哥伦比亚缺血性中风患者和健康对照者的阿司匹林耐药频率

摘要

客观的．评估既往缺血性脑血管病患者接受阿司匹林二级预防治疗的阿司匹林耐药发生率。材料和方法．使用光学血小板聚集试验评估了350名缺血性中风患者和100名服用阿司匹林的健康对照组。结果．7.4%的缺血性中风患者和4%的对照组出现阿司匹林耐药性。单因素分析显示阿司匹林耐药与卒中复发相关( ）.阿司匹林耐药性与吸烟、糖尿病或高胆固醇血症无关。结论．在哥伦比亚缺血性中风患者和健康对照组中都存在阿司匹林耐药性。

1.介绍

脑血管疾病是全球第二大死亡原因，在高收入国家是第一大死亡原因，在低收入国家是第五大死亡原因。预计到2030年，它在所有地理区域的患病率都将增加。中风也是导致残疾调整生命年的常见原因，并带来巨大的经济和社会负担[1，2］．

全球脑卒中负担的很大一部分是由于有卒中史或短暂性脑缺血发作的患者发生的卒中。虽然中风复发是常见的，其危险因素已被确定，但仍有大量正在治疗，且这些因素缺乏控制[3.］．

中风二级预防的主要方法是严格控制危险因素和阿司匹林治疗[3.- - - - - -5］．这种药物可减少22%的中风复发[6］．然而，以往的数据表明，部分患者存在血小板功能检测得出的阿司匹林耐药(AR)，主要是通过视血小板聚集[7- - - - - -13］．这种现象的确切原因尚不清楚，遗传和临床因素都与AR有关[14］．AR讨论的一个关键问题是，与没有AR的患者相比，AR是否与不良结局相关。从这个意义上说，两项荟萃分析和系统综述(包括20项研究)支持AR与复发心血管事件、急性冠状动脉综合征和死亡相关[15，16］．

在中风患者中，AR的患病率是可变的[17，18］．目前还没有研究评估拉丁美洲国家中风人群中AR的存在[19]，并没有明确的证据表明相关的临床条件或对耐药患者的最佳治疗策略。

本研究旨在评估既往缺血性脑血管病患者接受阿司匹林二级预防治疗的AR患病率。将这些患者与年龄相近的健康对照组进行比较;利用光学血小板聚集评价AR。

2.材料和方法

2．1．研究人群

350例既往有缺血性中风病史的患者被纳入研究。所有患者之前都曾经历过一次或多次由神经科医生诊断的缺血性中风(基于临床发现和确认性成像)，并且在样本采集前至少连续7天服用无涂层阿司匹林治疗。排除标准包括摄入非甾体抗炎药(低剂量阿司匹林除外)、华法林、氯氯匹定或氯吡格雷、过去一个月的手术史、副蛋白血症、血小板减少、贫血以及提示出血性疾病的个人或家族病史。高血压定义为血压高于140/ 90mmhg或服用任何抗高血压药物。根据美国糖尿病协会的标准诊断为糖尿病和高胆固醇血症[20.]及针对高胆固醇的第三期成人治疗计划[21),分别。缺血性卒中的复发被定义为一个以上的脑血管事件。服用阿司匹林的依从性通过问卷进行评估。测量光学血小板聚集。安蒂奥基亚大学(University of Antioquia)和圣维森特医院(Hospital San Vicente Fundación)的研究伦理委员会(Research Ethics Committee of the University of Antioquia and the Hospital San Vicente Fundación)获得了解释本研究目的和伦理批准的知情同意。

2．2．控制人口

100名18岁以上的健康人群被纳入研究。没有人有心脑血管疾病或出血病史。所有对照组均给予无涂层阿司匹林(100 mg/天)1周，并在服用阿司匹林前后进行光学血小板聚集试验。

2．3.光学血小板聚集

使用光学聚集仪(AggRAM, Helena Laboratories, Texas, USA)评估血小板聚集，使用新鲜柠檬酸血。用190 g枸橼酸血离心5分钟，获得富血小板血浆。血小板计数调整为20万至30万血小板/mm^3.．富含血小板血浆(250μL)沉积于各设备通道，激活剂二磷酸腺苷、肾上腺素、胶原蛋白、花生四烯酸按厂家说明书使用。

AR被定义为 花生四烯酸≥70%二磷酸腺苷[22］．

２.４.统计分析

统计分析分别采用比例比较法和Mann-Whitney检验对定性变量和定量变量进行比较。当 ．所有统计检验均使用GraphPad Software 8.0版本(La Jolla, CA, USA)进行。

3.结果

共有450个个体影响了研究的总种群;350例既往有卒中史的患者为患者组，100例受试者为对照组。患者组平均年龄65.6岁，性别分布均匀;对照组以女性为主(74%)，平均年龄60.8岁。对照组没有心脑血管事件史，考虑到发生率低或没有心血管危险因素，认为健康。两组的人口学和临床特征见表1．

26例患者(7.4%)和4例对照组(4%)( ）.所有的AR对象都被定义为光学 用花生四烯酸和>，70%用二磷酸腺苷有视神经 胶原蛋白和肾上腺素都有，除了三个病人。所有阿司匹林耐药患者在所有刺激条件下均有较高的血小板聚集( ，数据未显示)与阿司匹林敏感患者比较。

AR与卒中的临床危险因素无关。然而，46.2%的AR患者既往有卒中复发史，21.3%的患者对阿司匹林( ）(表2）.

尽管在卒中复发患者的危险因素方面没有发现差异，但在该人群中危险因素的患病率很高，主要是高血压。

4.讨论

阿司匹林是最常用的抗血小板治疗药物，其作为脑血管疾病二级预防的首选危险因素控制。然而，一些患者会复发中风，AR被认为是治疗失败的重要因素。一些研究支持心血管疾病患者的这种现象[23- - - - - -26]和笔划[8，10，27- - - - - -30.］．这些研究中AR的患病率各不相同，但不同的评价方法和定义标准以及研究人群的差异限制了进行分组分析和得出可靠结论的可能性。在我们的研究中，通过光学血小板聚集测定的AR患病率(7.4%)与在其他人群中发表的AR患病率(5% - 24%)相当[31- - - - - -33］．

我们发现，AR患者比无AR患者有更多的缺血性中风病史(46.2% vs. 21.3%， ）.因此，AR和卒中复发之间的联系可以被提出。本研究对卒中复发的回顾性评价限制了我们对卒中复发和AR的结论。然而，来自其他研究的支持证据也表明，AR与严重血管事件的复发有关。Gum等人的前瞻性试验[22]发现通过视神经血小板聚集评估AR可增加死亡、心肌梗死和中风的风险。系统综述和荟萃分析证实AR患者发生心血管事件的风险更高[15，16］．特别是在中风方面，其他研究人员也发现了类似的发现[12，15，16］．

在健康对照组中发现AR(4%)。这一发现的意义是至关重要的，考虑到美国预防任务小组目前建议使用阿司匹林，作为心肌梗死或中风风险人群的一级预防，以预防心血管疾病[34]，提出了一个问题:AR是否在阿司匹林一级预防效果不足的情况下起作用，或者是否应该在开始阿司匹林治疗之前进行AR测试。

我们研究的另一个发现是患者中AR的发生率高于对照组，尽管这没有统计学意义(7.6% vs. 4%) ）.Berrouschot等人认为，一些患者在继续使用该药后可能发生继发性AR。其他研究人员发现AR与已证实的血栓前风险相关的危险因素，如吸烟、高胆固醇血症和糖尿病[35- - - - - -37］．在本研究中，未观察到AR与年龄、性别和心血管危险因素之间的关联，这些结果与其他研究一致[8，38］．

阿司匹林耐药和治疗失败的潜在原因尚不清楚，尽管可能涉及一些机制，如缺乏患者的依从性、剂量不足、阿司匹林吸收减少和代谢增加、没有被阿司匹林抑制的途径的TXA2生物合成、不受阿司匹林、吸烟和高胆固醇血症阻碍的血小板激活的替代方法。

健康对照组中AR的存在表明了这种现象的遗传基础。一些研究已经检查了AR与COX酶的多态性和血小板表面的一些受体之间的关系[15，39- - - - - -41］．

5.结论

我们的结论是，哥伦比亚的一组患者中存在急性变应性鼻炎，而且检测频率与其他国家的报告相似。AR可能与中风复发有关，是阿司匹林治疗中风失败的一个因素。然而，不能排除多因素的情况。在治疗前和治疗开始时对缺血性中风进行AR测定的好处尚不清楚，但鉴于我们的研究和其他研究的发现中AR和复发事件之间的关联，可以推荐使用[15，16］．需要更多的长期随访的前瞻性研究来确定这些患者的最佳治疗方案。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

不存在相互竞争的金融利益。作者称没有利益冲突。

致谢

我们感谢圣维森特保罗大学医院、Neurológico de Antioquia研究所和长期护理机构“Los recuerdos”的工作人员帮助招募患者和对照组。这项工作得到了Colciencias和Antioquia大学的资助(1115-04-18130)。

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