DLBS1033对功能的影响结果急性缺血性中风患者:一项随机对照试验

文摘

背景。仍有一些中风的未满足的需求管理和安全。DLBS1033是一种蛋白质分数从蚯蚓中提取地龙rubellus表明纤溶和fibrinogenolytic活动,降低血液粘度,抑制血小板聚集,它可以被视为一种附加疗法在急性缺血性中风和潜在的医学突破管理。客观的。本研究的目的是测量的好处DLBS1033在急性缺血性中风的管理。方法。这是一个随机、开放性试验在转诊中风研究中心从2019年11月到2020年12月。受试者符合入选标准被随机分成对照组和实验组。组成的对照组接受标准治疗阿司匹林每日100毫克一次,阿托伐他汀20毫克每日一次,和维生素B₁₂100毫克每日三次。实验组接受标准治疗和DLBS1033每天三次。功能结果测定采用美国国立卫生研究院的中风尺度(署),Barthel指数(BI),和改良Rankin规模(夫人)基线,出院,30天。结果。收集的数据来自180名被试进行了分析。署分数的提高大大增强在实验组与对照组出院( vs。 ; )和30天( vs。 ; )。与对照组相比,改进的BI实验组成绩更好,在出院( vs。 ; )和30天( vs。 ; )。夫人分数的分布在两组改善30天随访,实验组更有利。在两个组,一个有利的结果( )实现更好的在30天(86.7%比80%; )比基线(0% vs . 6.7%; )在出院(58.9%比43.3%; )。没有临床重大不良事件相关研究的产品。结论。DLBS1033除了标准治疗更有效的改善功能状态相比,标准治疗在急性缺血性中风患者类似的安全性。

1。介绍

中风是脑功能障碍发生的病理表现为超过24小时或诱发死亡率没有迹象表明除了血管疾病(1]。依赖于病理背景,可以分为缺血性或出血性中风。缺血性中风是由于脑部血液供应的中断,导致葡萄糖和氧气消耗在神经元,神经胶细胞和血管细胞(2]。

几个治疗,包括溶栓治疗,抗血小板药物、抗凝血剂,和神经保护药物,被广泛用于治疗缺血性中风(3]。仍有一些中风的未满足的需求管理和这些干预措施的安全。溶栓药物不是fibrin-specific,引起大出血(4,5]。抗血小板药物和抗凝血剂防止血小板聚集和纤维蛋白的形成;这些代理因此可以用来抑制血栓形成但不影响现有的凝块(6]。

从提取DLBS1033 lumbrokinase获得地龙rubellus(7]。Lumbrokinase是一群的总称纤溶和fibrinogenolytic活动的生物活性蛋白水解酶,降低血粘度,减少血小板聚集(8,9]。此外,lumbrokinase高度特定的纤维蛋白,这意味着lumbrokinase并不引起大出血(10]。

本研究旨在衡量的好处DLBS1033缺血性中风患者作为添加治疗。因此,如果DLBS1033显示了一个更好的结果比标准疗法,DLBS1033对缺血性中风患者可以被认为是一个附加疗法。

2。方法

2.1。研究设计和主题的选择

本研究使用一个随机控制,开放设计从2019年11月至2020年12月。受试者包括急性缺血性中风患者在贝塞斯达医院日惹,印尼。研究中的入选标准如下:(i)男性或女性,(2)成年人(18岁>),(3)首次诊断为急性缺血性中风(iv)不到24小时,(v)不是一个转诊病人,15 (vi) GCS评分,(七)署得分少于14(轻度至中度严重程度)。本研究的排除标准如下:(i)科目已知DLBS1033过敏症,(ii)参与其他研究在过去的一个月,和(3)没有足够的能力给批准和回答问卷。主题撤军时(我)被受试者经历,一些严重不良事件(ii)对象遭受任何可能干扰药物治疗和评估的条件,或(3)受试者死亡。

2.2。干预措施

受试者符合纳入和排除标准将被随机分为对照组和实验组使用一个计算机生成的随机化程序1:1的比例。组成的对照组接受标准治疗阿司匹林每日100毫克一次,阿托伐他汀20毫克每日一次,和维生素B₁₂100毫克每日三次。实验组接受标准治疗和DLBS1033:每片含有490毫克地龙rubellus生物活性部分的剂量每天三次。两组接受治疗30天。

2.3。结果测量

这个试验的主要结果是功能状态测量使用美国国立卫生研究院的中风尺度(署),Barthel指数(BI),改良Rankin规模(夫人)在印尼。功能状态为基准,在初步治疗后出院,一天30。署是一个得分仪器用来测量stroke-induced损害的程度;得分0表示没有中风,42分代表最严重的中风。Barthel指数,计算残疾或依赖在中风患者日常生活活动;得分0代表一个完全依赖病人,而得分20代表一个独立的病人。夫人是一个级残疾量表,0是完全没有症状和6表示病人已经死了。

2.4。统计分析

本研究应用意向处理分析与一个95%的置信区间和5%的1型错误。受试者的临床特点分析了使用单变量分析。群体间的分析,分类变量评估使用卡方测试或Fisher精确检验。与此同时,对于数值的变量,一个独立的 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试使用,根据数据分布的常态。统计学意义是。缺失的数据计算了使用多个罪名。分析了使用SPSS 21.0版。

2.5。道德的考虑

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》。伦理批准文号07 / KEPK-RSB /我/ 20得到贝塞斯达医院日惹,印尼。这项研究已经在ClinicalTrials.gov注册临床试验注册中心的数量NCT04425590。

3所示。结果

共有180个符合条件的受试者被随机分配到实验组(90例)和对照组(90例)。十八岁对实验组的受试者(10受试者失访,8受试者由于AE)和21个科目(8受试者失访,11个受试者由于AE,和2例死亡)对照组终止后续的研究完成,初始治疗后30天。收集的数据从180年主题,分析了研究中,包括那些终止(配偶流程图;图1)。

3.1。受试者的临床特点

受试者的临床特点如表所示1。男性和女性受试者的数量在这个研究是相同的,即50(50%)的男性和50(50%)的女性主题。研究对象的平均年龄岁的实验组和岁的对照组。两组中最常见的疾病是高血压,共有49例(54.4%)受试者的实验组和对照组47例(52.2%)受试者有高血压。八十四例(93.3%)受试者的实验组和对照组86例(95.6%)受试者的使用抗血小板药物,使抗血小板药物最常见的伴随的药物在这个研究。最常见的位置和数量的病变在CT扫描发现在这项研究中,分别是下皮层(47.8%)和一个病灶(56.7%)。大部分的CT扫描结果显示没有萎缩的迹象(71.1%)。钟图测试的平均成绩(CDT)实验组和对照组和 ,分别。受试者的时间范围从0到24天住院的平均4天。没有显著差异在受试者的基线特征研究( ),除了肌肉力量( )。


特征	不。(%)			价值
特征	实验组( )	对照组( )	(总 )	价值

年龄,意味着(SD)(年)	61.4 (10.0)	61.3 (11.8)	62.4 (11.0)	0.24
性别
男性	54 (60%)	54 (60%)	108例(60%)	1
女	36 (40%)	36 (40%)	72例(40%)	1
婚姻
结婚了	76例(84.4%)	73例(81.1%)	149例(82.8%)	0.645
离婚了	11 (12.2%)	15 (16.7%)	26 (14.4%)
没有结婚	3 (3.3%)	2 (2.2%)	5 (2.8%)
教育
小学	18 (20%)	14 (15.6%)	32 (17.8%)	0.901
初中	13 (14.4%)	12 (13.3%)	25 (13.9%)
高中	25 (27.8%)	30 (33.3%)	55 (30.6%)
学士学位	21 (23.3%)	20 (22.2%)	41 (22.8%)
其他人	13 (14.4%)	14 (15.6%)	27 (15%)
占领
公务员	7 (7.8%)	4 (4.4%)	11 (6.1%)	0.138
企业家	14 (15.6%)	6 (6.7%)	20 (11.1%)
私人雇员	10 (11.1%)	10 (11.1%)	20 (11.1%)
退休	18 (20%)	28 (31.1%)	46 (25.6%)
失业	14 (15.6%)	21 (23.3%)	35 (19.4%)
其他人	27 (30%)	21 (23.3%)	48 (26.7%)
类型的卫生筹资
公共保险	64例(71.1%)	64例(71.1%)	128例(71.1%)	0.498
私人保险	1 (1.1%)	0 (0%)	1 (0.6%)
服务费	23 (25.6%)	21 (23.3%)	44 (24.4%)
公司保险	2 (2.2%)	5 (5.6%)	7 (3.9%)
并发症
高血压	49 (54.4%)	47 (52.2%)	96例(53.3%)	0.765
糖尿病	30 (33.3%)	30 (33.3%)	60 (33.3%)	1
心血管疾病	19 (21.1%)	20 (22.2%)	39 (21.7%)	0.856
胃肠道疾病	3 (3.3%)	8 (8.9%)	11 (6.1%)	0.12
其他人	4 (4.4%)	7 (7.8%)	11 (6.1%)	0.351
伴随药物
抗高血压药物	45 (50%)	45 (50%)	90例(50%)	1
抗糖尿病的药物	29 (32.2%)	30 (33.3%)	59 (32.8%)	0.874
抗血小板	84例(93.3%)	86例(95.6%)	170例(94.4%)	0.515
PPI / H2受体	2 (2.2%)	1 (1.1%)	3 (1.7%)	1
抗凝剂	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	1
肌肉力量
没有收缩	2 (2.2%)	0 (0%)	2 (1.1%)	0.044
1-visible没有肢体肌肉收缩运动	4 (4.4%)	1 (1.1%)	5 (2.8%)
2-active运动,但不是对抗重力	12 (13.3%)	10 (11.1%)	22 (12.2%)
3-active反重力运动	26 (28.9%)	15 (16.7%)	41 (22.8%)
4-active反重力和运动阻力	43 (47.8%)	55 (61.1%)	98例(54.4%)
师范肌肉力量	3 (3.3%)	9 (10%)	12 (6.7%)
病变在CT扫描的位置
皮质	32 (35.6%)	29 (32.2%)	61例(33.9%)	0.912
下皮层	42 (46.7%)	44 (48.9%)	86例(47.8%)
皮层和皮层下部	16 (17.8%)	17 (18.9%)	33 (18.3%)
萎缩在CT扫描
明显的萎缩	24 (26.7%)	28 (31.1%)	52 (28.9%)	0.48
没有萎缩	66例(73.3%)	62例(68.9%)	128例(71.1%)	0.48
病变在CT扫描
单	53 (58.9%)	49 (54.4%)	102例(56.7%)	0.504
多个	37 (41.1%)	41 (45.6%)	78例(43.3%)	0.504
CDT,意味着(SD)	2.6 (1.5)	2.2 (1.6)	2.4 (1.5)	0.229
住院时间、中值(范围)(天)	4(约)	3 (2 - 13)	4 (0-24)	0.15

数据了和。缩写:CDT:时钟测试;CT:计算机断层扫描;gc:格拉斯哥昏迷评分。

3.2。实验室结果

表2显示了实验室研究的受试者。大部分的实验室研究结果在正常范围内。与此同时,意思是尿素的实验组和对照组高于正常范围内。两组之间没有显著差异在实验室研究结果。


实验室发现	中位数(差)			价值
实验室发现	实验组( )	对照组( )	(总 )	价值

血红蛋白(g / L)	145.5 (99.0 - -184.0)	139.0 (99.0 - -184.0)	138.0 (80.0 - -184.0)	0.547
白细胞计数(×10⁹/ L)	8.2 (5.4 - -12.8)	8.0 (5.3 - -19.2)	8.8 (3.7 - -20.4)	0.895
血小板计数(×10⁹/ L)	258.5 (124.0 - -502.0)	235.0 (144.0 - -1291.0)	263.0 (97.0 - -1291.0)	0.181
总胆固醇(更易/ L)	4.8 (2.8 - -8.05)	5.1 (3.3 - -7.8)	5.1 (2.7 - -8.1)	0.409
尿素(更易/ L)	10.9 (5.5 - -40.5)	9.9 (4.4 - -32.0)	9.9 (4.3 - -40.5)	0.676
肌酐(μ摩尔/升)	90.6 (56.6 - -388.1)	88.4 (41.6 - -160.9)	85.8 (41.6 - -388.1)	0.826
钠(更易/ L)	139.4 (125.9 - -150.7)	139.4 (129.9 - -145.0)	139.9 (125.9 - -150.7)	0.656
钾(更易/ L)	3.9 (2.9 - -5.9)	3.9 (2.7 - -5.2)	3.8 (2.7 - -5.9)	0.858
血糖(更易/ L)	7.8 (2.6 - -41.9)	7.6 (4.4 - -18.8)	7.8 (2.6 - -41.9)	0.665

3.3。功能状况改善

在研究期间,我们测量的功能状态与署三大系列,夫人和BI在印尼。平均署分数在基线,出院,实验组和对照组之间的30天 vs。 , vs。 ,和 vs。 ,分别。夫人分数两组之间的比较 vs。 , vs。 ,和 vs。 ,分别在基线,出院,30天。BI评分两组之间的比较基准,出院,一天30 vs。 , vs。 ,和 vs。 ,分别。

署分数的提高大大增强在实验组与对照组出院( vs。 ; )和30天( vs。 ; )。与对照组相比,改进的BI实验组成绩更好,在出院( vs。 ; )和30天( vs。 ; )。NIHSS和BI的改进如表所示3和数字2和3。


	实验组( )	对照组( )	价值

署
基线	7.3 (2.774)	6.02 (2.895)	0.001
出院	1.73 (2.8)	2.38 (3.224)	0.134
30天	0.68 (2.027)	0.88 (2.054)	0.278
改变从基线到出院	-5.57 (2.16)	-3.64 (2.65)	< 0.001
改变从基线到30天	-6.62 (2.64)	-5.14 (2.41)	0.001
BI
基线	3.96 (3.43)	5.48 (4.48)	0.047
出院	14.64 (6.18)	12.12 (7.08)	0.008
30天	14.86 (8.11)	14.04 (8.11)	0.163
改变从基线到出院	10.69 (5.36)	6.64 (5.04)	< 0.001
改变从基线到30天	10.9 (8.19)	8.56 (7.45)	0.003

缩写:SD:标准差;BI: Barthel指数;署:美国国立卫生研究院的中风尺度。数据意味着(标准差)。

表4和数字4和5显示病人的比例在每个分数夫人在实验和对照组基线,出院,30天。有显著差异的分布分数两组间基线(夫人 )。与此同时,夫人分数的分布在两组之间出院( )和30天( )没有显著差异。< 2的得分夫人被定义为一个有利的结果。


	不。(%)			价值
	实验组( )	对照组( )	(总 )	价值

基线
没有症状	0 (0%)	1 (1.1%)	1 (0.6%)	0.028
没有明显的残疾,尽管症状	0 (0%)	5 (5.6%)	5 (2.8%)
2-slight残疾	8 (8.9%)	12 (13.3%)	20 (11.1%)
3-moderate残疾	31 (34.4%)	38 (42.2%)	69例(38.3%)
4-moderately严重残疾	51 (56.7%)	34 (37.8%)	85例(47.2%)
5-severe残疾	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
6-dead	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
出院
没有症状	10 (11.1%)	9 (10%)	19 (10.6%)	0.085
没有明显的残疾,尽管症状	43 (47.8%)	30 (33.3%)	73例(40.6%)
2-slight残疾	21 (23.3%)	21 (23.3%)	42 (23.3%)
3-moderate残疾	10 (11.1%)	11 (12.2%)	21 (11.7%)
4-moderately严重残疾	6 (6.7%)	17 (18.9%)	23 (12.8%)
5-severe残疾	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
6-dead	0 (0%)	2 (2.2%)	2 (1%)
30天
没有症状	25 (27.8%)	25 (27.8%)	50 (27.8%)	0.302
没有明显的残疾,尽管症状	53 (58.9%)	47 (52.2%)	100例(55.6%)
2-slight残疾	6 (6.7%)	6 (6.7%)	12 (6.7%)
3-moderate残疾	1 (1.1%)	6 (6.7%)	7 (3.9%)
4-moderately严重残疾	5 (5.6%)	4 (4.4%)	9 (5.0%)
5-severe残疾	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
6-dead	0 (0%)	2 (2.2%)	2 (1%)

缩写:夫人:改良Rankin规模。

在基线开始,大多数患者有一个有利的结果( )。在实验组中,90名患者(100%)出现夫人分数超过或等于2;在对照组,84例(93.3%)患者有一个更有利的结果。

实验组53例(58.9%),39例(43.3%),对照组得分< 2夫人在出院。受试者的数量夫人< 2的得分在30天大于出院。在30天,实验组患者有较高的有利结果( )与对照组相比(86.7%比80%; )。

3.4。不良事件

表5和6比较实验组和对照组之间的不良事件。有14例(8%)受试者出现不良事件在出院,6个学科组成的实验组和对照组8科目。5(3.4%)科目,包括2实验组的受试者和3对照组的受试者,在30天经验丰富的不良事件。肠胃不适、胃灼热、呕吐、胃肠道出血,头痛,血小板减少,贫血是副作用遇到的对象(如表所示6);没有副作用与DLBS1033有关。方法采取管理不良事件如下:药物撤出,gastroprotective管理代理(质子泵抑制剂),洗胃,输血。


	不。(%)
	实验组	对照组	总

出院
任何不良事件	6 (6.7%)	8 (8.9%)	14 (7.8%)
没有不良事件	83例(92.2%)	79例(87.8%)	162例(90%)
30天
任何不良事件	2 (2.2%)	3 (3.3%)	5 (5.6%)
没有不良事件	74例(82.2%)	69例(76.7%)	143例(79.4%)


	不。(%)
类型的不良事件	实验组( )	对照组( )	(总 )

胃肠道不适	2 (2.2%)	3 (3.3%)	5 (2.8%)
胃灼热	1 (1.1%)	5 (5.6%)	6 (3.3%)
呕吐	1 (1.1%)	0 (0%)	1 (0.6%)
消化道出血	4 (4.4%)	3 (3.3%)	7 (3.9%)
头痛	1 (1.1%)	0 (0%)	1 (0.6%)
血小板减少症	1 (1.1%)	1 (1.1%)	2 (1.1%)
贫血	0 (0%)	1 (1.1%)	1 (0.6%)

缩写:胃肠道:胃肠道。

4所示。讨论

从蚯蚓DLBS1033,蛋白质提取地龙rubellus一直以其抗凝和溶栓效果(7]。本研究的潜在影响进行调查DLBS1033治疗急性缺血性中风的实验设置。

与标准治疗相比,对署严重性DLBS1033政府展示了更有利的影响,BI功能结果和夫人残疾放电和30天与急性缺血性中风患者的标准治疗。DLBS1033管理与标准治疗没有展览主要不良事件与类似的安全配置文件。多中心的一项研究报道,fibrinogen-depleting代理lumbrokinase显示良好的效果在减少动脉粥样硬化斑块的体积,署分数,和脑血管事件也有利于二级预防缺血性中风(11,12]。

团体之间的这种效应也类似,包括年龄、性别、图像分类、并存病,认知状态,保持的长度,基线的胆固醇和血糖,包括其他实验室值。此外,DLBS1033是良好的耐受性在当前的研究中,没有重大的安全隐患。胃肠道tract-related症状最常见报告的不良事件仅在DLBS1033或患者标准治疗,但类似的频率为研究武器。多项研究也显示,DLBS1033被证明安全没有严重不良事件相关管理(7,13]。

纤维蛋白原升高水平一直被称为缺血性脑血管事件的重要危险因素。DLBS1033在急性缺血性中风的潜在影响纤溶,已报告fibrinogenolytic,抗血小板聚集活动。最近的一项研究还显示,lumbrokinase机制内在的抑制凝血途径导致纤溶活性通过增加tPA活动和纤溶酶原激活物。血液粘度和纤维蛋白原水平相关。因此,DLBS1033在纤维蛋白原的降解活动链可以降低血液粘度级别。血小板聚集抑制的关键作用lumbrokinase被增加阵营施加水平和抑制Ca交通(14,15]。727缺血性中风患者的荟萃分析显示显著减少纤维蛋白原水平和血液粘度lumbrokinase-treated组(16]。

然而,DLBS1033没有立即的影响观察,可以看到与静脉溶栓治疗后使用。因此,不推荐使用口服DLBS1033代替静脉溶栓的作用或rtPA急性缺血性中风的治疗。然而,lumbrokinase代理可能有效的使用作为一个辅助药物与标准治疗缺血性中风(11]。研究口服lumbrokinase稳定心绞痛患者的疗效表明,药物可能改善心肌灌注和还提供潜在的利益长期使用在心血管事件(17]。这项试验的结果可以作为进一步研究地面使用DLBS1033减少缺血性中风患者的发病率和死亡率。

有一些局限性的研究关于DLBS1033代理的潜在影响。DLBS1033不是研究的影响并与不同的剂量。这可能会增加更大的有效性是否可能的问题观察DLBS1033较高剂量。进一步的研究和延长治疗期在不同剂量是必要的。偏见由于研究的截断符号性质和缺乏一个安慰剂的手臂也可能影响结果的数据。探索性研究,目前的研究是存活率存在和将来应该验证结果确认研究双盲,安慰剂对照设计。最后,良好和安全的DLBS1033与标准治疗相比,在本研究中是一个额外的修改为未来的研究将允许更好地了解潜在DLBS1033对缺血性中风的临床疗效和安全性或其他疾病。

5。结论

这个试验表明,DLBS1033更有效的改善功能状态与标准治疗相比只有在急性缺血性中风患者类似的安全性。我们的研究可以支持使用DLBSS1033作为辅助治疗急性缺血性中风患者。

数据可用性

第一作者的数据要求。

的利益冲突

作者报道在这项研究没有利益冲突。雷蒙德·r . Tjandrawinata是用生物分子科学实验室的员工。

作者的贡献

作者参与本研究的贡献如下:Rizaldy平邹:概念化,方法,监督,项目管理,资金,和原创作品准备草案;雷蒙德Tjandrawinata:概念化、调查方法和资源;文森特Wijaya:调查、形式分析、原创作品草稿准备,writing-editing和审查,和数据管理;和凡妮莎维罗妮卡:项目管理、形式分析,原创作品草稿,writing-editing和审查。

确认

我们感谢参与者参与这项研究。

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