耐药性结核分枝杆菌复杂基因型多样性和概要文件在墨西哥在儿科人口

文摘

本研究的目的是确定的频率耐药性基因型模式的单克隆结核分枝杆菌从墨西哥儿科患者临床分离株(病人从19个州;时间2002年1月至2003年12月)。肺疾病最常见的临床表现(71%)。儿童系统性结核病明显年轻患者相比,局部结核感染(的意思年和年)。抵抗任何抗结核药物被发现在24/90(26.7%)的隔离;21/90(23.3%)和10/90(11.1%)耐异烟肼和利福平,分别和10/90(11.1%)菌株耐多药(MDR)。Spoligotyping一共55个不同的模式;12/55与集群分离(、集群化率为52.2%)和43/55未聚集的隔离(19模式被指定为孤儿SITVIT2数据库)。数据库比较导致36指定共享类型(坐);32位于(在SITVIT2隔离)匹配一个先前存在的共享类型,而4坐(新创建的隔离)。基于主要遗传谱系分类组(PGG)显示,10%的菌株属于PGG1(宝和马努血统)。PGG2/3群,最主要的进化枝是拉丁美洲人,地中海(LAM)分离株的27.8%,其次是哈勒姆和T血统。单耐药(博士)和耐多药的数量(mdr - tb)隔离在这个研究是类似于之前报道的研究从成年人口风险因素。之间没有联系spoligotype、年龄、地区或观察耐药模式。然而,与研究结核分枝杆菌spoligotyping阿卡普尔科市SIT19单个集群特征的对应EAI2-Manila沿袭70年(26%)的病人,没有一个SIT19隔离被发现在我们的儿科患者人群。我们也没有找到任何共享类型属于EAI家庭内代表祖先PGG1菌株结核分枝杆菌复杂。我们得出这样的结论:小儿结核病的人口结构在我们的设置是不同的流行在成人结核病病人格雷罗州人口。

1。介绍

虽然治愈,结核病仍然是一个全球公共卫生关注发展中国家产生重大影响(1]。在全球范围内,大约每年有九百万新结核病例和160万例死亡发生。全球儿童结核病的流行病学是有限的;然而,世界卫生组织(世卫组织)估计,一百万例发生在儿童,包括多达10%的结核发病率(总2- - - - - -4]。孩子很少传播该病,因此贡献小的维护结核流行虽然他们占了很大比例的全球疾病负担(5]。

耐药的不断增加,尤其是耐多药(MDR:定义为至少耐异烟肼和利福平),案例是一个严重关切全球结核病控制项目由谁制定了(6- - - - - -9]。耐药结核病的治疗是昂贵和复杂,因为它需要使用二线药物,不良事件的发生率较高(10]。耐药性的真实程度尚不清楚,但据估计,全球的阻力比例在所有情况下是4.8%(95%可信区间(CI) 4.6 - 6.0%),全球估计有489000耐多药结核病例发生在2006年。因此表明,抗结核药物的耐药性可能增加在某些地理区域,与不同的国家之间的巨大差异11]。

墨西哥有下降,但仍然温和,结核病的发病率之间的变量状态(2005)。2007年,报告发病率为13.49例/ 100000人,2.35到35.34的情况下/ 100000居民和儿童的发病率5.077/100000 19岁以下(Indicadores Demograficos 1990 - 2030 Consejo CONAPO Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiologica, Direccion一般de Epidemiologia Secretaria de Salud)。不幸的是,墨西哥的监测系统并没有提供一个准确的估计的耐药菌株因为结核病的诊断通常是由直接的痰涂片抗酸杆菌。然而,有限的数据从2008年的培养药敏试验表明,2.4%的病例最初是耐多药结核病(http://www.cenavece.salud.gob.mx/descargas/pdf/tuberculosis.pdf)。现在有479耐多药结核病例报道,七是19岁以下的患者和47可能广泛耐药结核病(xdr - TB)。压力被认为是广泛耐药结核的如果是耐异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮类和至少三种注射二线药物(阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素);因此,这些情况下的边缘被无法治疗(12]。耐多药结核病和广泛耐药结核病的抗生素耐药性的流行最严重的问题是由于高死亡风险(12,13]。此外,患者可以保持感染数月甚至数年(14),可能传播MDR -或广泛耐药结核。因此,早期发现和准确记录个人的病人有接触,在逮捕至关重要疾病的进一步传播和适当的控制结核病。

结核病分子流行病学的研究通过DNA指纹分析是一个重要的工具造成的传输和控制结核病的理解(15,16]。pcr间隔寡核苷酸的输入(spoligotyping)变化的基础上直接重复(DR)的轨迹结核分枝杆菌复杂已成为一种快速、可靠和具有成本效益的替代传统的6110年限制片段长度多态性(RFLP)一线基因型筛选结节杆菌(17- - - - - -19]。最近,这种方法已被用于支持全球phylogeography lineage-specific差异和结核病在国际数据库(20.]。在这种背景下,我们认为它值得关注儿童从小结核病结核病是一个哨兵事件,表明目前结核病的传播。此外,这些病人更容易患严重病例和肺外疾病比成人。不幸的是,很少有关于流行病学和阻力模式儿童抗结核药物(6]。本研究的目的是确定基因型多样性和耐药性的程度结核分枝杆菌在墨西哥与儿科患者的临床分离株。

2。方法

2.1。病人和标本

这项研究包括90结核分枝杆菌复杂的分离,从患者招募年轻18岁或在两年的时间里(2002年1月至2003年12月)18日在墨西哥联邦州(见表S1的补充材料网上doi: 10.1155 / 2011/239042)。临床标本的过程在当地实验室文化,其次是鉴定和药敏测试(DST)研究院mycobacteriology实验室执行记录Referencia De Epidemiologicos (InDRE)在墨西哥城。隔离是使用几个生化测试特点:烟酸和硝酸积极性;pyrazinamidase活动;在68°C[-过氧化氢酶活动18];内部的PCR-RFLPhsp65;抗菌素耐药性测定使用半自动的放射BACTEC 460结核病系统根据制造商的指示(美国马里兰州,正欲火花),临界浓度后:链霉素(STM, 1.0μg / mL)、利福平(RMP, 1.0μg / mL),异烟肼(INH, 0.1μg / mL)、吡嗪酰胺(PZA, 100μg / mL)、乙胺丁醇(EMB 5μg / mL)。基本统计数据收集每个病人使用标准问卷使用提供的文件在当地医院。协议的研究和伦理委员会批准西班牙de Pediatria在墨西哥城。

2.2。Spoligotyping和数据库比较

Spoligotyping进行免疫学和分子微生物学计划在墨西哥国立自治大学的DNA提取热灭活文化使用先前描述的协议(19]。Spoligotypes SITVIT2专有数据库中在八进制代码进入巴斯德研究所的瓜德罗普岛,这是一个更新版本的先前SpolDB4发布数据库(20.]。Spoligotype国际类型(坐)数字是根据SITVIT2归因于每个模式的数据库。在目前的研究中,SITVIT2包含超过3000个基因分型结果与全球约75000的信息结核分枝杆菌来自160个国家的复杂(MTC)临床分离株的来源。全球分布的spoligotypes集群隔离(代表2个或更多的压力)是研究使用SITVIT2数据库和记录的国家和地区代表≥5%的给定坐相比他们的总数在全球数据库。各种macrogeographical地区条件定义/联合国规范(http://unstats.un.org/unsd/methods/m49/m49regin.htm)。在这个数据库,坐(Spoligotype国际类型)指定spoligotyping共享的2个或更多的病人隔离,而不是“孤儿”,报告为一个隔离指定模式。主要系统发育演化支被分配根据SpolDB4中提供签名,定义62遗传血统/ sublineages [20.]。这些包括特定的签名等各种矿渣MTC成员牛分枝杆菌,m . caprae,m . microti,m . canetti,m . pinipedi,m . africanum,以及定义的主要血统/ sublineages规则结核分枝杆菌理智这篇;这些包括北京进化枝,中亚(CAS)进化枝和2 sublineages,东African-Indian (EAI)进化枝和9 sublineages的哈勒姆(H)进化枝和3 sublineages,拉丁American-Mediterranean (LAM)进化枝和12 sublineages祖先“Manu”家庭和3 sublineages年代进化枝,6110年-low-banding X进化枝和3 sublineages,和一个不明确的T进化枝5 sublineages特征明显(以及进一步phylogeographical特异性8额外spoligotype签名)。

2.3。区别“古”与“现代”的血统

我们还比较了整体重新分区隔离的主要结核分枝杆菌基因型的家庭通过添加所有的共享类型为每个个人的家庭定义(以及孤儿菌株),并进一步联系的信息获得基于谱系分类“古”和“现代”血统的结节杆菌所定义的主要遗传组(PGGs)的基础上KatG463-gyrA95多态性(21),推断出从特定的报道链接spoligotype PGG1模式,2或3 (22- - - - - -24]。

2.4。统计分析

SPSS为Windows 13.0版本是用于统计分析。分类变量之间的联系被确切概率法和Mann-Whitney评估U测试是用来评估数值变量之间的关联。组之间的差异检测到单变量分析和表达的优势比(或)置信区间为95% (95% CI)。差异被认为是重要的如果值< 0.05。

3所示。结果

3.1。研究人群

这项研究包括90结核分枝杆菌复杂的菌株与儿科患者在18个联邦州在两年的时间里(2002年1月至2003年12月),随后被称为国家的诊断和流行病学参考(InDRE)鉴定和药敏试验。结核病例的15.5%和0.4之间的这些代表在这个年龄段一般流行病学报告的部门在研究期间的状态。详细信息对个人获得的菌株在这个调查总结在表S1。信息每个应变包括隔离,spoligotype描述,shared-type号码,遗传血统,和一线药物药敏。额外的人口和临床信息包括病理标本,站点的感染,地理起源、患者的年龄和性别。

3.2。临床表现

结核分枝杆菌主要从痰标本分离(77%),主要在局部结核病患者。相比之下,传播疾病患者被诊断脊髓液(8%),胃吸入物(4%)、尿(2%),胸膜液(1%)、或组织(8%)。男性患者(48)占总人口的53%;所有人的平均年龄是13±5年,60%是15至18岁,两岁以下的只有8%。局部结核的病例中,76%被诊断和系统性的结核病诊断与剩下的24%。这种疾病经常作为肺结核(65例,71.4%),其次是脑膜8例(8.8%)、传播在5例(5.5%)、粟粒状的在4例(4.4%),腹部在3例(3.3%),ganglionary在3例(3.3%),尿中2例(2.2%),和胸膜1例(1.1%)。系统性结核病患者明显年轻(比局部结核病患儿(年)年),。的人口,在19个病人基础条件不清楚之前的存在。在10/71(14%)的患者中,伴随病理被确认:6(8.4%)是严重营养不良,2例(2.8%)有一个与人类免疫缺陷病毒合并感染,1例(1.4%)病人窝藏SIT1 /北京基因型糖尿病,和1例(1.4%)出现酗酒。糖尿病和酒精中毒患者18岁。剩余的61名患者没有相关的并发症。

3.3。耐药性

总结如表1,结核分枝杆菌隔离显示对至少一个抗结核药物在24/90(26.7%)的患者;8(8.8%)对单一药物和4例(4.4%)显示五一线抗结核药物。最大的阻力被发现对异烟肼(23.3%的病例)后跟RMP(11.1%的病例)。抵抗RMP总是伴随着INH-resistance导致10(11.1%)耐多药结核病例。71名患者的信息是可用的,14之前患者结核治疗,二次电阻在7/14(50%)的患者记录与主要阻力14/57(24.5%)的患者中发现没有之前的结核病治疗()。


数量的药物	数量的隔离	(没有和%)公开药物的耐药性
数量的药物	数量的隔离	异烟肼	扫描隧道显微镜	RMP	PZA	循证

1	8	5 (23.8)	3 (21.2)	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -
2	6	6 (28.5)	2 (18.1)	2 (20.0)	1 (12.5)	1 (11.1)
3	5	5 (23.8)	2 (18.1)	3 (30.0)	2 (25.0)	3 (33.3)
4	1	1 (4.7)	- - - - - -	1 (10.0)	1 (12.5)	1 (11.1)
5	4	4 (19.0)	4 (36.3)	4 (40.0)	4 (50.0)	4 (44.1)
全球的阻力	24	21日(23.3)	11 (12.2)	10 (11.1)	8 (8.8)	9 (10.0)

异烟肼:异烟肼、STM:链霉素,RMP:利福平、PZA:吡嗪酰胺、乙胺丁醇EMB:。

3.4。风险因素

双变量分析的风险识别以前治疗作为发展中对风险因素结核分枝杆菌OR = 2.03 (95% CI 1.01 - 4.07,)。尽管这个结果并不显著,临床相关性。此外,在耐多药结核病例显著增加风险OR = 5.08(95%可信区间1.5到16.5,)。我们并没有发现显著的年龄差异和耐药的存在与否结核分枝杆菌(耐年与非耐药年,)。然而,年龄是一个重要因素()耐多药结核病患者(年)而非结核患者年)。耐药隔离被确定在27.5%的患者局部和传播疾病()。耐多药结核病患者不太可能存在系统性结核病虽然这并不显著,(局部13%和系统性的4.5%,)。耐药菌株的流行表明不同墨西哥各州之间的变化。在七12州的耐药性是记录,耐多药结核病菌株被确定。后续治疗肺结核(6个月和12个月其他临床形式)记录在65位病人(71%);其中6例(9%)死亡,2例(3%)停止治疗,1例(1%)病人治疗失败报告。在这一组,或耐多药耐药性的存在并没有导致死亡的风险。

3.5。Spoligotyping

Spoligotyping一共55 90隔离不同的模式进行了研究。流行的基因型的简洁的分析得到在这个分组人口比spoligotypes SITVIT2数据库中的记录在表中进行了总结2,3,4。19模式与独特的在所有的孤儿株菌株SITVIT2数据库(表中记录2),而不是从71例36模式与共享类型(表3),也就是说,一个相同的模式全球共享的2个或更多的病人(在这项研究中,或匹配另一个应变SITVIT2数据库)。如表所示3的36个记录,共32个坐(包含65隔离)匹配一个先前存在的共享类型SITVIT2数据库中,而4坐(包含6隔离)是新创建的或在本研究后与数据库中的一个孤儿。无论数据库的比较,12模式与集群在当下研究(表412个集群包含47隔离,每个集群2 -隔离),占一个集群率为52.2% (47/90)。然而,spoligotype之间没有显著关联模式,年龄,地区,耐药性,或艾滋病毒血清学观察。


ISO数量	一年	应变	原产国	Spoligotype描述	八进制代码	进化枝* *

MEX0120021C1209	2002年	C1209	墨西哥人		640033777777600	宝
MEX0120021C121	2002年	C121	墨西哥人		517367636700771	Unk
MEX0120021C1262	2002年	C1262	墨西哥人		777767607540131	LAM4
MEX0120021C1365	2002年	C1365	墨西哥人		677767606740371	LAM8
MEX0120021C1677	2002年	C1677	墨西哥人		640033777777710	Unk
MEX0120021C1842	2002年	C1842	墨西哥人		731044606763771	Unk
MEX0120021C521	2002年	C521	墨西哥人		777777602003771	Unk
MEX0120021C672	2002年	C672	墨西哥人		410222000000031	Unk
MEX0120022C615	2002年	C615	墨西哥人		770346627740371	Unk
MEX0120022C890	2002年	C890	墨西哥人		777340004020771	H1
MEX0120023C111	2002年	C111	墨西哥人		711022103370371	Unk
MEX012002C1519	2002年	C1519	墨西哥人		676773777777710	Unk
MEX012002C164	2002年	C164	墨西哥人		777367626760771	T1
MEX012002C855	2002年	C855	墨西哥人		477777477403701	Unk
MEX0120031C1261	2003年	C1261	墨西哥人		700076777740271	X3
MEX0120031C1283	2003年	C1283	墨西哥人		777777607560531	LAM6
MEX0120031C54	2003年	C54	墨西哥人		674363777776000	宝
MEX0120031C655	2003年	C655	墨西哥人		777367623540771	T1
MEX0120031C765	2003年	C765	墨西哥人		517367637760771	T1

* *进化枝名称是根据SITVIT2数据库。Unk:未知模式内主要演化支在SITVIT2描述。


坐	Spoligotype描述	八进制数	总(%)在这项研究	%在这项研究和数据库	进化枝	集群和独特的模式

1		000000000003771	1 (1.1)	0.02	北京	独特的
3		000000007720771	1 (1.1)	1.09	H3	独特的
17		677737607760771	1 (1.1)	0.17	LAM2	独特的
20.		677777607760771	1 (1.1)	0.14	LAM1	独特的
33		776177607760771	2 (2.2)	0.19	LAM3	集群
34		776377777760771	1 (1.1)	0.13	年代	独特的
42		777777607760771	12 (13.3)	0.44	LAM9	集群
47		777777774020771	4 (4.0)	0.32	H1	集群
49		777777777720731	2 (2.2)	1.46	H3	集群
50		777777777720771	3 (3.3)	0.11	H3	集群
53		777777777760771	9 (10.0)	0.18	T1	集群
70年		700076777760671	3 (3.3)	2.59	X3	集群
81年		777377607760771	1 (1.1)	3.23	LAM9	独特的
91年		700036777760771	1 (1.1)	0.42	X3	独特的
92年		700076777760771	1 (1.1)	0.25	X3	独特的
95年		777777607560731	1 (1.1)	2.56	LAM6	独特的
119年		777776777760771	4 (4.4)	0.39	X1	集群
130年		776177607760731	1 (1.1)	1。1	LAM3	独特的
239年		777777777760031	1 (1.1)	1.92	T1	独特的
373年		777777767760771	1 (1.1)	1.75	T1	独特的
398年		777777607760631	1 (1.1)	8.33	LAM4	独特的
450年		777776770000000	1 (1.1)	1.19		独特的
804年		477777777760771	1 (1.1)	5	T1	独特的
1166年		777377777760771	1 (1.1)	2.63	T1	独特的
1193年		777777677773771	2 (2.2)	50	Manu1	集群
1243年		777377777720771	2 (2.2)	14.29	H3	集群
1277年		777777207760771	1 (1.1)	4.55	LAM9	独特的
1626年		777777776760771	1 (1.1)	12.5	T1	独特的
1711年		677337607760771	1 (1.1)	25	LAM2	独特的
2188年		777377777760731	1 (1.1)	25	T2	独特的
2337年		777377774020771	1 (1.1)	16.67	H1	独特的
2496年		777367777760771	1 (1.1)	7.14	T1	独特的
3079 *		476363636756200	2 (2.2)	One hundred.	宝	集群
3080 *		777377777763771	2 (2.2)	66.67	Manu2	集群
3089 *		337777777760771	1 (1.1)	50	T1	独特的
3090 *		677773777777600	1 (1.1)	50	宝	独特的

共享类型(坐)其次是星号显示“新建”共享类型()由于2个或更多的菌株属于一个完全相同的新模式在这个研究(SIT3079 SIT3080),或从本研究匹配一个独特的应变与另一个数据库中的孤儿(SIT3089匹配一个孤儿从秘鲁;从美国)SIT3090匹配一个孤儿。注意,SIT3080是由2株属于一个相同的模式在这个研究也从沙特阿拉伯匹配一个孤儿。
进化枝名称是根据SITVIT2数据库。Unk:未知模式内主要演化支在SITVIT2描述。
集群和独特的模式;集群菌株对应于一个类似spoligotype模式由2个或更多的菌株共享”在本研究”;而独特的菌株窝藏spoligotype模式不匹配与另一株从这个研究。独特的菌株SITVIT2数据库中匹配一个先前存在的模式被归类为坐,而在不匹配的情况下,他们是指定为“孤儿”(见下表1)。


坐(进化枝)、八进制数spoligotype描述	总额(%) 在这项研究中	%在这项研究和数据库	分配给定坐≥5%的地区	分布在给定坐≥5%的国家

	2 (2.2)	0.19	AFRI-S 31.46、21.68 AMER-S AMER-N 15.78, 13.36 EURO-S EURO-W 5.32	ZAF 31.46, 美国15.39, 8.81的胸罩, 特别是8.62, 5.52参数, 每5.42

	12 (13.3)	0.44	AMER-S 28.25、15.85 AMER-N EURO-S 12.11, 10.44 AFRI-N EURO-W 6.65	美国14.44, 9.78的胸罩, 3月8.58, 7.45,上校 ITA 6.36

	4 (4.4)	0.32	AMER-N 21.20、20.06 EURO-W EURO-S 13.73, 10.40 AMER-S EURO-E 8.37	美国19.33, AUT 10.24, ITA 7.23, 胸罩5.85

	2 (2.2)	1.46	AMER-N 21.90、21.17 EURO-N EURO-W 13.14, 12.41 AMER-S EURO-S 10.95, AFRI-M 5.84	美国18.98, 鳍16.79, 每5.84, AUT 5.11, PRT 5.11, FXX 5.11

	3 (3.3)	0.11	AMER-N 21.94、15.88 AMER-S EURO-W 15.34, 12.62 EURO-S EURO-E 6.45, AFRI-N 5.16	美国21.33, AUT 7.38, 特别是6.59, ITA 5.27

	9 (10.0)	0.18	AMER-N 19.55、14.24 AMER-S EURO-W 12.62, 9.87 EURO-S ASIA-W 8.55, AFRI-S 6.40	美国17.05, ZAF 6.26, ITA 5.05

	3 (3.3)	2.59	AMER-N 68.10, 17.24卡里,AMER-S 5.17	美国60.34, 墨西哥人7.76, 黑洞6.90, HTI 6.90, GUF 5.17

	4 (4.4)	0.39	70.10 AMER-N AFRI-S 14.02	美国61.76, ZAF 14.02, 墨西哥人7.65

	2 (2.2)	50.00	50.00 ASIA-S AMER-N 50.00	墨西哥人50.00, 印第安纳州50.00

	2 (2.2)	14.29	EURO-S 35.71、21.43 ASIA-W AMER-N 14.29, 7.14 ASIA-SE AMER-S 7.14, 7.14 EURO-W ASIA-E 7.14	特别是28.57, 墨西哥人14.29, 土耳其14.29, ITA 7.14, 民盟7.14, 7.14分, TWN 7.14, 7.14,上校 MYS 7.14

	2 (2.2)	100.00	AMER-N 100.00	墨西哥人100.00

	2 (2.2)	66.67	66.67 AMER-N ASIA-W 33.33	墨西哥人66.67, 分33.33

全球分布报道≥5%的一个给定的地区坐在他们的总数相比SITVIT2数据库。macrogeographical区域的定义和条件(http://unstats.un.org/unsd/methods/m49/m49regin.htm)是根据联合国;区域:AFRI(非洲),阿米尔(美洲),亚洲(亚洲),欧元(欧洲),和奥西(大洋洲)、细分:E(东部),M(中间),C(中央)、N(北部),S(南部),SE(东南部),和W(西方)。此外,加勒比人(加勒比)属于美洲、大洋洲被细分在4条件:欧斯特(大洋洲)、梅尔(美拉尼西亚)、麦克风(密克罗尼西亚)和聚(波利尼西亚)。请注意,在我们的分类方案,俄罗斯一直认为一个新的次区域本身(亚洲北部)而不是包括在其他东欧。它反映了地理定位以及由于特定结核病的相似基因型循环在俄罗斯(大多数北京基因型)与普遍的中部,东部和东南亚。
国家代码是根据3封信http://en.wikipedia.org/wiki/ISO_3166-1_alpha-3;全国分布只显示着≥5%的给定坐在他们的总数相比SITVIT2数据库。

3.6。区别“古”与“现代”的血统

Spoligotyping和进化枝定义结果与临床分离株的分布在主体遗传组PGG1与PGG2/3(后者被公认的特点是缺乏间距器33-36),很明显,只有10/90(11.1%)菌株属于PGG1(宝,马努和北京/ W血统),其余被归类为进化最近PGG2/3菌株。事实上,林是最主要的进化枝(25/90或27.8%的隔离,包括集群主要由SIT42 / LAM9 sublineage,= 12/90或13.3%的隔离),其次是哈勒姆和T的家庭。

4所示。讨论

我们的研究旨在评估基因型多样性和全球耐药结核病患病率在儿科患者人群。这是第一次报告的主要抗菌药物的耐药性专门儿科墨西哥人口。儿童结核病的程度是未知的,估计对结核病疫情的动态影响有限;然而,小儿结核病表明最近的一个疾病的传播,没有以前治疗或诊断。因此,儿童结核病可以反映在项目的低效的控制疾病。在这项研究中,高频率的主要抗菌素耐药性是观察(1每4隔离)。耐异烟肼单独或与其他抗结核药物相结合是最普遍,全球23%的阻力,发现患病率高于18%之前报道在墨西哥的人口为基础的研究25,26]。在这方面,我们的观察类似于29%到56%的患病率在恰帕斯和韦拉克鲁斯的研究报告(墨西哥)高危人群(27- - - - - -29日]。当异烟肼耐药性的流行率≥4%,第四个药物的使用(myambutol或链霉素)建议,以确保治疗成功;采用一个标准,2000年在墨西哥的一部分tae strategy-Norma oficial墨西哥笔名- 006 - ssa2 - 1993帕拉prevencion y de la结核病控制的“atencion primaria de la祝您健康(http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/m006ssa23.html)。

RMP-resistance的大小更重要的是,在我们的研究中(11%)高于先前确定水平在墨西哥(3%)。抵抗RMP总是伴随着INH-resistance导致10(11.1%)耐多药结核病例。虽然因为少量的分离研究,观察到耐多药结核病的高增长率(11%)可能不反映的具体利率这个年龄段的耐药性,这一发现是相关的,因为最重要的1 st-line RMP和异烟肼药物涉及在tae策略(见上图)以及世卫组织的直接观察Therapy-Short课程(点)策略(http://www.who.int/tb/dots/en/index.html)。耐多药结核病是导致治疗失败的一个更大的概率和较低的存活率,计算相对风险的死亡率为2.5 (95% CI 1.02至6.16,)[29日]。耐多药结核病的发生有后勤影响耐药性测试的必要性和二线药物的使用。

因为数量有限的病人在我们的研究中,很难比较耐多药结核病的死亡率,这是低于在其他国家的研究报告(30.,31日]。任何形式的集群分布没有观察耐药结核分枝杆菌隔离,然而,20%的患者由于治疗失败撤退在我们的研究中,发现与先前的报道显示,在协议之前的结核病治疗是抵抗的预测(32,33]。这些观察压力执行定期人口研究的重要性来确定耐药的患病率和发病率结核分枝杆菌并建立最有效的策略来控制结核病。

Spoligotyping的临床分离株显示循环基因型的多样性,55个不同的模式,在流行的国家很常见。spoligotypes没有与地理位置相关的病人或阻力的存在一个或多个抗菌药物。主要的全球分布共享类型和血统从我们的研究强调,许多基因型在儿科人口中遇到的最常见的代表在墨西哥和邻近美国,其余的基本上是与其他拉丁美洲和加勒比海的邻居共享(表4)。因此除了无处不在spoligotypes(如T进化枝发现整个世界),我们研究的患者主要是包庇结核分枝杆菌spoligotypes盛行在美洲,大多属于最近PGG2/3血统进化。然而,“T”基因型不代表一个进化枝在一个严格的进化意义上自定义默认情况下包括菌株可能不分类的建立与完善phylogeographical特异性基因型的血统,比如哈勒姆,LAM CAS, EAI血统(20.]。有趣的是,从12 sublineages报道全球LAM进化枝(20.),总共6 2年招聘sublineages在场。最后但并非最不重要,附近没有北京基因型()在本研究中是值得注意的,没有一个与2艾滋病患者(其中一个艾滋病患者存在T1血统应变)。

我们的研究的一个显著特征是存在一些祖先的马努血统菌株(= 4/90或4.4%)作为群集压力在我们的研究样本。“马努”血统最初被描述为一个新的家庭在2004年从印度(34),后来类似的菌株在小数字是在马达加斯加的一项研究报告(35]。不久,暂时分为Manu-1(删除间隔34),Manu-2间距器33-34(删除),和Manu-3 sublineages(删除间距器34-36),这是暗示,它可能代表一个祖先的克隆的主要遗传组1株(20.]。马努血统菌株从沙特阿拉伯最近报告了36突尼斯(),37从埃及),以及最近在一项研究中,它代表了高达27%的隔离(38]。

与最近的一项研究结核分枝杆菌阿卡普尔科市spoligotyping显示单个集群的70名(26%)患者单个spoligotype窝藏(SIT19)对应EAI2-Manila血统(39),我们没有发现一个SIT19隔离在我们研究的儿科患者人群。我们也没有找到任何共享类型属于EAI家庭内代表祖先PGG1菌株结核分枝杆菌复杂的(20.]。因此,我们得出这样的结论:小儿结核病的人口结构在我们的设置是完全不同的一个普遍的成人结核病病人格雷罗州人口的证据进行传播与祖先EAI2-Manila血统(39]。总之,我们的研究表明,结核病在儿科患者在墨西哥本质上是由美洲的最近的进化基因型特征。然而,祖先的马努血统菌株的存在,应该是一个缺失的环节的祖先和现代结节杆菌之间的分裂结核分枝杆菌进化(38应该进一步研究),在大数据集在墨西哥知道它的到来。最后,集群率观察在我们的研究中(52.2%)以来肯定是高于预期的进一步分化spoligotyping定义集群没有系统地使用二次执行标记如MIRU-VNTRs [40),这将是必要的在将来的研究中流行病学得出结论。

确认

作者感谢阿曼德博士伦特里亚Cardenas如何(墨西哥圣路易斯波多西)和格雷戈里奥Cetina博士(梅里达,尤卡坦半岛,墨西哥)提供一些临床信息。n Rastogi承认的帮助下,薇罗尼卡希尔(巴斯德研究所de瓜德罗普岛)协助SITVIT2数据库项目,受益于区域市政局的研究资助瓜德罗普岛(格兰特CR / 08 - 1612),并由美国国家卫生研究院(NIH资助R01LM009731)。

补充材料

表S1显示了个人的详细信息结核分枝杆菌复杂的临床分离株从墨西哥儿科患者。它包括:隔离,spoligotype描述,shared-type号码,遗传谱系,以及一线药物药敏。更多的人口和临床信息包括:病理标本,站点的感染,地理起源、患者的年龄和性别。

补充材料

引用

c .染料美国舍勒、p·道林诉Pathania,和m . c . Raviglione共识声明。全球结核病负担:估计发病率、患病率和死亡率的国家。世卫组织全球监测和监测项目”《美国医学协会杂志》上,卷282,不。7,677 - 686年,1999页。视图:谷歌学术搜索
p . Glaziou、k .弗洛伊德和m . Raviglione”全球结核病负担和流行病学的。”诊所在胸部医学,30卷,不。4、621 - 636年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
世界卫生组织,“抗结核耐药性world-Fourth全球报告,“世卫组织/ IUATLD全球抗结核药物的耐药性监测项目2002 - 20072008年,瑞士日内瓦,http://www.who.int/tb/publications/2008/drs_report4_26feb08.pdf。视图:谷歌学术搜索
p·r·唐纳德和p . d . Van Helden tuberculosis-combating耐药性的全球负担在经济困难时期,”新英格兰医学杂志》上,卷360,不。23日,第2395 - 2393页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t .墙壁和d辛加迪亚”,全球结核病流行病学的儿科,”杂志的感染,48卷,不。1,13-22,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Pablos-Mendez m . c . Raviglione a Laszlo et al .,“全球监测antituberculosis-drug抵抗,1994 - 1997,”新英格兰医学杂志》上,卷338,不。23日,第1649 - 1641页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . c . Raviglione”, 2006 - 2015年遏制结核病全球计划,,”国际期刊的肺结核和肺部疾病,10卷,不。3、238 - 239年,2006页。视图:谷歌学术搜索
疾病控制和预防中心,“遏制结核病全球计划,2006 - 2015:总结,“发病率和死亡率每周报告卷,81年,第88 - 86页,2006年。视图:谷歌学术搜索
大肠内桑森,r·古普塔,p . Huamani et al .,“耐多药结核病的治疗的不良事件:结果DOTS-Plus倡议,“国际期刊的肺结核和肺部疾病,8卷,不。11日,第1384 - 1382页,2004年。视图:谷歌学术搜索
他们和r·j·威尔金森“肺结核”,《柳叶刀》,卷370,不。9604年,第2043 - 2030页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p•洛布“广泛耐药结核病”,当前舆论传染病,22卷,不。2、167 - 173年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
疾病控制和预防中心”,广泛耐药tuberculosis-United州,1993 - 2006,”发病率和死亡率每周报告卷,56号11日,第253 - 250页,2007年。视图:谷歌学术搜索
a·r·德·莫拉Valim, l . g . Possuelo p i Cafrune et al .,“评估和基因分型的耐多药结核病在巴西南部的情况下,“微生物的耐药性,12卷,不。3、186 - 191年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . a, p . a . Willcox b这个et al .,“基因多态性结核分枝杆菌从慢性耐多药结核病患者隔离。”《传染病杂志》上的研究,卷190,不。1,第106 - 99页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·n·j·马利克和p . Godfrey-Faussett”效应的遗传变异性结核分枝杆菌压力的疾病。”柳叶刀传染病,5卷,不。3、174 - 183年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·l·戴利“分子流行病学:理解控制结核病传播的工具,”诊所在胸部医学,26卷,不。2、217 - 231年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Mondragon-Barreto c . a . Vazquez-Chacon c Barron-Rivero et al .,“比较三种分枝杆菌鉴定的方法之一,”祝您健康Publica墨西哥,42卷,不。6,484 - 489年,2000页。视图:谷歌学术搜索
c . s . Kulkarni苍井空,Filliol, n . Rastogi和g . Kadival Spoligotyping结核分枝杆菌分离菌肺结核患者在孟买,印度,”微生物学研究,卷156,不。4、588 - 596年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Kamerbeek l . Schouls Kolk et al。”,同时检测和应变的分化结核分枝杆菌为诊断和流行病学临床微生物学杂志,35卷,不。4、907 - 914年,1997页。视图:谷歌学术搜索
k . Brudey j·r·德里斯科尔l . Rigouts等。”结核分枝杆菌复杂的遗传多样性:第四国际矿业spoligotyping数据库(SpolDB4)分类、群体遗传学和流行病学BMC微生物学》第六卷,货号。23日,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Sreevatsan x, k . e . Stockbauer et al .,“限制结构基因的多态性结核分枝杆菌复杂的显示进化最近的全球传播,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。18日,第9874 - 9869页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Brosch美国诉戈登,m . Marmiesse et al .,”的新进化的场景结核分枝杆菌复杂,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。6,3684 - 3689年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·索伊尼x, a·阿明·e·a·型,a·西迪基表征和j·m·穆瑟。结核分枝杆菌隔离病人在休斯顿,德克萨斯州,spoligotyping。”临床微生物学杂志,38卷,不。2、669 - 676年,2000页。视图:谷歌学术搜索
n Rastogi c .苍井空,“分子进化的结核分枝杆菌复杂的,”肺结核j·c·帕洛米诺马,里昂,诉Ritacco, Eds。53 - 91页。,阿米德奥在线教科书,2007年,http://www.tuberculosistextbook.com/index.htm。视图:谷歌学术搜索
疾病控制和预防中心”,以人群为基础的调查tuberculosis-Mexico耐药性,1997年,“发病率和死亡率每周报告47卷,第375 - 371页,1998年。视图:谷歌学术搜索
j . Sifuentes-Osornio l·a·庞塞德利昂f . e . Camacho-Mezquita et al .,“耐药结核分枝杆菌在墨西哥的病人。一、临床表现和风险因素,”航空杂志上Investigacion我们卷,47号4、273 - 281年,1995页。视图:谷歌学术搜索
c·r·彼得·e·舒尔茨,k莫泽et al .,“耐药肺结核巴哈加利福尼亚圣地亚哥县边境人口,”西方医学杂志,卷169,不。4、208 - 213年,1998页。视图:谷歌学术搜索
m . l . Garcia-Garcia马。e . Jimenez-Corona a·庞塞德利昂等。”结核分枝杆菌在墨西哥南部郊区社区的耐药性,”国际期刊的肺结核和肺部疾病,4卷,不。12日,补充2,S168-S170, 2000页。视图:谷歌学术搜索
m . l . Garcia-Garcia a·庞塞德利昂·m·e·Jimenez-Corona et al .,“耐多药结核病的临床后果和传播性在墨西哥南部,”内科医学档案,卷160,不。5,630 - 636年,2000页。视图:谷歌学术搜索
z h·杨,A .瑞A·弗洛雷斯et al .,”蒙特雷的诊断结核病的分子流行病学研究,墨西哥,”国际期刊的肺结核和肺部疾病,5卷,不。4、313 - 320年,2001页。视图:谷歌学术搜索
m . l . Garcia-Garcia j·l·Valdespino-Gomez m . Palacios-Martinez m . e . Mayar-Maya c . Garcia-Sancho和j . Sepulveda-Amor“结核病和艾滋病在墨西哥,”祝您健康Publica墨西哥,37卷,不。6,539 - 548年,1995页。视图:谷歌学术搜索
埃斯皮纳尔m a, a·拉兹洛l·西蒙森et al .,“全球趋势在公开抵制毒品,”新英格兰医学杂志》上,卷344,不。17日,第1303 - 1294页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . c .一步j . Bayona j·弗里曼,p . e .农民和j . y .金”重新定义耐多药结核病传播“热点”,“国际期刊的肺结核和肺部疾病,4卷,不。5,387 - 394年,2000页。视图:谷歌学术搜索
美国b·辛格:苏雷什:诉Bhanu et al .,“主要肺结核spoligotypes,德里,印度,”新发传染病,10卷,不。6,1138 - 1142年,2004页。视图:谷歌学术搜索
费迪南德,c .苍井空s Chanteau et al .,“spoligotyping-defined的研究结核分枝杆菌演化支与人人在马达加斯加和人口历史的起源,”感染、遗传与进化,5卷,不。4、340 - 348年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . a . m . Al-Hajoj t . Zozio f . Al-Rabiah et al .,“首先洞察的人口结构结核分枝杆菌在沙特阿拉伯,“临床微生物学杂志,45卷,不。8,2467 - 2473年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Namouchi a . Karboul b Mhenni et al .,”的遗传分析结核分枝杆菌在突尼斯:优势和建立一些基因型的证据,”医学微生物学杂志》卷,57号7,864 - 872年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
希拉勒z h . m . s . e . d . Ashour s a Eissa et al .,“意外高比例的祖先manu基因型结核分枝杆菌从肺结核患者在埃及菌株培养。”临床微生物学杂志卷,47号9日,第2801 - 2794页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Nava-Aguilera vidal, y·e·哈里斯et al .,“集群结核分枝杆菌案例在阿卡普尔科:spoligotyping和风险因素,”临床免疫学和发展文章ID 408375卷,2011年,12页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p供应,c . Allix s Lesjean et al .,“标准化方案优化的分枝杆菌点缀重复unit-variable-number串联重复输入结核分枝杆菌”,临床微生物学杂志,44卷,不。12日,第4510 - 4498页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

结核病研究和治疗

结核分枝杆菌复杂的基因型多样性和耐药性资料在墨西哥在儿科人口

文摘