低剂量阿司匹林与安慰剂对无症状脑梗死的纵向研究:无症状研究

摘要

背景。我们研究了低剂量阿司匹林(ASA)对无症状脑梗死(SBIs)患者预防新脑血管(CVD)事件和认知障碍的有效性和安全性。方法。我们纳入了年龄≥45岁、至少有一次SBI且无CVD病史的受试者。研究对象随访长达4年，评估CVD和SBI发病率作为主要终点和次要终点:(a)心血管和不良事件以及(b)认知障碍。结果。三十六个受试者接受ASA 47时未经处理。主要终点发生在ASA组（p = 0.10）在9点控制（19.1％）与2（5.6％）。次要终点没有两组不同。只有基线脑白质预测初级[OR 5.4（95％CI 1.3-22.9，p值= 0.022）]和次要终点-A [3.2（95％CI 1.1-9.6，p值= 0.040）]发生。结论。这些数据表明，在未治疗组新的心血管疾病事件增加。尽管研究有局限性，但SBI似乎是一个负面的预后因素，ASA预防性治疗可能改善SBI的预后。欧盟临床试验使用EudraCT编号注册:2005-000996-16;赞助协议号：694/04年6月30日。

1.介绍

早期识别无症状性梗塞（SBIS），定义为脑缺血性病变无明显临床表现的重要性[1，已在过去数年逐步得到承认。SBIs会使中风的风险增加四倍[2- - - - - -6在一般人群中。与无SBIs的脑卒中患者相比，有症状性缺血性脑梗死患者中SBIs的存在也增加了卒中复发的风险[6]。此外，SBIs的存在会使包括阿尔茨海默病在内的痴呆风险增加一倍以上[3.]，并与从轻度损伤痴呆更高的转换相关联3.,5]。

因此，在发现有SBIs的健康个体中，采用二级预防策略而不是一级预防策略似乎是合适的[7]。美国心脏协会/美国中风协会修订的指南已开始将SBIs视为“二级中风预防的一个切入点和需要预防的事件”[8]。在可改变的危险因素中，谨慎控制动脉高血压，特别是夜间模式改变和早晨的激增，对预防SBIs很重要[9,10]。来自北曼哈顿研究的证据表明，增加体育活动水平也与降低SBIs风险有关。11]。由于缺乏直接的试验，目前没有确凿的证据可以将SBIs本身作为健康人抗血小板治疗的指征[7]。因此，对于患有SBIs的健康人群长期使用阿司匹林(ASA)预防新的心血管事件的数据是迫切需要的。

本研究的目的是评估在与健康的SBI受试者的群体：（ⅰ）作为主要终点，ASA对SBI的发生率的影响，中风和短暂性脑缺血发作（TIA）;（ⅱ）作为次要终点：（一）ASA在预防心血管事件如总死亡，心血管死亡，非致死性心肌梗死（MI），非致死性卒中，TIA，和SBI的组合终点的疗效和耐受性;（b）中的认知障碍的发生率和ASA疗法对认知功能障碍的可能的发展的影响。

2.材料和方法

这项纵向随机双盲对照安慰剂研究在意大利的8个中心进行。所有连续到神经内科就诊，年龄≥45岁，在磁共振成像(MRI)中出现至少一次SBI的受试者均被纳入。

排除标准为：（ⅰ）中风或TIA的存在;（ⅱ）禁忌ASA使用;（ⅲ）微出血的存在;（ⅳ）指示抗凝治疗;（v）的恶性动脉高血压;（ⅵ）心脏心脏衰竭（IV类NYHA），（VII）血红蛋白值≤8g/ dl的;（ⅷ）血小板计数<100.000;（ⅸ）出血性疾病;（x）的抗血小板正在进行或抗凝治疗;（十一）认真间电流的疾病。

基线时，受试者接受一个完整，规范的血管检查以及神经心理学评估。患者随机接受两种治疗之一：（a）ASA 100毫克，施用作为肠溶白色片剂，或（b）安慰剂，一肠溶白色药片具有相同的外观。治疗分配保持盲调查员和科目直到学习结束，除了谁撤回任何抵押或不利影响和/或任何新的心血管事件的患者。

在筛查期和整个研究过程中，根据国际指南对所有符合条件的患者进行控制血管危险因素的治疗[8]。

在研究中没有入选A组患者，因为他们拒绝参加试验药物。这些受试者进行前瞻性研究，并经历了同样的基线筛查和那些谁是随机的考试流程图。

纳入研究后，对所有患者进行了4年的随访，同时也对那些因为一致退出而退出的患者进行了随访。年度随访包括:标准化MRI、神经心理评估、血液检查和临床评估。在基线，24和48个月，进行颅外颈动脉双工，经颅多普勒和经颅彩色双工。

2.1。MRI协议SBI的诊断

入院时，所有参与者都接受了1.5-特斯拉脑部MRI检查，所有中心均采用了标准化方案，如前所述[12]。他们舒适地放置，以避免连头的最小运动。在三个空间计划的一个侦察兵进行，定位在中线矢状扫描，提供胼胝体的更好的可视化。扫描已被定位于轴向平面，平行于胼胝体的下边缘，探索整个大脑。进行以下的序列（1-2采集每个序列）：扩散加权成像（DWI）;TSE双回波T2加权（质子密度-T2）（TR 2000-4500，TE 15-50 / 80-120）;F-FLAIR（TR 7000-11000，TE 150/200，TI 1500-2000，回声列车长度30-50）;梯度回波（FFE-FLASH）（TR 600-800，TE 20-30，翻转角15-25）;和三时二维-T1（SPGR或MPRAGE）（TR 20-30，TE 5-10，翻转角50）。为3毫米（间隙：0毫米）厚度的44-48切片：，FOV25厘米，矩阵256×256，和L /编码阶段的R方向对于所有扫描，使用以下参数获得相同的切片数。

如Vermeer和合作者所述，SBIs定义为在t2加权图像上的聚焦高强度，尺寸为3毫米或更大[2]。质子密度序列用于区分梗死和扩张的血管周围间隙。通过t1加权图像上相应的低密度，可以将白质中的梗死灶与白质灶区分开来。

一位神经放射学家不了解病人的病史，根据大小和位置对SBIs进行分类。皮质和皮层下萎缩和白质减退症的评估和评分为无或存在。3名神经放射专家在开始研究登记前就达到了良好的“内部率可靠性”(k=0.70), F.F.,and S.B.).

一位经验丰富的神经科医生，对MRI结果不知情，回顾了病史，排除了以往任何明显的脑血管事件。最后，将病史和影像学资料进行匹配，以将梗死分为无症状或无症状。

2.2。认知表现评价

神经心理学评估采用de Groot及其同事的方法[13由于其对皮质下功能障碍的敏感性[14]。研究了三个领域:认知过程的速度、记忆功能和整体认知功能[14]。

为了评估心理过程的速度，我们使用了Stroop测试、纸笔记忆扫描任务、字母数字替换任务和语言流畅性测试。通过一个15个单词的语言学习测试来评估记忆功能。作为整体认知功能的测量，我们使用了上述测试和迷你心理状态测试(MMSE)的结合。

2.3。临床评估

我们记录了(i)人口统计学数据(性别、年龄、体重指数[BMI]和教育水平);(ii)血管危险因素及相关治疗(动脉高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、目前及既往吸烟习惯、饮酒、高同型半胱氨酸血症、颈内动脉狭窄50%管腔>、内膜-中膜厚度);(iii)病史(心肌梗死、房颤、心力衰竭、代谢综合征、正在进行的口服抗凝或抗血小板治疗、有先兆或无先兆的偏头痛);(iv)基线生命体征(收缩压和舒张压和温度)。

2.4。端点

主要标准是MRI检测到的缺血性卒中(IS)、TIA和新的SBIs的联合终点。评估是通过考虑在研究期间发生的新sbi的数量进行的，计算病灶在终末和基线MRI之间的差异。任何TIA或IS的出现都被添加到这个计算中。

次级标准是由（a）所述的新的心血管事件（总死亡率的联合终点，心血管死亡，致死性心肌梗死，致死性IS和TIA）和的SBI和不良事件的发生率计数评估;（二）最终的认知能力下降。不良事件的严重或不严重的进行了分类，预期的或意外的，和分类。出血性中风和胃肠道严重出血的发生率分别计算。

2.5。统计数据

为了提高研究的统计效力，对参与药理学试验的受试者和参与观察性研究的受试者进行了分析。所有受试者根据开始或不接受ASA治疗的决定分为两组:ASA与对照组(安慰剂或不治疗)。

描述性统计以计数和百分比报告。分类数据在适当的时候用卡方检验或Fisher精确检验进行评估。采用两种预测模型来评估新的SBIs、卒中、TIA(主要终点)或所有心血管和不良事件(次要终点)的任何潜在预后因素。预测模型已评估使用多变量logistic回归与一个向前的方法。结果以比值比(OR)和95%置信区间(CI)表示。采用Hosmer-Lemeshow检验预测模型的拟合优度。对每个显著变量和整个模型的曲线下面积(AUC)值进行评估。给出了模型的灵敏度、特异性和预测值。精神运动速度、记忆表现和认知指标是根据德格鲁特和他的同事得出的[13]。使用Wilcoxon Mann-Whitney检验和重复测量方差分析(ANOVARM)对这些分数进行横向和纵向比较。ANOVARM模型使用混合效应模型，对变异性来源之间和内部进行了解释。疗效检测分为治疗(ASA和对照组2个水平)、访视(0、12、24、36和48个水平)以及访视与治疗之间的交互作用。所有的分析都在有意治疗(ITT)人群中进行。有关认知评估的分析应用于(1)观察数据(无imputation)和(2)最后观察结转(LOCF)数据集。对观测数据集进行的ANOVARM分析使用模式混合模型调整了缺失评估。所有检验均为双尾检验，显著性设为alpha=0.05, CI =95%。数据分析使用统计分析系统(SAS Institute, Inc.， Cary, NC, U.S.A.)软件包的PC(版本9.2)和统计软件包的社会科学(SPSS)软件包的Windows(版本20.0)。

考虑到这项研究的低统计效力，我们对纳入该药理试验的50名受试者在1年的主要结果和MI发生(复合血管终点)进行了平行贝叶斯分析。我们使用吉布斯抽样(一种马尔科夫链蒙特卡洛MCMC算法)从观测数据的多元概率分布和非信息先验的联合概率分布和二项分布(成功和失败的发生)中获得一个随机样本序列(1000个)。

2.6。道德

本研究由当地伦理委员会批准(欧盟临床试验注册:EudraCT编号:2005-000996-16;发起人协议编号:694/30.06.04)。根据指导、评估和文件，该研究中描述的程序是根据良好临床实践指南构思的，并受到赫尔辛基宣言(1964年)及其后来修订的原则的启发。所有参与研究的人都签署了一份书面知情同意书。

3.结果

3.1。一般特征

在研究期间，350名受试者接受了基线筛选程序。最终，124名受试者被招募。41例患者经中央神经放射学诊断后被排除。50名受试者参与了这项双盲研究(佩鲁贾14人，罗马12人，帕维亚7人，安科纳6人，巴里6人，费伦泽1人，因皮亚1人，拉奎拉3人)。在50名受试者中，24名被随机分配到ASA治疗组，26名被分配到安慰剂组。33名受试者(24人在罗马，4人在安科纳，4人在拉奎拉，1人在佩鲁贾)进行了前瞻性研究，但他们拒绝参加药理学试验而没有进入研究。在33名受试者中，12名接受了ASA治疗，21名未接受ASA治疗。

3.2。研究人群的主要特征

接受ASA和对照组治疗的受试者的人口统计学和临床特征报告在表中1。仅用血管紧张素转化酶抑制剂治疗导致两组失衡(p=0.001)。虽然未达到显著性，但对照组比ASA组有轻微的正向趋势，其中高血压29例[61.7%]、17例[47.2%]、高同型半胱氨酸血症12例[25.5%]、6例[16.7%]，分别为p=0.077。

3.3。主要终点

表中报告了主要终点发生的次数和比率2。虽然显着性未达到（p值= 0.103），有9（19.1％）与2（5.6％）脑血管事件和新的SBI事件分别在控制和ASA臂。

3.4。二次Endpoint-a

ASA组和对照组在四年观察期间发生的所有心血管事件均报告于表中3.。唯一不显著的不平衡是在主要终点，事实上其他心血管事件(非致死性心肌梗死，所有心血管死亡)在ASA组和对照组中分别为5.6%和4.2%。ASA组和对照组的不良事件发生率也相当平衡，分别为5.6%和4.2%(见表)3.)。

表中恢复了所有导致停止治疗的事件4。在研究期间，两个控制参与者开始阿司匹林和两个参与者的ASA组停止，因为胃肠道不良事件的阿司匹林。

3.5。逻辑回归分析

所有人口统计和临床变量报告在表中1然后用初级（模型A）和次级（模型B）使用所述前向方法2个多变量logistic模型的端点相关联。唯一的变量保持在两个模型中的显着性（主要终点）和模型B（次要终点）为白质疏松，与OR 5.4（95％CI 1.3-22.9）中，p = 0.022和3.2 OR（95％CI 1.1-9.6），p值= 0.040，分别。

模型A是几乎离散预测（AUC = 0.697），用72.7％，66.7％的特异性，灵敏度;的分别为25.0％和92.3％，阳性和阴性预测值。相反地​​，模型B为适度预测（AUC = 0.644），具有61.1％的灵敏度，67.7％的特异性，以及分别为34.4％和86.3％的阳性和阴性预测值。

3.6。次要终点-B

变化(Δ)精神运动速度、内存性能和全球认知指数过去和第一次访问之间分配后药物ITT公司和更完备的人口被报道在表5。各组间无显著差异。

ANOVARM模型的结果见表6。“处理”的效果以及“处理”与“访问”之间的交互作用在各模型中均不显著。

3.7。复合血管终点的贝叶斯分析

探索性贝叶斯分析排除了非随机的患者，以增加分析的力量。由于几乎所有患者都在这个时间点完成了随访，所以本分析只考虑第一年末的数据。根据1000年模拟有96.3%的机会获得更高的失败率复合血管端点(主要终点+ MI发生)与安慰剂95%几率失败的比例和安慰剂之间的差异ASA下降范围(+ 38.0%、-1.4%)和中值+ 15.2%(表的价值7)。在实际中，对1000个模拟样本中的963个样本，安慰剂失败的数量大于ASA失败的数量(表)7)。

4.讨论

我们的研究已经表明，（ⅰ）虽然显着性没有达到，在控制新CVD事件的增加发生，（ⅱ）有，（ⅲ）在基线白质疏松的存在下独立地相关联。在ASA和对照组之间的耐受性没有差异与主要和次要终点的发生，和随访期间ASA和对照组之间的认知功能障碍的发生率（IV）没有显著差异。

我们研究的优势在于(i)前瞻性多中心数据收集，采用均匀和积极的预防性血管治疗，(ii)使用严格的放射学和临床纳入标准，(iii)中央阅读神经影像，以避免诊断偏倚。事实上，诊断SBIs的MRI特征和影像学标准的差异可能部分解释了各种研究的差异，从而导致了SBIs检测的差异[5,15]。放射印度国家银行的标准诊断分析强调,在一半的研究发表,印度国家银行简单地定义为hypointense区域在T1 t2加权像扫描和hyperintense区域大小≥3毫米,不考虑排除标准为扩张Virchow-Robin空间,导致因此可能过高的估计,印度国家银行患病率(15]。此外，考虑到血管危险因素与SBIs之间已有的关联[1，所有受试者在血管预防方面的同质化治疗使其在心血管疾病发病率中可能发挥的作用最小化，并更好地评估抗血栓治疗的作用。

我们研究的主要限制是人口规模小，主要是由于（1）报名方式，因为科目自发来到临床观察其他原因（主要表现为头痛或非特异性眩晕），（二）严格的入选标准，及（iii）同意以随机化。事实上，随机经常被谁愿意直接开ASA治疗科医生阻碍。虽然数据的无症状脑梗死导游管理是有限的，指引美国心脏协会/美国中风协会总结了这些数据，他们可以找到，并将其纳入本准则相关章节[8]。然而，SBIs患者的抗血栓治疗仍有待临床试验的支持[7,16]。

尽管我们的人口规模小，ASA治疗能改善对心血管疾病的SBI预后。这一发现与其他试验研究抗血栓药物的预防作用线。两个小的随机对照试验的日本审查的SBI作为替代终点在选定的糖尿病人群已进行了，主要是自由SBI的基线处，与任一抗血栓形成剂治疗的西洛他唑[17或盐酸地拉唑[18]。两项试验都发现，药物治疗组的SBIs发生率明显低于对照组。在非瓣膜性心房颤动患者中，阿司匹林可降低SBIs [19，而在SPINAF研究中，抗凝治疗并不影响SBIs的发生率[20.]。如果ASA预防性治疗可能有助于改善SBI, ASPREE研究正在进行的试验将更好地阐明预后[21]及其亚组研究环境信息系统离子[22]目标，以确定是否阿司匹林低剂量可预防的死亡和残疾，包括认知能力下降，并降低白质高信号病灶和SBI的发展，通过MRI老年评估，以及[22]。

此外，我们观察到对照组比ASA组更容易发生动脉高血压和高同型半胱氨酸血症。尽管两组之间缺乏统计学上的显著差异，但我们不能排除这可能会略微偏颇我们的结果。

我们研究人群的基线特征证实了SBIs和动脉高血压之间的密切联系[1,23，以及在较小程度上的高胆固醇血症[1]。事实上，在基线时，超过一半的人口和大约三分之二的人口分别受到动脉高血压和高胆固醇血症的影响。另一方面，只有少数受试者出现高同型半胱氨酸血症[1,23]及吸烟习惯[1，也被发现与SBIs相关，以及其他与糖尿病和缺血性心脏病等症状性腔隙性梗死相关的危险因素[23]。

绝大多数SBIs小而深，反映了穿通动脉疾病，其发病机制与腔隙性梗死相同。缺血性白质病变，或白质高强度，被认为是与腔隙性梗死一起的不同形式的小血管疾病[24]。白质病变的存在和程度是小血管疾病的放射学标志，也是首次和复发卒中、认知障碍和功能障碍的重要预测因子[25]。它最近被用作CVD临床试验的替代终点[26]。在我们的研究中，白质病变的出现与主要终点相关，在较小程度上与次要终点相关。这一发现可能证实白质空洞症和SBIs属于同一病理谱，可能是同一病理的不同颞期[27,28]。白质病变患者的脑图显示，这些患者出现微小的临床无症状急性梗死[27]。随着时间的推移，这些病变的放射学特征与先前存在的白质病变的特征相似，提示SBIs的积累可能是白质病变最重要的原因之一，如果不是主要原因[27]。

在我们的人群中，在4年的随访中，接受治疗的患者和未接受治疗的患者的认知障碍发生率没有显著差异。已知，SBIs的存在与痴呆风险增加2倍、与年龄相关的认知功能急剧下降、以及从轻度损伤向痴呆的更高转变[3.,5]。关于小剂量阿司匹林是否能预防认知能力下降的问题仍然没有答案[29,30.]。可能的解释缺乏长期的阿司匹林治疗效果可以(我)在我们的人口相对年轻(平均ASA集团66年和68年的对照组),(ii)的相对短期随访,和(3)严格控制在所有后续的血管危险因素,成为重要的贡献者阿尔茨海默氏病的发展。

在日常临床实践中，全科医生对待二级预防健康受试者SBIs的态度早在几年前就得到了专家的一致同意。事实上，最近美国心脏协会/美国中风协会指南报道SBIs是二级中风预防中一个重要的新兴问题。

尽管需要更大规模的随机研究来证实这些发现，但这些结果可能表明，SBI患者存在心血管事件的风险，并可从二级预防治疗中获益。从这项研究中得到的进一步观察是，患有轻度白质关节炎的受试者也有发生心血管事件的风险，可能也需要在二级预防中进行治疗。这些受试者和中风患者都需要随访。

数据可用性

数据不免费提供，由于病人的隐私。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢Paolo Messina的统计分析和Elisabetta Costa的行政管理所有长期研究。这项研究由意大利罗马的Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Umberto I资助。

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