有关的基因在波多黎各裔心房纤维性颤动

文摘

非拉美裔白人表现为心房纤颤(房颤)患病率高于其他种族少数民族居住在美国大陆。在医院的两个研究,波多黎各裔房颤患病率为2.5%低于非拉美裔白人的5.7%。这个数据是特别有争议的,因为西班牙人拥有更高的传统危险因素流行发展AF房颤发病率较低。这种现象被称为心房纤维性颤动悖论。尽管最近进步在理解房颤,其发病机制尚不清楚。在这项研究中,我们比较基因数据集的波多黎各西班牙裔111 SNP已知与房颤相关的欧洲大型群组,确定它们是否与房颤易感性相关的队列。为了实现这一目标,我们进行了二次分析现有的数据使用下面的两项研究:(1)华法令阻凝剂药物基因学的波多黎各人研究和(2)氯吡格雷的基因组方法加勒比拉美裔美国人,评估与房颤相关的欧洲单核苷酸多态性的存在从111年100万人的全基因组关联研究识别位点为心房纤颤。我们使用的数据从555年心血管波多黎各裔患者,486控制和69例组成。我们发现以下snp显示显著与AF PHR: rs2834618, rs6462079, rs7508 rs2040862, rs10458660。这些snp是参与蛋白质溶酶体活动负责打破鞘氨醇磷脂质,胶原蛋白沉积在心房心肌细胞。此外,我们机器学习进行了分析和确定,印第安人掺合料和心脏衰竭在PHR强烈预测房颤。第一次,这项研究提供了一些遗传洞察房颤机制的波多黎各裔群体。

1。介绍

心房颤动(房颤)是一种常见的心律失常,全球范围会导致cardioembolic事件传送到大脑,导致永久性的神经损伤。房颤的影响超过600万人在美国,这个数字预计将会翻倍到2050年随着人口老龄化(1]。有风险因素可以使开发心房纤维性颤动。最有影响力的一个危险因素是年龄、糖尿病、高血压、结构性心脏病、睡眠呼吸暂停,和过度的酒精摄入2,3]。尽管科学进步在这个领域,我们没有足够的了解房颤的发病机制。

多民族流行病学研究显示,非拉美裔白人(NHW)房颤的发病率更高,几乎一个双重的房颤的发生率较高,与西班牙相比,黑人,亚洲人4]。这一事实可能是违反直觉的,尤其是拉美裔美国人,因为他们的高患病率的常见的房颤的危险因素(即。、较高的代谢综合征和糖尿病)[5,6]。预计风险因素越多,其患病率越高。这种现象被称为心房纤维性颤动悖论。这个种族矛盾可以建议NHW拥有特定的基因使他们AF (7]。这样的结论是一个全基因组关联研究(GWAS)在非裔美国人(AA),确定欧洲祖先作为一个独立的发展中房颤的危险因素。此外,一个大型的多民族使用全基因组关联研究(GWAS)确定了97个基因与房颤的发展密切相关。这些基因的关系是研究种族中均匀:巴西、英国/爱尔兰,和日本人。这些基因包括PITXc、SCNA5A KCNH2, KCNJ5, TBX3-5, NKX2-5, PRRX1 [8]。然而,其他研究已经发现,AF-associated基因的影响可以通过种族不同。例如,rs10824026 10如染色体SNP是强烈与房颤相关但显示房颤的风险不成比例的高NHW AA(相比9]。

不幸的是,心房纤维性颤动GWAS缺乏种族少数民族,和它的种族特定遗传基础未知(10]。出于这个原因,本研究的目标是执行比较遗传分析的拉美裔居住在波多黎各岛使用AF-single核苷酸多态性(SNP)针对欧洲人。我们使用大型GWAS的结果基于100万欧洲人,大概确定了111个snp与房颤相关的(11]。这些报道snp代表最强的遗传竞争者解释房颤在欧洲出版。这项研究代表了第一个分析European-specific房颤的危险因素在波多黎各的拉美裔美国人。

2。材料和方法

2.1。研究设计

以下两项研究被用来生成一个基因数据集的二次分析研究协议:(1)华法令阻凝剂药物基因学的波多黎各人研究(12)和(2)氯吡格雷的基因组方法加勒比拉美裔美国人(13]。我们使用数据从555年心血管PRH病人,包括那些有心房纤颤的诊断。所有单个基因样本以前审问在CLIA-certified实验室(液体变阻器,Genomas Inc .,哈特福德,CT)来识别相关的单核苷酸多态性(snp)在多个基因座在整个基因组。他们使用了英飞纳姆™人类OminiXpress-24 BeadChip阵列(~ 650 K标记;华法林研究)或英飞纳姆™多民族误判率/ AMR大型芯片阵列(~ 1.4 M标记,研究氯吡格雷)基因面板商用Illumina公司®公司(美国圣地亚哥,CA)。相应的基因型和单体型VCF文件为每个生成的全基因组水平。这样的数据集的可视化和修订的一致性和数据质量控制(QC)标准程序。有重大缺失值的记录被删除从进一步分析;然而,一些记录一些缺失值仍用于后续分析如果拟议的生物信息学技术允许的。之后,我们的基因型/单查询来检索匹配的列表111年以前发现的有关单核苷酸多态性与房颤相关的欧洲人(11]。检索到的遗传信息从参与者被组装到另一个工作表(excel文件)包含相应的临床和人口协变量(例如,年龄、体重、性别、指示、吸烟状态、comedications,并存病,祖先的比例),这是在协会的后续分析使用。为此,a候选基因关联分析我国人口进行复制(即之前的发现。,111relevant signals) from a genome-wide association study (GWAS) of atrial fibrillation in European individuals. Likewise, different machine-learning (ML) algorithms were also tested to identify optimal prediction models for atrial fibrillation risk in Puerto Ricans. All participants from the studies mentioned above kindly provided a broad consent for future data analyses as part of the corresponding IRB approval.

2.2。欧洲生物基因组分析

尼尔森等人发表了一项研究,发现111个候选基因与房颤相关的欧洲人值< 。全基因组关联研究(GWAS)使用1030836欧洲病人,60620有房颤(病例组)和970216是免费的AF(对照组)13]。简单地说,他们从生物银行6欧洲采购数据(即以人群为基础的研究。,The Nord-Trøndelag Health Study (HUNT), deCODE, the Michigan Genomics Initiative (MGI), DiscovEHR, UK Biobank, and the AFGen Consortium) to discover novel signals associated with atrial fibrillation. We used their published list of known European AF-linked SNPs and evaluated each in our cohort to study associations with AF in Puerto Rican Hispanics.

2.3。基因数据采集从现有群加勒比拉美裔美国人

第一个源的数据来自发表的研究中题为“药物基因学华法林的波多黎各人”(http://ClinicalTrial.gov标识符NCT01318057),它是作为一个观察,进行非盲、回顾性研究候选基因之间的关系和有效的一群波多黎各患者华法林剂量(12]。本研究活动从2008年1月到2010年7月和招募了波多黎各人,主要是老年男性,年龄在21到90年。参与者获得稳定的日常华法林剂量的治疗和预防血栓栓塞抗凝门诊诊所的条件由加勒比退伍军人事务管理医疗系统(VACHS)在圣胡安,公关。这群和详细信息的完整描述病人的招聘过程可以找到其他地方(14]。DNA标本参与者个体被用于执行下一代的候选基因测序(例如,CYP2C9和VKORC1与不同的方法)和各种基因测试,包括总基因组筛选与英飞纳姆™人类OminiXpress-24 BeadChip数组(~ 650 K标记)。这项研究是支持部分由国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI、赠款# HL123911), mbr,评分项目综合医学科学研究所(美国),和其他地方资助机制和机构审查委员会批准(IRB)在VACHS(# 00558)和UPR-MSC (A4070109)。

共有106名参与者从这个原始华法林药物基因学的研究被发现有一个指示的华法林自述心房纤颤。不过,只有66个病人的整个基因组数据进一步评估和包含在这个辅助分析情况下。这些患者积极的恶性肿瘤、结构或心脏瓣膜病,在招聘或肝脏疾病。

第二个数据源来自一个正在进行的研究名为“基因组方法氯吡格雷在加勒比海拉美裔”(http://ClinicalTrial.gov标识符NCT03419325)。本研究是一个非随机、平行作业,非盲介入临床试验由国家人群健康状况及风险研究所(NIHMD, U54格兰特# MD007600-31) (13]。IRB还批准了研究UPR-MSC (A4070417)。这项研究开始于2018年1月,是一个正在进行的多中心临床试验,进行了心血管中心的波多黎各和加勒比海和帕维亚医院在圣胡安,公关,新兵自述波多黎各裔男性或女性住在波多黎各,21岁以上,使用氯吡格雷适应症主要或次要预防心血管疾病。所有的参与者进行了彻底的面试评估过去的病史。之后,所有合资格参与者接受基因检测与英飞纳姆™多民族误判率/ AMR大型芯片阵列(~ 1.4 M标记;圣地亚哥Illumina公司CA)。

共有459名参与者从氯吡格雷药物基因组学的研究包括在本研究的二次分析。然而,这些参与者的3被确定诊断为房颤。他们被认为是情况下二次分析。从这个研究中,456名患者被添加到控制组织分析说。最后的样本大小是555个病人(即。69例病例和455例对照)。

2.4。候选基因关联分析

候选基因关联分析使用可用的111位点基因型数据集执行的利益高度提示房颤的欧洲人。这个目的,患者分为根据他们的房颤病例和控制地位。程序中相应的关联分析进行了叮铃声v.1.07使用—协会和——物流模型的选择,在5%的显著性水平和后Bonferroni-adjusted多重比较方法。日志₁₀(值)与基因组的位置使用轨迹绘制放大。

质量控制措施被人类基因组单体型图一致性评估,样品上实现孟德尔一致性、再现性和SNP > 99.5%的完整性。样本检查注释性或由基因决定的性/性别、杂合性偏差,染色体异常,意想不到的副本或亲缘,失踪的话费,污染,和批处理效果或人口outliers-portions基因组与重要的染色体异常,被过滤掉。质量指标是用来过滤snp在归责和协会测试:失踪的电话率(> 2%),高孟德尔错误,成对遗传相似性分析识别复样不整合和偏离哈迪温伯格平衡( )。snp被从最初的常染色体标记列表基于以下标准:标记归类为调用率低于阈值,不相干的变体,次要的等位基因 ,基础缺失率每 。

必要时,使用组合基因型与IMPUTEv2进行归责,1000人基因工程第一阶段参考面板(1000基因组完整个单阶段,NCBI构建b37,发布日期2013年12月,没有单例)。样本估算与单核苷酸多态性的基因,通过质量过滤器和代表独特的位置对常染色体和nonpseudo常染色体X染色体的部分。罪名进行了两步的方向:SHAPEIT (v.2.r644)是用于prephasing,其次是归责从参考面板与转嫁估计单(v.2.3.0)软件。变体至少有轻微的等位基因的两个副本,出现在任何的四个1000基因组大陆板被估算。质量控制包括检查” ,“蒙面SNP r2,观察到的比例的方差估算剂量预期的二项方差。关联分析的结果显示过滤“有效等位基因数。”

2.5。掺合料分析

Continental-ancestry比例估计与基于模型的分析使用外加剂软件包[15的假设下,三个祖先群体(即。,African: Yoruba in Ibadan, from Nigeria (YRI), European: European of Iberian descent from Spain (IBS), and Native American (NAT) for )在混合模型。NAT引用来自(NAT)引用。其他应用参数十独立运行70000年老化步骤和30000年马尔可夫链蒙特卡罗(复制16]。评估人口分层和外加剂的影响“,我们使用了EIGENSTRAT方法实现EIGENSOFT软件进行主成分分析(PC)研究样本修剪标记显示有限的祖先比例和主成分被用来调整模型预测(17]。

2.6。机器学习(ML)算法

基因组数据在每个感兴趣的轨迹,从每个SNP检测之前,分析了作为添加剂变体的ML算法。附加信息相关的临床和人口,反是将导致房颤表型被添加到模型的算法或计算使用lm函数R(2.15.3版)。我们把数据作为训练集80%和20%测试集。训练集的数量分布不均衡控制与情况下。随机过采样技术被用来平衡训练数据集开发模型(18]。

5 ML算法被训练使用训练集生成模型。模型是使用测试集验证。5 ML算法是随机森林(RF) (19),逻辑回归(LR) [20.),支持向量机(SVM) (21),梯度推进(GB) [22,演算法(AB) (23]。我们使用这些算法的实现从sci-kit学习Python库(24]。

2.7。统计分析

我们利用基因组数据的每个符合条件的个人和snp的列表评估报告。然后我们比较了每个参与者的SNP团体说发表111年欧洲生物基因组SNP与房颤相关分析(11]。我们选择13个snp提出最高的接收机运营商曲线分析诊断房颤模型中。我们表示“2”,如果苏格兰民族党从欧洲列表是纯合子,“1”如果是杂合的,或如果缺失或nullizygous“0”。

掺合料的比例被报道的数据血统/约鲁巴语,印第安人,European-European伊比利亚下降。我们实现了一个与皮尔森积差相关分析系数( )和多元回归估计遗传祖先分数和心房纤颤的关系。这个模型被用来显示变量之间是否有关联,并不是纯粹的相关性。

SNP数据转换为分类数据来评估房颤之间的关联和欧洲AF剪的存在。首先,我们分类的基因没有突变或nullizygous剪变量,杂合的,纯合子。然后我们创建三类基于数量的总积极剪和创建了一个范围从0到26岁。以下组创建:小于5,5 - 12,和更大的或等于13日根据确切概率法显著性水平为0.05。

我们根据最主要的种族分类外加剂(即。,European, African, and Native American ancestry) and perform an analysis of the association between AF status. We used Fisher’s exact test with a significance level of 0.05 to evaluate for the association. Finally, we used a linear regression analysis after categorizing SNP by “no mutation,” “heterozygous,” or “homozygous,” and compared with AF status, reported as an odds ratio.

我们使用以下指标:机器学习进行了分析精度,精度,记得, - - - - - -分数和面积(AUC)接收机操作曲线(ROC)。我们决定最好的模型关注AUC度量结果。Python 3.5 (25]。使用会同Scikit-Learn v0.20.2机器学习模块(26)比较ML算法和开发最终的模型。

3所示。结果与讨论

在样本显示在表中1,我们看到555年波多黎各裔患者,男性的优势(61.62%)。男性人口中,49.55%有负面的诊断心房纤颤。的平均年龄是69岁,四分位范围 。分类的一般分析SNP副本显示统计学意义(值< 0.001)之间有房颤的地位,但没能证明方向或不同的模式。

3.1。掺合料比例分析

在表2,我们有手段和标准偏差为每个种族混合组。欧洲伊比利亚血统更重要的存在比另一组( vs。 vs。 )。印第安人掺合料显示更少的可变性与欧洲伊比利亚裔和非洲血统。我们评估房颤地位和没有发现差异基因混合比例。值得注意的是没有患者主要PRHs对印第安人的种族分类。根据确切概率法显著性水平为0.05,没有统计证据拒绝零假设在评估房颤的关系和基因的比例掺合料。图1显示每个种族的密度(欧洲伊比利亚后裔,印第安人,和非洲)。

3.2。候选人在PRH单核苷酸多态性与房颤相关的

表3显示13的111个基因被发现在我们PRH人口。最高的三个基因纯合子和杂合的频率rs7508(42.79%, 19.70%),其次是rs284277(47.74%, 17.11%)和rs12426679 (47.74%, 17.117%)。我们安装一个线性回归模型预测房颤为每个基因的存在。

rs2040862,我们发现基因rs2834618 rs6462079, rs7508最严重的心房纤维性颤动PRH队列。纯合子rs2834618最严重的56%(95%置信区间CI:(1.347, 1.803)倍的几率在nullizygous AF rs2834618。纯合子rs2040862紧随其后,为49%(95%置信区间CI:(1.258, 1.775)倍的几率在nullizygous AF rs2040862。图2显示所有重要结果每个类别的协会组织的力量。纯合子基因rs284277、rs12426679 rs4073778被发现不太可能出现在房颤患者积极,与没有房颤的几率为17%(95%置信区间CI:(0.764, 0.896), 12%(95%置信区间CI:(0.803, 0.962),和9%(95%置信区间CI:(0.834, 0.982)) *相比nullizygous组低。

3.3。机器学习分析

机器学习的结果分析见表4证明了支持向量机(SVM)作为最好的模型来预测房颤状态(AUC 0.927,图3)基于变量显示在表中5。发展的最强的预测房颤是印第安人血统(3.78),心力衰竭(3.71)的历史,rs2834618 (0.76), rs6462079 (0.53), rs7508(0.53),(0.25)和2型糖尿病。最强的负面预测是使用阿司匹林(1.58),rs284277 (1.00), rs883079 (0.72), rs10873298 (0.64), rs4073778 (0.58), rs133902 (0.52), rs12426679(-0.46),和rs2040862 (0.12)。

4所示。讨论

尽管最近进步房颤的遗传基础,有很多我们不知道它的发病机理。广泛的全基因组关联研究在房颤已经显示出不错的效果。然而,这些研究大多是招募欧洲血统个人和媒体的拉美裔人口。结果,发表的snp与房颤相关的拉美裔少数民族普遍性和作用有限。拉丁裔人口是一项具有挑战性的群体主要是因为其固有的遗传异质性,包括丰富的遗传背景(即。、古巴、多米尼加、波多黎各等)。这个问题需要我们适当调整混杂因素。第一次,我们现在的关系中最强大的单核苷酸多态性与房颤相关的欧洲人口和波多黎各裔群体。

非拉美裔白人展示与房颤发病率高于其他种族少数民族居住在美国大陆(27]。在医院的两个研究,波多黎各裔房颤患病率为2.5%低于5.7%的非西班牙裔白人。这个数据是特别有争议的,因为西班牙人拥有更高的传统危险因素流行发展AF房颤发病率较低。这种现象被称为心房纤维性颤动悖论。例如,西班牙裔和非洲裔美国人有较高的高血压、肥胖、血脂异常,但房颤的发生率较低。特别是,波多黎各裔女性肥胖和糖尿病的几率要高于其他拉美裔子组。这种现象可以解释,在某种程度上,由多个医疗准入壁垒,瘟疫种族少数民族。这些障碍可能导致统计歪曲和漏报AF地位的种族少数民族在特定条件下。然而,需要进一步的流行病学研究阐明这种行为,但它不会没有挑战。

到目前为止,文献描述传统危险因素作为发展中房颤最好的预测因素。这些因素并不总是预测房颤的地位。在某些情况下,患者累积发展中房颤的预测因子,如心脏衰竭的历史,valvopathies,扩大心房室,但从未开发房颤。此外,在其他情况下,患者出现房颤在缺乏传统的危险因素。家族性房颤也被描述,进一步突显出基因的作用在这种情况下的发病机理。

在2018年的第一个基因研究房颤在拉丁美洲人是能够识别European-related AF snp在墨西哥美国队列。它显示rs10033454 SNP,染色体4 q25 (PITX2附近),与发展中显著相关房颤增加2.3倍之多(28]。这个SNP与表型的表达蛋白负责心房动作电位变化引起肺静脉异位触发活动。在我们的分析中,我们没有发现rs10033454 PRH与房颤有关。我们做了5个SNP认同强有力的协会房颤PRH队列:单核苷酸多态性:rs2834618, rs6462079, rs7508 rs2040862, rs10458660。

第一个SNP是rs7508识别。离这最近的基因SNP ASAH1。这个基因与酸溶酶体活动的神经酰胺生产重要的神经酰胺分解。这个rs7508已经与房颤相关的心血管健康研究的基于研究[29日]。其次,rs 2040862,最近WNT8a基因,与房颤PRH队列。WNT8a Wnt信号通路的一部分,它的表达与胶原沉积增加,心房心肌细胞周围纤维化,这是至关重要的为房颤提供基质开发(30.]。表6组织协会的每个SNP和最近的基因有关。

我们使用了一种新颖的机器学习方法,找到了支持向量机是最好的歧视(AUC 0.93)(表4和图3)。然而,所有的预测模型演示能力预测房颤的地位,AUC 0.88以上。总的来说,印第安人掺合料通过每一个模型展示了强大的协会。其他变量,如心力衰竭、阿司匹林、rs2834618, rs284277, rs2834618, rs883079, rs10873298, rs4073778, rs6462079, rs7508, rs133902证明关联系数0.5以上。

我们的研究也有一些局限性。首先,我们有一个小病人样本的12%有心房纤颤,和女性是弱势,只有两个阳性病例。同时,可以发现随着样本量的增加更多的关联。第二,因为没有很多基因研究关注PRH,人们认为有必要进行二次分析。这种类型的设计可以介绍混杂因素的结果。第三,这将是最佳的执行的长期研究房颤疾病状态可以跟进,以确保适当的分类。同时,本研究依靠patient-reported AF的地位。这将是最佳的心电图和超声心动图数据。我们没有使用Bonferroni调整方法在我们的分析中,我们也能够调整数据基于古典房颤的危险因素。

5。结论

我们已经确定了5单核苷酸多态性与一个强大的协会与AF首次PRH队列(例如单核苷酸多态性与最强协会:rs2834618 rs6462079, rs7508 rs2040862, rs10458660)。本研究需要复制的纵向研究更大的PRH队列一样AF状态可以改变样本的年龄。PRH比例平均69%的欧洲血统,但这估计被发现不是房颤状况显著相关。此外,掺合料的比例作为一个独立变量(即。,European of Iberian descent, Native American, and African ancestry proportions) did not show a significant association with the risk of AF in univariate analysis. The Support Vector Machine (SVM) model was the method that best fits the available data for the prediction of AF risk using machine learning analysis (i.e., with an AUC of 0.93289) and also suggested that Native American genetic admixture correlates with the AF status in this multivariate analysis.

因此,我们的数据表明,美国原住民血统可能是一个宝贵的机会在PRH研究房颤的危险因素。事实上,目前尚不清楚假定与出版AF基因在不同种族不同,由于缺乏民族遗传研究心房纤颤。在这个问题上进一步的研究将有助于促进种族特定预防策略的创建。

数据可用性

的数据公开支持本研究的结果在一个机构OneDrive文件可用https://1drv.ms/u/s ! AreEFHiR_YD0aSaoeLNAtYGs6nM ? e = 7 gzeap。的数据公开支持本研究的发现可以在dbGaP:基因型和表型https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gapprev/gap/cgi-bin/preview1.cgi?GAP_phs_code=sLkvEjCcxkGrlRcDdbGaP,研究加入:phs001496.v1.p1。

信息披露

内容完全是作者的责任,并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

的利益冲突

作者宣称他们没有相关或物质经济利益相关的工作描述。

确认

这个项目由美国国立卫生研究所的部分支持,奖号HCTRECD R25MD007607从人群健康和健康研究所和RCMI格兰特U54 MD007600从国家少数民族研究所健康和健康差异。

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