演员,“结核病研究UT-Houston-a审查绳因素:新方法药物、疫苗和肺结核的发病机理,“肺结核,卷89,不。1,S18-S25, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. d·g·拉塞尔·j·卡多纳·m·j·金s艾蓝和f . Altare”泡沫状巨噬细胞和发展人类结核肉芽肿,“自然免疫学,10卷,不。9日,第948 - 943页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. i m·奥姆镇d . n . McMurray和j·t·Belisle“结核病疫苗研发:最新进展,”微生物学的趋势,9卷,不。3、115 - 118年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. p . e . m .好,“群体免疫:历史、理论、实践”,流行病学评论,15卷,不。2、265 - 302年,1993页。视图:谷歌学术搜索
92. s·l·鲍德温,c, D’索萨,公元罗伯茨et al .,“评价新疫苗在小鼠和豚鼠模型的肺结核,”感染和免疫,卷66,不。6,2951 - 2959年,1998页。视图:谷歌学术搜索
93. d . n . McMurray”协调战略评估人类和动物结核病的新疫苗,”肺结核,卷81,不。1 - 2、141 - 146年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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