维生素K拮抗剂所致颅内出血患者慢性抗凝控制的质量

抽象

介绍。服用维生素K拮抗剂(VKA)的患者发生颅内出血(ICH)的风险增加。我们研究的目的是确定vka相关ICH患者既往抗凝控制的质量。材料和方法。我们对2013年至2016年在我们卒中科住院的vka相关ICH患者进行了前瞻性评估。提取人口统计学、临床和放射学变量，以及前7个月连续的国际标准化比率(INR)。计算治疗范围内时间(TTR)、超过治疗范围时间(TOR)、低于治疗范围时间(TBR)和治疗范围内INR百分比(PINRR)。结果与讨论。研究人群由53名患者组成。平均年龄为79岁;42%是女性。房颤48例，机械人工瓣膜5例。64.4%的患者在到达时检测到治疗性或基础治疗性INR (95% CI 2.7至3.2)。TTR为67.8% (95% CI: 60.2 ~ 75.6%)， PINRR为75% (95% CI: 49.9 ~ 100)。TOR为17.2% (95% CI: 10.4 ~ 23.9%)， TBR为17% (95% CI: 10.6 ~ 23.9%)。结论。vka相关的ICH通常发生在良好的慢性抗凝控制的情况下。需要更新的风险评估方法。

1.简介

口服抗凝血剂（OAC）药物是用于预防栓塞的支柱。它由66％减少的患者心源性卒中的风险心房颤动（AF）[1]和75％在那些与机械心脏瓣膜假体[2]。然而，它增加了颅内出血(ICH)的风险，这是这种治疗最可怕和致命的并发症[3.,4]。

OACs治疗约占ICH所有病例的20%，其中大多数与维生素K拮抗剂(VKAs)、acenocoumarol和华法林有关[5]。ICH影响患者0.3-1.5％服用VKA的[5,6，比非vka相关的ICH更为严重[5]

年龄增长和房颤检测方法更新[7,8]导致的增加AF [患病率9- - - - - -11和OAC使用。在服用VKAs的患者抗凝药物治疗和并发症风险方面的发现是混合的。而大多数出版物发现治疗范围(TTR)的较低时间与出血和缺血风险的升高有关[12- - - - - -16]，很少有研究专门针对ICH。此外，大多数研究并没有仔细检查其他主要抗凝治疗参数，如时间超过范围（TOR），时间范围以下（TBR），并在治疗范围（PINRR）国际标准化比值（INR）的百分比。

入院时使用INR进行抗凝评估一直是一个有争议的问题。入院时INR通常在一定范围内，与预后或ICH容量无关[17]。因此，维生素K，新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物抗凝的逆转似乎并不影响结果，尽管证据来自观察性研究，而不是从随机对照试验[18,19]。

此外，关于OAC诱导的ICH的精确临床特征及其与OAC长期管理的关系的文献也很少[20]。随着安全直接口服抗凝剂（DOAC）和限制性政府规章对来自某些国家，这主要是基于OAC药物的长期控制VKA的切换到来，ICH和VKA的之间的关联似乎比任何时候都更加重要。

我们的目标是，以确定质量和OAC的特点，在患者入院VKA的我们与ICH的机构管理。次要终点包括维生素K拮抗剂，ICH的预后和用于防止全身性栓塞脑出血后的治疗。

2.材料和方法

我们进行录取拉蒙Ÿ卡哈尔大学医院，马德里，西班牙卒中单元每个连续的病人的前瞻性，单中心的观察研究，因为维生素K拮抗剂相关的脑实质ICH 7月2013和2016年十二月间患者抗凝由于我们纳入AF或机械心脏瓣膜。我们排除患者硬膜下血肿，蛛网膜下腔出血和缺血性中风的出血性转变。我院是具有100万人流域人口的综合中风中心，马德里中风网络（MSS）的构成部分。MSS是由具备卒中单元九家医院和17家社区医院协调系统内的合作，以保证专业照顾所有卒中患者在马德里地区，大约有630万居民的人口。

入院时，我们评估了以前的血管危险因素，需要与抗凝药物治疗条件，和以前的血栓栓塞和出血风险评分（CHA₂DS₂-VASc和HASBLED) [21,22]。我们还研究了与抗血小板剂和上入院颅计算机断层扫描（CT）扫描存在或不存在白质疏松附加先前治疗。

我们前瞻性地记录了生命体征、国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)住院评分、癫痫发作、卒中前和卒中后3个月的改良Rankin量表(mRS)评分。我们还记录了住院期间的临床恶化、反复CT扫描、血肿扩张、磁共振成像(MRI)表现、住院时间、出血位置、使用ABC/2公式计算的ICH容积[23，以及潜在的结构病变或脑室内血栓的存在/不存在。我们收集了治疗ICH的数据(药物逆转剂和/或手术)。我们也回顾了出院时和ICH术后3个月的抗凝治疗。

我们在过去7个月每月收集的INR和计算的TTR，TOR，TBR和PINRR基础上，Rosendaal方法[24]。我们排除了INR数据不完整或无法获得的患者。我们也评估INR在入院和其他凝血参数。房颤的治疗范围在2 - 3之间，机械假体瓣膜的治疗范围在2.5 - 3.5之间。

使用Microsoft Excel 2013®和Stata SE 12.0®分析数据。

3.结果

3.1。研究人群（表1)

我们纳入了53例连续接受VKAs的患者。48例为心房颤动抗凝，5例为机械人工心脏瓣膜。入院时平均年龄79岁(四分位范围[IQR] 76-84)，女性26例(48%)。ICH前91%为独立(mRS 0-3)。7例既往有卒中史，其中4例出血。中查₂DS₂-VASc得分为4（IQR，3-5）。平均HASBLED为2.5（IQR，2-3）。三名患者服用抗血小板药物和他汀类药物19。


基线特征(N = 53)

年龄，中位数（范围）年	79（56-93）

性别（女）	26 (42%)

上一页的mRSN（％）
(我)0 - 3	41 (91%)
(2) 4 - 5	4（9％）

动脉高血压N（％）	4（9％）

糖尿病N（％）	13（25％）

血脂异常N (%)	23 (43%)

之前的行程:
(i) TIA N (%)	7 (13.21%)
（ⅱ）缺血N（％）	2（5％）
（ⅲ）出血N（％）	3（6.5％）
（ⅳ）两个N（％）	2（5％）

HASBLED值(p25-p75)	2.5 (2 - 3)

CHAD₂年代₂-VASc值(p25-p75)	4 (3 - 5)

条件需要抗凝治疗:
心房颤动N (%)	48（90.6％）
（ⅱ）机械心脏瓣膜N（％）	5（9.4％）

伴随药物:
（ⅰ）抗血小板药物N（％）	3（6.5％）
（ⅱ）他汀类药物N（％）	19 (43.2%)

脑白质N（％）	24（47％）

短暂性缺血发作。VKA:维生素K拮抗剂。

3.2。ICH表的特征2和3.)


非物质文化遗产的临床和影像学特征

滞留时间，（天，范围）	7（1-38）

SBP入院时(毫米汞柱,范围)	160年(110 - 242)

DBP入院(毫米汞柱,范围)	81.5 (40 - 146)

人力资源在入学（BPM，范围）	79 (41 - 150)

血糖入院（毫克/分升，范围）	137（76-280）

ICH体积（厘米）	23.7(平均= 15)

基线NIHSS	13 (0-42)

NIHSS出院	16（0-42）

NIHSS出院（幸存者）	2(约)

结构损伤
(我)没有	51 (96%)
（ⅱ）海绵状血管瘤N（％）	2（4％）

在住院死亡率N（％）	27（51％）

3个月的死亡率N（％）	29 (64.4%)

脑室扩展N（％）	20（38.4％）

癫痫发作N（％）	2（4％）

临床恶化N（％）	27 (61.4%)

重复成像研究N（％）	22 (50%)

血肿扩张N（％）	13（59％）

护理撤回N（％）	11（25％）

mRS 3个月后N（％）
(我)0 - 3	13 (29%)
(2) 4 - 6	40（71％）

出血位置N（％）
（我）深	20（38％）
（ⅱ）大叶性肺炎	15（29％）
（ⅲ）广泛实质内	9（17％）
(iv)脑室	1 (2%)
（五）脑干	6（11.5％）
(vi)小脑	2（4％）

ICH：颅内出血。SBP：收缩压。DBP：舒张压。HR：心脏速率。NIHSS：健康卒中量表的国家机构。MRS：改良Rankin量表。值显示为中位数（范围），除非另有说明。


治疗

出血的治疗N（％）
(我)没有	16 (30.8%)
（ⅱ）维生素K	6（11.5％）
(3)凝血酶原	0（0％）
（ⅳ）凝血酶原和维生素K	26 (50%)
(v)手术	4（7.7％）

治疗放电N（％）
(我)没有	10（41.6％）
（ⅱ）抗血小板药物	3 (12.5%)
(3) VKAs	2（8.3％）
(iv) VKAs和抗血小板药物	0（0％）
（五）达比加群	2（8.3％）
(vi) Rivaroxaban	0（0％）
(七)Apixaban	0（0％）
(viii) NOAC和阿司匹林	0（0％）
（ⅸ）LAA闭合	5（20.8）
（x）的预防性肝素

3个月治疗N（％）
(我)没有	0（0％）
（ⅱ）抗血小板药物	2（9.1％）
(3) VKAs	2（9.1％）
(iv) VKAs和抗血小板药物	0（0％）
（五）达比加群	4（18.2％）
(vi) Rivaroxaban	7 (31.8%)
(七)Apixaban	2（9.1％）
(viii) NOAC和阿司匹林	0（0％）
（ⅸ）LAA闭合	3 (13.6%)
（x）的预防性肝素	1 (4.5%)

治疗出院后改为3个月。	15/22

VKA:维生素K拮抗剂。NOAC:新型口服抗凝剂。左心耳。

3.2.1。临床

入院时NIHSS中位数为13 (IQR, 4-20)。3个月后，只有13例(24%)患者保持独立(mRS 0-3)， 34例(64%)死亡。平均住院时间为7天。33例(61%)患者在住院期间出现临床恶化。26(50%)患者重复影像学检查，59%的患者进一步接受CT或MRI检查，发现血肿扩大。

3.2.2。放射学

平均数ICH体积为24厘米^3.。只有2例患者有潜在的结构性病变(海绵体)。位置不均匀:基底节区，38%;大叶性,29%;intraparenchymal广泛,17%;原发性脑室,2%;颅后窝,15%。38.4%的患者出现脑室内伸展。

3.2.3。治疗

护理在11例患者，他们都死了撤回入院。另外5例患者未接受抗凝治疗或手术的逆转。26例患者有维生素K和凝血酶原治疗和6例用单独的维生素K处理。四例患者（心室排放置2去骨瓣减压术和2）手术治疗，我们没有关于抗凝治疗逆转的数据。在一个病人的数据无法获得。

出院时，3例(12.5%)患者接受抗血小板药物治疗，2例(8.3%)VKAs, 2例(8.3%)DOAC, 5例(20.8%)预防性低分子肝素治疗。10例(41.6%)患者出院后未立即接受任何抗栓治疗。

3个月后，只有2名存活患者(9.1%)继续接受抗血小板药物治疗，另外2名患者(9.1%)接受了acenocoumarol治疗，因为他们都有机械心脏瓣膜，13名患者(59.1%)接受了DOAC治疗，3名患者(13.6%)接受了左心耳封闭治疗。总体而言，22例患者中有15例在出院3个月后改变了治疗方案，此时没有患者不接受治疗。随访期间未发现血栓或出血事件。

3.2.4。预后因素(表4)

死亡患者和幸存者之间唯一有统计学意义的差异是ICH体积(33.9 cm和12.5 cm)^3.，P <0.0002），INR入院（3.3对2.5，P <0.01），和NIHSS入院得分（25比6，P <0.0001）。


	死亡患者(N=29)	幸存者（N = 22）

年龄意思是(年)	78	80	N.S。

SBP意思是(毫米汞柱)	170	156	N.S。

DBP意思是(毫米汞柱)	89	81	N.S。

人力资源意思是(bpm)	83	79	N.S。

血糖平均（毫克/分升）	160	132	N.S。

HASBLED中位数	2.8	2.4	N.S。

CHAD₂年代₂-VASc中位数	3.5	4.23	N.S。

署中位数	25	6.1	P <0.05

Leukoaraiosis%	39％	47％	N.S。

脑室扩展%	56%	33%	N.S。

出血位置N（％）
（我）深	18.5%	41.6%	N.S。
（ⅱ）大叶性肺炎	29.6%	45.8％	N.S。
（ⅲ）广泛实质内	14.8%	8.3％	N.S。
(iv)脑室	33.3％	0	N.S。
（五）脑干	0%	8.3％	N.S。
(vi)小脑	3.7％	0%	N.S。

ICH体积（厘米^3.)	33.9	12.5	P <0.05

INR入院（意思）	3.3.	2.5	P <0.05

n.s：无统计学差异显著。SBP：收缩压。DBP：舒张压。HR：心脏速率。VKA:维生素K拮抗剂。NIHSS：健康卒中量表的国家机构。

3.3。抗凝

3.3.1。INR入院

入院平均INR为2.71（IQR，2.4-3.5）的患者在治疗机械心脏瓣膜AF和4.01（IQR，3.7-4.6）。入院时，29（54.7％）患者在治疗范围内和20（37.7％）有超治疗INR和4（7.5％）有infratherapeutic INR。我们没有发现对非物质文化遗产的接纳和位置INR之间的统计学显著的相关性。

3.3.2。长期抗凝

期间使用所述Rosendaal方法计算比7个月平均数TTR为67％（95％CI：60.2至75.6％），且PINRR率为75％（95％CI：49.9-100）。TOR是17.2％（95％CI：10.4至23.9％）和TBR为17％（95％CI：10.6至23.9％）。

4。讨论

我们的系列印证VKA-ICH的阴沉预后[9,25,26]，与死亡率超过50％，3个月后和残疾率高。当以前的抄表员考虑到，几乎9，每10例脑出血之前是独立的这些结果特别引人注目。

死亡率仅与3个变量显著相关(p<0.05):入院时INR较高，NIHSS评分较高，以及入院时ICH容量较大。入院时INR水平与ICH预后的关系并不一致[19,27]可能因为从出现症状到CT在发病期间往年更长的时间，在中风症状是由一般人群underrecognized。

在之前的系列中，ICH的位置也是异构的，与非vka相关的ICH相似[25]。后者的发现与一般认为在接受OAC治疗的患者中，脑溢血比高血压出血更常见的观点形成对比。在入院时根据INR水平对患者进行分层，没有观察到位置上的差异。

我们还发现，即使INR是一种预后因素，多数患者并不表现为超治疗INR入院[10,28]。事实上，我们的样本中，超治疗INR主要出现在患者的37.7％，而7.5％与抗凝infratherapeutic水平呈现。这些数据应谨慎考虑，由于小的数字，但可能意味着出血即增加，即使治疗水平已经达到，可能是由于各种病因易患脑出血的INR依赖的风险。ICH的可能性增加不是由于这样的事实：患者接受OAC的调整，为每一位患者已经对治疗至少7个月。

我们没有发现在ICH TOR和TBR之间的关系，由以前的研究的建议[12，因为TOR和TBR在本研究中非常相似。

我们检查了ICH术后抗凝治疗恢复的趋势，发现只有10%的幸存患者在出院后没有接受抗凝治疗。在剩下的患者中，那些接受左心耳(LAA)封闭或抗凝治疗的患者在随访中没有发生血栓或出血事件。这一发现与Poli等人的发现不同。29]和可能与我们的样本规模小，随访时间短，和使用DOAC代替VKA的在我们的系列。至于同时被收集的数据左心耳封闭仍在实施，很可能更多的患者将在未来经历此过程。然而，DOAC和左心耳关闭[三十,31都被证明至少和VKAs在不增加出血风险的情况下预防中风同样有效。

在许多发达国家，DOAC的到来引发了关于从VKA的，这就要求在过去几个月缺陷TTR切换严格行政法规的规定。然而，我们发现，抗凝治疗一般是良好的患者ICH控制：平均TRT为67％，高于切换处理（65％），西班牙政府要求[32]。

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项单中心研究，可能受到研究人群特点、当地全科医生在控制抗凝方面的专业知识以及我们自己的临床实践的影响。然而，我们国家以前曾报道过一个良好的全球TTR [33]。另一个缺点是，虽然患者是前瞻性纳入的，但我们回顾性收集了他们以前的INR。此外，我们还缺少一个对照组，可以让我们直接比较有无ICH患者的抗凝控制情况。

5.结论

综上所述，我们发现，VKA相关ICH是一种破坏性的疾病，往往会影响患者的管理良好的长期抗凝药物，由TTR等指标衡量。VKA相关ICH可以以更新，更安全的治疗，如到达角更容易和更早地进入部分地避免。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

参考

M. J.艾伯茨，J.W Eikelboom和G J.汉基，“非瓣膜性心房纤维性颤动，抗血栓治疗中风预防”柳叶刀神经病学第11卷，no。12，页1066-1081,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
S. C. Cannegieter, F. R. Rosendaal，和E. Briet，“机械心脏瓣膜假体患者的血栓栓塞和出血并发症”，循环，第89卷，no。1994年第635-641页。视图:出版商网站|谷歌学术
C. S. Landefeld和O. L. Goldman，“用华法林治疗的门诊病人的大出血:门诊治疗开始时已知因素的发生率和预测，”美国医学杂志第87卷，no。第144-152页，1989年。视图:出版商网站|谷歌学术
范恩勃鲁克，“口服抗凝治疗的出血并发症:危险因素的分析”，JAMA内科卷。153，没有。13，第1557至1562年，1993。视图:出版商网站|谷歌学术
M. L.弗莱厄蒂，B. Kissela，D. Woo等人，“不断增加的抗凝血相关的脑出血发生率，”神经内科卷。68，没有。2，第116-121，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
M. L. Flaherty，《抗凝血相关脑出血》，在神经病学研讨会卷。30，没有。5，第565-572，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
dr . J. Gladstone, M. Sharma, J. D. Spence，和拥抱指导委员会和调查人员，“隐源性中风和心房纤颤。”新英格兰医学杂志第371卷，no。13，第1260页，2014年。视图:谷歌学术
T. Sanna的，H. C. C.迪纳，R.S。帕斯曼等人，“隐源性卒中和底层心房纤颤，”新英格兰医学杂志，第370卷，no。26，第2478-2486页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
M. C.方，Y.张，E. M. Hylek等人，“年事已高，抗凝强度，以及服用华法林治疗房颤患者的颅内出血的风险，”内科学年鉴卷。141，没有。10，第745-I38，2004年。视图:出版商网站|谷歌学术
E. M. Hylek和D. E. Singer，《门诊病人服用华法林导致颅内出血的危险因素》，内科学年鉴卷。120，没有。11，第897-902，1994。视图:出版商网站|谷歌学术
A. S. Go, E. M. Hylek, K. A. Phillips等人，“成人诊断性心房颤动的患病率:心率管理和中风预防的全国意义:心房颤动(心房)研究中的抗凝和危险因素，”美国医学协会卷。285，没有。18，页。2370年至2375年，2001年。视图:出版商网站|谷歌学术
E. S. Mearns, C. White, C. G. Kohn等，“房颤患者中维生素K拮抗剂控制的质量和结果:荟萃分析和荟萃回归，”血栓形成杂志卷。12，没有。1，P。14，2014年视图:出版商网站|谷歌学术
J. P.皮奇尼，A.S。Hellkamp，Y. Lokhnygina等人，“在治疗范围和利伐沙班和华法林比较治疗效果的时间之间的关系：从火箭AF试验的结果，”杂志美国心脏协会第3卷，no。2、文章ID e000521, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术
R. Nieuwlaat, B. J. Connolly, L. M. Hubers等，“房颤患者个体INR控制的质量和中风和出血事件的风险:活跃的W研究的嵌套病例控制分析，”血栓形成的研究第129卷，no。6，第715-719页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
H. A.范登火腿，O. H. Klungel，H. G. M. Leufkens和T. P.凡科技成果鉴定，“抗凝控制的模式和中风的风险，出血和死亡患者的非瓣膜性房颤，”血栓与止血杂志第11卷，no。1, 107-115, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术
E. M. Hylek，A.S。围棋，Y. Chang等人，“关于中风严重程度和死亡率心房颤动口服抗凝的强度的影响，”新英格兰医学杂志卷。349，没有。11，第1019-1026，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
M. A. de Lecinana, N. Huertas, J. A. Egido等人，“维生素K拮抗剂在脑出血治疗管理中的抗凝逆转问题，”血栓和止血法第110卷，no。6, 1145-1151, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术
R. Appelboam和E O.托马斯，“华法林和颅内出血，”血液检查第23卷，no。1, 2009年1 - 9页。视图:出版商网站|谷歌学术
L.Sjöblom，H.-G.Hårdemark，A林格伦等人，“管理和抗凝治疗期间脑出血的预后特征：一个瑞典的多中心研究”中风卷。32，没有。11，页。2567年至2574年，2001年。视图:出版商网站|谷歌学术
G.萨帕塔 - 温伯格，A。希梅内斯 - 卡里略波多黎各，贝纳文特L.费尔南德斯等人，“性颅内出血有关维生素K拮抗剂口服抗凝血药在西班牙的流行病学：TAC注册”。介入神经学卷。4，没有。1-2，第52-58，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
利普和哈尔佩林，“改善心房颤动的中风风险分层，”美国医学杂志，第123卷，no。6，第484-488页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat, C. B. De Vos, H. J. G. M. Crijns, and G. Y. H. Lip, “A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the euro heart survey,”胸部第138卷，no。5，第1093-1100页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
R. U. Kothari, T. Brott和J. P. Broderick，《脑出血量测量的基本知识》，中风,27卷,不。1996年第1304-1305页。视图:出版商网站|谷歌学术
f.r. Rosendaal, s.c. Cannegieter, f.j.m. Van der Meer和E. Briet， "一种确定最佳口服抗凝治疗强度的方法，"血栓和止血法卷。69，没有。3，第236-239，1993。视图:出版商网站|谷歌学术
N. Dequatre-Ponchelle, H. Henon, M. Pasquini等，“维生素K拮抗剂相关的脑出血:它们的特征是什么?”中风卷。44，没有。2，第350-355，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
m . Suarez-Pinilla。费尔南德斯，L. Benavente-Fernandez, S. Calleja-Puerta，“维生素K拮抗剂相关的脑出血:在新的口服抗凝剂出现时从一种毁灭性疾病中得到的教训，”中风和脑血管疾病杂志》上第23卷，no。4, 732-742页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
A. Y. Zubkov, J. N. Mandrekar, D. O. Claassen, E. M. Manno, E. F. M. Wijdicks, A. A. Rabinstein，“华法林相关脑出血预后的预测因子”，JAMA神经学第65卷，no。2008年，第1320-1325页。视图:出版商网站|谷歌学术
J. Rosand, E. M. Hylek, H. C. O'Donnell, S. M. Greenberg，“华法林相关出血和脑淀粉样血管病:遗传学和病理学研究”，神经内科卷。55，没有。7，第947-951，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
D.波利，E. Antonucci，F. Dentali等人，“ICH复发抗凝恢复与VK拮抗剂后：CHIRONE研究”。神经内科第82卷，no。12，第1020-1026页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
C. T.拉夫，R. P.朱利亚诺，E. Braunwald的等人，“的功效和与华法林新口服抗凝剂安全心房颤动患者的比较：随机试验的荟萃分析，”《柳叶刀》，第383卷，no。9921，页955-962,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
D. R.浏览量，V. Y.雷迪，Z. G. Turi等，“左心耳与华法林疗法为在心房颤动患者预防中风的经皮闭合：随机非劣效性试验，”。《柳叶刀》卷。374，没有。9689，第534-542，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
“在没有瓣膜的情况下，预防耳纤维性栓塞的抗凝治疗指南(ACOD)的通用标准，”通讯社埃斯帕诺拉德MedicamentosÿPRODUCTOS Sanitarios， 2016年第0221期。视图:出版商网站|谷歌学术
R. Alonso Roca, C. A. Figueroa Guerrero, V. Mainar de Paz等人，“西班牙马德里市初级保健中口服抗凝治疗的质量控制:CHRONOS-TAO研究”，MEDICINA服务Clínica（英文版）第145卷第2期第192-197页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术

中风研究与治疗

抽象