理由干预和剂量是缺乏中风恢复试验:一个系统的复习

文摘

背景。最复杂的中风恢复试验的无效可能解释为干预设计不足。本文的主要目的是探讨干预措施和剂量的依据给定的中风康复随机对照试验(相关的)。方法。我们在Cochrane中风组图书馆搜寻相关的,符合以下标准:(1)基于训练的干预;(2)> 50%参与者中风幸存者;(3)完整的同行评议的文本;(4)英语。我们16日提取的数据质量项目覆盖干预剂量(n = 3),试验设计(n = 10),和风险的偏见(n = 3)和18项相关试验方法。逻辑回归分析来确定(1)试验报告质量项目改变随着时间的推移;(2)报告的质量物品与积极的审判的可能性,样本的大小和数量的调整的结果。结果。27 Cochrane综述包括,包含9044个参与者从194年试验。出版日期是1979年到2013年,样本大小是32中位数(58位差20日),主要结果是在49试验报告(25%)。总质量分数中值为4(差3—6)和明显改善每年(或1.12,95% CI 1.07, 1.16, p < 0.001)。总质量分数的可能性并不是与积极的试验,但试验包含生物理由干预患者更有可能找到一个不同的结果(或2.18,95% CI 1.14, 4.19, p = 0.02)。结论。开发突破性的治疗方法,我们需要构建的基本原理研究干预和干预剂量的测试。这将是通过集体研究议程理解机械原理驱动复苏和清晰的识别目标的临床试验。

1。介绍

理解急性中风生物学、至关重要的时间窗口,小心病人选择改变了急性中风治疗和改善患者的结果。这并不是一蹴而就1但现在进展迅速。而随机对照试验的方法学质量(相关的)postacute中风康复了在过去的40年里(2,3我们干预工具箱仍然失去治疗显著改变预期的复苏轨迹。审判质量和结果之间的关系并非不证自明的,因为一个清晰的、积极的降低之间的关系质量和积极成果的试验已经证明在临床前(4和临床研究5]。因为我们的注意力越来越多地转向中风康复领域,国际社会关注的发展突破复苏治疗(6,7]。除了固有的后勤挑战和成本进行复杂的康复和恢复试验(8)开发合适的方法和改善报告在这个过程中关键步骤(7- - - - - -9)与具体建议最近发表在几个关键领域(10- - - - - -14]。

在过去的几年里,为了应对大量的荟萃分析显示高剂量(量)的运动干预与更好的恢复(16- - - - - -19]这是容易中立在大型和小型试验结果归咎于“剂量”不足20.]。在最近的一个评论的作者建议再多的训练结果变化(21),我们知道,高剂量的电动机卒中后早期干预会导致贫穷的结果(22]。在这种背景下,我们认为这是及时复习康复实验的关注给了发展干预的临床试验的基本原理,将一条线在沙子里,之前干预发展新建议和报告希望生效(23]。因此,本文的主要目的是探讨给出的理由和报告中风康复的干预措施和剂量相关。次要目的是检查试验之间的关系质量和积极的试验结果。鉴于康复研究体积和指数增长在过去的十年里(13477年Medline 2012 - 2016,请参见补充表搜索策略1),系统回顾与所有相关的数据提取是不可行的。我们选出来限制本文相关的已经见过包含基于Cochrane系统评价的培训康复(电动机、演讲和认知)干预,研究人员研究了两个或两个以上的干预剂量。

2。方法

本文遵循棱镜报告指南(24]。我们搜查了Cochrane图书馆(http://stroke.cochrane.org,2013年9月)与相关的评论,符合以下标准:(1)评估基于训练干预,(2)至少50%的参与者中风幸存者,(3)全文文章在同行评审的杂志上发表,和(4)中可用英语。我们排除试验药物,营养补充,外科干预或治疗设备,没有嵌入在体能训练计划。

两位研究者(KB;AR)筛选题目或摘要Cochrane综述及其包括的相关决定个人相关的符合纳入标准,与第三评判员(JB)必要时咨询。如果选择Cochrane综述已经更新数据提取之前,包括最近的评论。数据提取的六个研究人员(AR, KB、SK、KH、HW和JB)。我们检查了由双评级评分者间信度40试验(20%)。

因为没有现有的工具满足我们的目标探索干预的基本原理设计和剂量,我们开发了一个复合数据抽取工具有16项包括:干预剂量(n = 3,基于整理者指南(12]),试验设计(n = 10,根据医学研究理事会的建议(13]),偏见的风险(n = 3,取自Cochrane综述的偏见工具)的风险,和18项试验方法包括在表中1。“积极的审判”被定义为组织之间的显著差异主要结果干预后,干预组的支持。关键术语的定义来自现有文献或组共识没有定义可用时。

3所示。数据分析

描述性统计特征被用来总结审判。之间的共线性测试项相关试验设计(例如,假设陈述;报告的不良事件)和干预剂量(例如,理由的剂量,剂量强度)的报告。值是在可接受的范围之内。“全面质量分数”计算计数(没有层次结构)的数量质量项目在每篇论文(即。,总分16)。

两个逻辑回归分析。首先是调查报告的试验质量项目是否随着时间变化。在这些分析,个人物品质量是因变量,每年出版的独立变量。

在第二次分析,主要结果是指定的警告数据提取由我们的人员如果没有手稿的报道,我们进行了探索性的分析试验设计因素是否与积极的审判的可能性。在这些模型中,“积极试验”的因变量与每个16质量项目输入单独作为独立变量来预测关联。模型调整的研究样本的大小和数量的结果评估,考虑到这些项目将会影响效果的可能性,因此找到一个积极的影响。

分析使用占据13 v集成电路统计软件(StataCorp LP,大学城,德克萨斯州,美国)。的显著性水平p =0.05是所有统计测试,没有多样性进行校正由于探索性的分析(25]。

数据提取的评分者间信度由两位研究者评估使用40科恩Kappa系数的试验。水平的协议被评为差< 0.00,轻微的0.00 - 0.20,0.21 - -0.40,温和的0.41 - -0.60,0.61 - -0.80,和几乎完美的0.81 - -1.0026]。

4所示。结果

4.1。包括试验

58 Cochrane中风康复评价识别和27个符合入选标准,图1。包括Cochrane综述包含了292次试验,其中28例中包括超过1审查,和70不符合入选标准。194年由9044名参与者包括试验。的细节包括Cochrane综述补充表所示2,试验包括在本文的特点是显示在表中2。大多数试验(n = 183, 94%)发表在1996年发布的报告的统一标准试验(配偶)相关的报告指南10]。一半的试验(n = 101, 52%)发表在2005年7月1日之后,日期,强制试验注册授权国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)出版(27]。

4.2。评分者间信度

kappa协议提取质量项目> 60%(从实质到几乎完美的协议),除了“剂量强度报告”显示,适度的协议(55%)。

4.3。试验开发、设计和质量

一半(99/194,51%)的试验阳性。出版日期范围从1979年到2013年,随着试验积极的可能性增加每年(或= 1.05,95% CI 1.01 - -1.10, p = 0.018),表3。32岁的样本量是一般小(中位数差20 - 58),不随时间改变。审判阶段分类基于医学研究委员会的指导方针是:发展(n = 21, 10.8%),可行性/驾驶(n = 135, 69.6%)和评估(n = 38岁的19.6%)。驾驶的干预是在43试验报告(22.2%),其中30(69.8%)已经出版。试验测试的可能性不随时间变化。参与者的分层损伤水平、年龄、性别,中风脑功能状态、流动状态、或学习地点发生在42试验(21.6%)和更常见的在较大的试验(或1.02,95% CI 1.01, 1.03, p < 0.001)。

主要结果测量指标是只有49中指定试验(25%),这些,主要结果评估是声明的时机(或只有一个评估干预后)在27个试验(55%)。随着时间的推移,每年的可能性越来越大,研究的作者指定的一个主要结果(或1.21,95% CI 1.11, 1.33, p < 0.001)。每个试验的结果评估数中值为4 (IQR 3 - 8)。有一个单一的测量结果在10试验(5%),和28岁的最大数量。有139个不同的结果的措施规定,其中,只有45(33%)被用于多个试验。步行速度是最常见的评估结果(n = 15, 7%)。

总质量分数中值为4(差3—6),每年和审判质量明显改善(或1.12,95% CI 1.07, 1.16, p < 0.001)。总试验质量并不与积极的审判的可能性(或1.04,95% CI 0.92, 1.19, p = 0.51)。关系积极尝试和试验报告质量的16个人特征表3。的生物原理描述的干预是只有60试验(31%),但将生物学原理与积极的几率增加有关试验(或= 2.18,95% CI 1.14, 4.19, p = 0.02)。

4.4。基本原理和调度的干预剂量

干预措施开始在平均142天中风后(IQR 32, 815)。仅在11个试验的干预开始7天内中风,和一个额外的31日在30天内开始。所有试验剂量的时间表中值为50分钟/会话,每周5天(图6周2)。所有组件的剂量(即时间表。,session length, number of sessions per day, number of sessions per week, duration of intervention, and total number of sessions) were reported in 143 trials (74%). The intensity of intervention was reported for 69 trials (36%), and a justification for intervention dose was provided in only 38 trials (20%). Reporting of the intensity of intervention dose was associated with a reduced likelihood of a positive trial (OR=0.49, 95% CI 0.26, 0.92, p= 0.02).

大多数单独干预交付(n = 183, 94%),其余(n = 11, 6%)交付在一组设置。干预剂量调整个人是在67年报道的试验(35%),和剂量是65年进行试验(34%)。对照组于101年“常规治疗试验(52%),第二次干预(n = 42岁,22%),注意控制(n = 26日13%),虚假的干预(n = 17日9%),并等待控制(n = 8, 4%)。

5。讨论

Kidwell纸,保护,和他的同事在2001年1)展示了质量的重大改变,急性中风试验的精度和集中在1980年代和90年代,这预示着改变生活的发现急性中风治疗方法。中风康复研究综述回声的早期发现Kidwell et al .,暗示我们大约15年急性中风的同事。

显著的几个试验2010国际之前,许多人小,试验质量普遍较低。令人鼓舞的是,我们发现小改进整体方法学质量随着时间的推移,可能得益于坚持报告准则和规定试验注册,但试验的质量分数不是与积极的审判的可能性。也许并不奇怪,我们没有突破恢复试验,我们认为大多数试验实际上是可行性或试点工作(尽管常常被形容为功效试验)而不是举办3期研究的发展支撑强大的生物学原理。这个缺乏试验定义良好、合理的驾驶和生物通知干预措施在未来的试验设计是一个关键的考虑。

窗口的想法至关重要,早期恢复的优化获得了相当大的地面近年来(28- - - - - -31日)然而,在22%的试验才培训开始在一个月内的中风。同样,尽管实现一个“最优”治疗剂量(通常高于当前常规治疗)被许多人认为,但不是所有32,33)推动复苏的关键,在试验的剂量干预相对较少,其进度和进展良好定义的。中值实验剂量安排整个试验在我们的审查是50分钟/会话,每周5天,6周。我们认为这个相似,或甚至低于当前临床实践(即。,it was pragmatic) rather than testing mechanistically derived hypotheses about what is needed to drive recovery [3,7]。有趣的是,我们观察到试验的生物干预的理由是,无论多么简单,病人更有可能找到一个不同的结果。

虽然我们重要的注意力集中于描述干预时机和剂量在评估中,我们认识到什么是被测试康复试验中可能的问题一样重要,当干预了多少。我们目前有一些生物目标中风恢复;我们面临的挑战是理解生物目标相关增强自然神经修复。算法基于梗死体积和初始损伤水平最近开发的动物模型,预测最小阈值所需的康复“激活”复苏(29日,30.]。这个模型展示了一个令人兴奋的机会对于临床翻译。

病人选择、分层和裁剪的剂量很少报道试验包括综述但至关重要的考虑在寻求有效recovery-promoting治疗(7,34]。生物标志物的复苏将日益发挥重要作用指导病人选择和目标的干预措施。发表新准则对中风恢复试验,涉及开发、报告和测量使中风临床前和临床试验(7,23,34- - - - - -36]。主要建议包括成像生物标志物在临床前和临床研究和标准化的评估时间点和措施。我们鼓励中风社区接受这些建议。

我们选择执行194次试验的详细审查从Cochrane综述而不是更广泛的审查发布的成千上万的试验从过去5年,务实是一个限制。然而,我们认为Cochrane综述证据合成领域的一个重要来源的兴趣和可能告知目前的临床实践。进一步,我们可以利用独立的评估偏差的风险从这些评论。我们认识到,我们有了更多的学习从最近的高质量的试验22,37- - - - - -39],尚未纳入Cochrane综述。捕捉其他项目反映审判质量(13)和干预报告标准(12我们定义、标准化和额外的数据中提取试验。在错误数据提取与使用多个评级机构可能,评分者间信度在大多数项目是几乎完美的实质。

彻底改变中风恢复我们需要理解机械原理驱动复苏和确定清晰的目标1]。我们必须清晰地定义干预,提供清晰和相关的主要成果(3),并考虑干预和剂量的生物合理性。多学科协作研究项目需要开发跨复杂中风连续介质,包括中风的消费者和临床医师,临床研究人员和基础科学家、编辑、和融资机构(7]。类似于急性中风的同事,我们会有更多的失败在我们成功之前,但有更清晰的理解,研究方法和一个集体议程我们将取得进展。从来没有一个更好的时间来做中风恢复研究。

信息披露

朱莉·伯恩哈特召开,凯伦Borschmann凯瑟琳·s·海沃德,列昂尼德•Churilov邀请与会代表在第一次中风恢复和康复圆桌会议。

的利益冲突

作者声明没有任何的利益冲突。

确认

作者感谢教授Tammy霍夫曼(以证据为基础的实践,研究中心债券大学)提供的初始Cochrane综述搜索。朱莉·伯恩哈特是由国家卫生和医学研究理事会NHMRC奖学金(1058635)。弗洛里神经科学和心理健康研究所的承认从维多利亚时代的政府支持,特别是资金的运营基础设施支持格兰特。

补充材料

补充表1:搜索通过奥维德的Medline中风康复对照试验2012 - 2016。补充表2:包括Cochrane综述,个人试验和样本大小。补充表3:位置的国家包括试验的第一作者。(补充材料)

补充材料

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