泰爱泰党 结核病研究和治疗 2090 - 1518 2090 - 150 x Hindawi出版公司 835410年 10.1155 / 2011/835410 835410年 评论文章 乳铁蛋白增加BCG疫苗会导致增加肺的完整性 黄 Shen-An 1 威尔士 克里J。 1 Kruzel 玛丽安L。 2 演员 Jeffrey K。 1、3 Garzelli 卡洛 1 病理学系 在休斯顿德克萨斯大学医学院 6431年后者77030年休斯顿,德克萨斯州 美国 uthouston.edu 2 综合生物学和药理学 在休斯顿德克萨斯大学医学院 6431年后者77030年休斯顿,德克萨斯州 美国 uthouston.edu 3 病理学和实验室医学 在休斯顿德克萨斯大学医学院 77030年MSB 2.214 6431后者,休斯顿,德克萨斯州 美国 uthouston.edu 2011年 13 04 2011年 2011年 01 11 2010年 19 01 2011年 01 03 2011年 2011年 版权©2011 Shen-An黄等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

疫苗接种预防肺结核疾病的目标(TB)是提供长期保护个人和社区。此外,任何保护性的结核病疫苗的成功应该包括限制空洞的形成和疾病进展的能力。当前儿童卡介苗预防结核病传播的促进发展antigenic-specific反应。然而,它的效果是有限的在防止换成人肺疾病负责大部分的疾病和传播。本文说明了乳铁蛋白作为佐剂的使用来提高功效的卡介苗控制微生物生长和限制严重肺部疾病的表现。这在病理最终可能产生的限制,限制的传播细菌和随后的生物个体间的传播。综述了当前文献和数据支持提出了乳铁蛋白的分子机制的效用作为佐剂对卡介苗。

 1。介绍

肺结核(TB)负责每年约180万人死亡,是世界主要的细菌死亡原因( 1]。近三分之一的世界潜伏感染了 结核分枝杆菌(MTB),使根除这种疾病极为困难。目前的结核病疫苗的减毒株 牛结核分枝杆菌芽孢杆菌Calmette Guerin (BCG)。卡介苗是有效防止传播疾病的儿童;然而,它的效果是有限的在预防肺病在成年人 2- - - - - - 4]。虽然新疫苗目前正在开发( 5, 6),波士顿咨询集团仍然是人类唯一的结核病疫苗批准使用。因此,一个很有前景的途径是开发佐剂能够改善现有卡介苗的功效。综述了活动的一个特定的辅助,乳铁蛋白,主要关注其免疫调节作用及其潜在改善BCG结核病感染小鼠模型的有效性。

 2。结核分枝杆菌宿主免疫反应对感染

疫苗代表一个最强大的和成本效益机制预防传染病,许多成功的努力导致发病率和死亡率显著降低由于微生物攻击( 7]。疫苗接种预防结核病的最终目标不仅包括长期保护个体,而且社区( 8, 9]。感染的传播能力取决于其逃避宿主的能力展示足够的免疫力。一种保护性的结核病疫苗的目标应该包括限制空泡形成的能力,这是至关重要的后续传播疾病( 10, 11]。许多科学家认为,一个成功的结核病疫苗的关键包括代反应,限制有害的肺部病理。变更的分枝杆菌感染的免疫病理的后果可能会导致后续减少人类疾病的传播。

一个T的一代H1主机控制免疫反应是至关重要的分枝杆菌( 12]。结核分枝杆菌感染始于指数增长巨噬细胞的细菌。新生的肉芽肿形成的累积感染和未感染巨噬细胞对促炎biomediators,可能引发mycobacterial-derived醣脂类因素( 13- - - - - - 17]。结核抗原的树突细胞表达细胞因子的存在如白介素、CD4启动+TH1免疫应答[ 18]。干扰素- γ生产TH1细胞激活巨噬细胞,导致吞噬体的酸化和生产活性氧和氮物种能够杀死MTB [ 12]。CD4+CD8 t细胞也协助发展+细胞毒性t细胞,这是控制疾病的病理的关键( 12]。CD8的机制+结核分枝杆菌对代特定反应的抗原刺激正在积极调查。最后,最近的研究表明,TH17个细胞,一个相对新定义的辅助细胞具有调节功能的子集,也可能扮演重要的角色在结核分枝杆菌预防接种动物( 19]。因此,免疫调节药物作为佐剂来增强疗效的卡介苗不仅将产生强大的TH1反应,但坚实的细胞毒性反应和监管”。

MTB颠覆了巨噬细胞内免疫识别和限制phagosome-lysosome融合事件破坏生物体所必需的( 21- - - - - - 23和后续发展的适应性反应 24, 25]。感染结核分枝杆菌卡介苗生成宿主保护性反应与促进发展的一个分枝杆菌抗原延迟类型超敏反应(DTH),特别是T细胞辅助1型(TH1)免疫抗原移行细胞的生产(IFN - γ)[ 26]。反过来,这些t细胞反应激活巨噬细胞,从而遏制和控制微生物的增长。强大的TH1免疫部分counterregulated TH2引起细胞因子( 27, 28]。因此,一个有效的结核病疫苗需要强大的T的感应H1免疫佐剂的作用,可以斜t细胞分化为合理的疫苗设计的一个重要组成部分( 28- - - - - - 30.]。许多研究人员推测,使用佐剂定义改变发展的特定记忆t细胞亚群功能更有效地在更长时间内对抗结核感染( 31日]。

新的证据发现乳铁蛋白作为免疫反应的监管机构各种各样的传染病和有害的刺激。乳铁蛋白是转铁蛋白家族的一员,在粘膜分泌物以及中性粒细胞颗粒( 32]。乳铁蛋白的中性改变中起关键作用的免疫调制( 32]。血清乳铁蛋白浓度通常较低,小于1 μ克/毫升,但大幅增加在炎症和损伤( 20., 33]。乳铁蛋白的受体被发现在许多免疫细胞,包括树突细胞、巨噬细胞和t细胞( 34- - - - - - 36),导致了广泛的免疫调节特性。这些包括激活巨噬细胞,增加多形核的细胞吞噬作用,促进B - t细胞成熟,增强抗原免疫反应的 37- - - - - - 39]。

 3所示。乳铁蛋白的先天免疫调制

乳铁蛋白有很多影响先天抗原呈递细胞(apc),有可能调节t细胞反应。装甲运兵车,如树突状细胞、现在天真的CD4抗原+t细胞通过第二主要组织相容性复合体(MHC II)和costimulatory分子如CD80、CD86和CD40 [ 40, 41]。天真的CD4细胞白介素生产装甲运兵车促进发展+T细胞对TH1表型[ 42, 43]。因此,调制APC表面分子的表达和细胞因子的生产可以增强对MTB感染的保护性免疫反应。

乳铁蛋白有可能增强巨噬细胞和树突状细胞功能激活CD4抗原主持人+t细胞。干扰素- γ刺激巨噬细胞分枝杆菌感染,包括波士顿咨询公司已经减少的表达MHC II ( 44- - - - - - 46]。添加乳铁蛋白,激活巨噬细胞感染BCG显著增强MHC II表达式( 47, 48]。CD86: CD80比率增加巨噬细胞和树突细胞感染BCG和刺激乳铁蛋白( 47, 49),这表明lactoferrin-treated装甲运兵车期间能更好地促进t细胞活化抗原的报告感染细胞( 50, 51]。事实上,BCG-infected巨噬细胞和树突细胞培养的乳铁蛋白显著增加干扰素- γ生产从CD3+和CD4+细胞相比,装甲运兵车培养没有乳铁蛋白( 47, 49]。此外,乳铁蛋白增强表达CD40腹膜巨噬细胞和老鼠巨噬细胞细胞系生264.7 [ 52]。人类未成熟树突状细胞孵化与重组人乳铁蛋白增加CD80、CD86, CD83、人类白细胞抗原二世,以及趋化因子受体参与迁移到淋巴结( 53]。

作为一个概念验证,我们表明,乳铁蛋白可能会改变生产有限合伙人的炎性细胞因子刺激murine-derived或来自人体的巨噬细胞,模拟部分感染细胞的状态。我们最初报道,乳铁蛋白是有效增加促炎反应刺激脾细胞和巨噬细胞 54, 55]。例如,当整个与C57BL / 6小鼠脾细胞隔离刺激与低水平的有限合伙人(100 ng / mL), TNF - α,il - 6浓度调制通过增加乳铁蛋白(1,10 μg / mL)。此外,乳铁蛋白能够直接刺激TNF - α从J774A、il - 6和il - 12的生产。1和264.7原始巨噬细胞( 54, 55]。直接比较新颖的重组人类中性乳铁蛋白( 56)与含牛奶提取乳铁蛋白。中性形式能够诱导高从培养细胞白介素来生产。例如,人类THP-1细胞与LPS刺激孵化的牛乳铁蛋白的浓度增加,人类含牛奶提取,或重组人类中性乳铁蛋白显著减少TNF - α以剂量依赖性的方式生产。然而,只有人类中性乳铁蛋白和bovine-derived乳铁蛋白能显著改变il - 6和IL-12p40生产。含有岩藻糖,牛奶乳铁蛋白同种型是不能这样做。Nonfucosylated半个是人类嗜中性白细胞的特点而人类含牛奶提取低频含有岩藻糖残基 N乙酰氨基葡萄糖残基( 57]。而其他人则证明 N-acetylneuraminic(唾液)酸作为一个终端糖是重要传播其他的免疫反应,这不是一个因素在调制激活巨噬细胞。总的来说,对重组人乳铁蛋白的结果几乎相同的结果使用bovine-derived乳铁蛋白。

il - 12是一个重要的调制器的TH1细胞因子IFN - γ在T的感应H1从幼稚t细胞和细胞干扰素-最大化 γ生产从分化TH1效应和记忆细胞[ 58, 59]。乳铁蛋白对白细胞功能 在活的有机体内;乳铁蛋白腹腔注射到小鼠白介素增产从恢复腹膜巨噬细胞 37]。其他人已经表明,口服乳铁蛋白增加IL-12p40表达式,伴随着il - 10表达减少,小肠( 60]。事实上,在乳铁蛋白的存在,巨噬细胞感染BCG显然证明显著增加的比例相对于il - 10、il - 12一个负面影响细胞因子il - 12 ( 37]。此外,乳铁蛋白增加产量的TGF - β1从BCG-infected树突状细胞和巨噬细胞 47, 49]。TGF - β1 il - 6的存在有可能促进T的发展H17反应( 61年),已被证明能够发挥重要作用的产生记忆和回忆反应MTB抗原( 19, 62年]。综上所述,这些研究表明,乳铁蛋白是一种强烈的APC调制器的功能。乳铁蛋白对先天的影响细胞微生物参与最初的相遇,给它的潜力提高后天免疫的发展,明确分子机制进一步支持它的使用作为疫苗佐剂。

 4所示。乳铁蛋白调制的适应性免疫反应

乳铁蛋白是一个调制器能够弥合先天和适应性免疫功能(图 1)。可溶性的产品发布在先天反应性(是否由于感染、免疫、或侮辱)直接适应性反应。乳铁蛋白也可能限制insult-induced氧化应激同时指导DCs促进t细胞极化( 20., 32]。乳铁蛋白的受体上发现CD4、CD8和 γδt细胞( 63年]。乳铁蛋白水平也影响costimulatory表面分子调节t细胞活动,表明乳铁蛋白可能影响t细胞活动和反应抗原。人乳铁蛋白促进双重否定的成熟小鼠t细胞CD4 t细胞优先,可能通过激活通过Erk2和p56 MAP激酶途径lck( 64年, 65年]。口服乳铁蛋白政府老鼠总循环粒细胞以及CD4和增加 γδt细胞( 60]。白细胞功能相关抗原的表达CD4细胞粘附分子参与细胞间联系+和CD8+t细胞,增加了乳铁蛋白( 66年]。乳铁蛋白增加人类t细胞的表达 ζ链是一个组件的CD3 t细胞受体参与复杂信号( 67年]。

乳铁蛋白作为天然免疫与适应性免疫功能之间的桥梁。侮辱,定义为感染或炎症刺激导致的激活单核细胞/巨噬细胞系统(MØ),包括中性粒细胞(ν)。主要的疫苗接种,树突状细胞(dc)也直接介导。激活中性粒细胞(ν)布满在炎症和释放乳铁蛋白。根据大小和/或持续时间的侮辱,DCs成熟表达微分的特定细胞因子影响当地环境随后促进T细胞分化成TH1、T注册,或者TH2人口表型(图改编自( 20.])。

乳铁蛋白促进极化的幼稚T细胞,TH1、TH2表型取决于抗原和细胞因子的环境。古典研究表明,乳铁蛋白能促进细胞因子的生产所必需的一个T的发展H1反应,证明改进的对数响应卵白蛋白,绵羊红细胞和BCG ( 37, 68年, 69年]。的机制似乎是唯一的相对成熟的T细胞,影响微分活动关于效应与抗原特异性T细胞的作用被发现( 70年]。表达人乳铁蛋白转基因老鼠证明增加干扰素- γ和肿瘤坏死因子- α期间,伴随着降低il - 10和IL-5感染 金黄色葡萄球菌( 71年]。乳铁蛋白的口服药物增加TH1 t细胞反应,以增加干扰素-的水平 γ天真和tumor-harboring老鼠( 72年, 73年]。乳铁蛋白增加了il - 12:在LPS刺激脾细胞il - 10的比例( 74年]。此外,消除慢性丙型肝炎病毒是增强通过添加乳铁蛋白干扰素治疗,可能通过增强TH1反应[ 75年]。相反,乳铁蛋白降低干扰素- γ和增加il - 10在感染模型 刚地弓形虫,说明促进TH2响应[ 76年]。乳铁蛋白的影响在新定义的T细胞子集,TH17细胞,目前未知;然而,初步研究表明,乳铁蛋白可以促进IL-17反应分枝杆菌抗原(黄SA和威尔士KJ,未发表的数据)。

乳铁蛋白也调节b细胞反应。孵化成熟b细胞的乳铁蛋白增强促进抗原t细胞增殖的能力( 39]。此外,乳铁蛋白促进老鼠的成熟不成熟b细胞以IgD和补充3受体表达增加( 39]。乳铁蛋白增加免疫球蛋白的生产和IgA从派尔集合淋巴结补丁在老鼠身上 77年]。小鼠的抗体治疗乳铁蛋白增加了小肠和血清免疫球蛋白水平( 78年]。此外,乳铁蛋白克服环磷酰胺、甲氨蝶呤的抑制效应增加的数量antibody-forming细胞和体液反应绵羊红细胞( 56, 79年, 80年]。这些研究表明,乳铁蛋白具有直接作用于b细胞和潜在的调节其功能作为促进t细胞反应装甲运兵车。

 5。乳铁蛋白作为疫苗佐剂

乳铁蛋白是一个很好的候选疫苗佐剂由于其影响装甲运兵车和调制的适应性免疫反应。乳铁蛋白可能特别加强疫苗由于其证明的有效性增强特异性免疫反应的抗原定义,包括波士顿咨询公司( 37, 68年, 69年]。最关键的,乳铁蛋白已被证明能够防止免疫介导的组织损伤( 81年, 82年]。我们假设通过宿主免疫乳铁蛋白直接调制的影响,因为它已被证明,乳铁蛋白对BCG没有直接杀微生物的活动,是否生长在肉汤培养或添加到单核细胞已经感染的生物体( 47, 49]。

我们实验室的研究表明,牛乳铁蛋白,以及人类的乳铁蛋白,添加到卡介苗对挑战与病原微生物导致了更好的保护,指出由细菌减少负担在肺和脾,比单独BCG ( 55, 81年, 83年, 84年]。小鼠接种BCG /牛乳铁蛋白增加了肺的表达干扰素- γ信使rna在早期postchallenge结核分枝杆菌的毒性,建议增强TH1回答在网站的临床重要性。小鼠脾回忆反应heat-killed BCG给予BCG /牛乳铁蛋白疫苗证明水平的提高干扰素- γ和其他促炎介质,而只小鼠接种卡介苗。il - 4减少在这些团体 81年]。肺组织病理学也显著降低小鼠接种卡介苗/乳铁蛋白,展示焦点,淋巴细胞,肉芽肿周围正常肺实质。增强BCG /牛乳铁蛋白疫苗的保护作用扩展到BALB / c小鼠,通常证明降低TH1反应MTB C57BL / 6小鼠相比( 84年]。

最近完成了实验发现乳铁蛋白作为佐剂在低剂量比最初报道( 55, 83年),从而使这对临床使用一个更有吸引力的佐剂。具体来说,C57BL / 6小鼠接种卡介苗或卡介苗和牛乳铁蛋白在10或100 μg /鼠标。老鼠在8周了。在12周postboost,老鼠气溶胶结核分枝杆菌感染菌株Erdman(写明ATCC 107年TMC)和监控通过postinfection第65天。一组仍然没有免疫。一般来说,所有老鼠BCG接种卡介苗或/乳铁蛋白表现出显著降低肺,脾,肝器官集落形成单位(cfu)相比没有免疫组。在肝脏,小鼠接种BCG /乳铁蛋白(10 μg)演示了略大的减少器官细菌负荷相比只BCG和BCG /乳铁蛋白(100 μ(图g)组 2)。先前的研究表明,100年 μ克剂量的乳铁蛋白能减少器官细菌负荷在4周postchallenge [ 55, 84年),但这是明显的在这里倍postchallenge早些时候报道。事实上,乳铁蛋白可以使用10倍剂量低于之前报道证实了其免疫功能的能力中介在低水平和已报道的使用在其他模型炎症( 20., 33]。

减少细菌负荷在BCG-immunized老鼠感染结核分枝杆菌挑战。C57BL / 6小鼠接种BCG (1×106CFU /鼠标;巴斯德应变TMC 1011、写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州)或BCG /牛乳铁蛋白(10或100 μg /鼠标),在8周了。一组仍然没有免疫。在12周postboost,老鼠气溶胶感染低剂量(大约100 CFU /鼠标)Erdman MTB (TMC 107,写明ATCC)和监控通过天65 postinfection器官细菌负荷。所有接种小鼠能够减少细菌负荷后组织传染性的挑战。最小的动物数量每组10 6控制和免疫小鼠。* P < 。 05年 ;* * * P < 。 001年 。

组织学分析显示,接种卡介苗,乳铁蛋白在剂量导致类似的改善病理发展传染性的挑战。添加乳铁蛋白疫苗导致局灶性肉芽肿与致密淋巴细胞集群和最小化在周围软组织炎症。相比之下,没有免疫和BCG接种组开发大型肉芽肿松散聚集淋巴细胞和泡沫状巨噬细胞激活,连同周围组织炎症的表现(图 3)。BCG单独组组织学变化,但他们包括激活巨噬细胞的存在,被认为有助于生产有害和病理活跃介质( 85年- - - - - - 88年]。定量分析肺组织的比例被肉芽肿病变后的组织学结果(图 4)。小鼠接种卡介苗后10或100 μg /乳铁蛋白的老鼠显示显著降低肺阻塞相比只BCG和百分比没有免疫组。感兴趣的是那个大病理观察保护是明显没有减少细菌负荷减少,这病理学是使用低的乳铁蛋白水平。在所有研究特定的生物标志物反映疾病的活动过程(细菌负荷,肉芽肿形成,或细胞因子的生产)。虽然这些指标理论上应该关联与疾病进展(直接或反向),在实践中许多生物标志物可能依赖于复杂的机制。乳铁蛋白是一种多功能蛋白,激活多个通路微分修改特定的疾病过程。

保护组织病理学在乳铁蛋白辅助免疫小鼠感染后挑战。C57BL / 6小鼠免疫,详细图 2BCG和BCG /牛乳铁蛋白(10或100 μg /鼠标)和气溶胶挑战最终提高后12周。收集65年天postchallenge,肺,福尔马林固定,苏木精和伊红染色())。比较是没有免疫,感染控制。混合淋巴细胞和巨噬细胞激活的保护性反应标识仅在BCG接种组。添加乳铁蛋白的浓度导致一个局限与局灶性淋巴细胞性肉芽肿反应积累和局限于没有加剧了巨噬细胞或多形核的侮辱。在100 x放大图像可视化。

定量分析的组织病理学由于乳铁蛋白疫苗保护性反应。定量评估BCG免疫有或没有乳铁蛋白(在10或100 μ图中描述的g /鼠标) 2显示显著减少肺阻塞后postchallenge气溶胶感染致命的分枝杆菌在65天。使用图像定量肺阻塞的完工百分比J (NIH)通过比较总截面面积与总面积肉芽肿。每组动物的数量范围从6控制10接种组。* * P < 。 01 ;NS:组间无显著差异。

虽然牛的乳铁蛋白添加到卡介苗增强BCG接种疫苗的有效性,不太可能牛乳铁蛋白可以使用非肠道在人类由于诱发过敏反应的可能性。重组人乳铁蛋白有相同的中性乳铁蛋白糖基化模式是最近开发的使用 毕赤酵母属pastoris表达系统( 56]。sialylated和nonsialylated变种人乳铁蛋白被混到卡介苗和检查提供增强的能力保护后的挑战与结核分枝杆菌的毒性 81年]。sialylated形式的重组人乳铁蛋白添加到卡介苗加强保护,细菌负荷的减少肺、脾、肝。BCG抗原回忆反应heat-killed证明增加干扰素- γ小鼠的脾细胞接种sialylated人类乳铁蛋白作为辅助。肺部炎症病理也显著减少的重组人乳铁蛋白。

减少肺部病理学通过添加乳铁蛋白BCG疫苗有许多重要的意义。破坏肺组织可能有助于结核分枝杆菌的传播和发病率的是一个重要的原因 89年]。事实上,合理的疫苗设计的策略包括机制,在之后的时间点减少感染免疫病理和传播( 8, 9]。结核分枝杆菌疫苗减少病理与致命的挑战后也可能与疾病相关的保护( 31日]。

 6。总结

基本假设利用乳铁蛋白来提高功效与评价卡介苗的协议,延长生存可能基于疾病的病理变化表现在肺组织( 90年),改进的缺乏降低杆状的负载。实际上,限制病理学将创建一个“防火墙”传播缓慢,甚至尽管生物剩余隐藏在各种器官( 91年]。证据支持这是发现在豚鼠模型,表明生存挑战可能发生在接种动物后没有减少早期杆状的负载( 11, 92年, 93年]。本文中提供的数据表明,乳铁蛋白在10 μg /鼠标可以用合成保护性病理功能,同时保留完整的辅助活动( 56, 81年, 83年]。能够降低剂量的乳铁蛋白,同时保持乳铁蛋白的活动是必要的临床效用作为辅助人类提高卡介苗。

 承认

本文由NIH资助1 r41gm079810-03a支持。

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