肾功能不全是一个独立的危险因素，在急性缺血性脑卒中患者预后不良与静脉溶栓治疗：一个新的临界值

摘要

目的。本研究组，以评估肾功能不全与静脉溶栓（IVT）治疗中风患者的预后效果。方法。这项多中心研究从2009年1月到2015年3月共涉及403名患者。将患者分为两组:GFR≥45 mL/min/1.73 m的对照组²低GFR组，GFR < 45 mL/min/1.73 m²。结果测量为较差的结果(mRS 3 - 6)、3个月的死亡率和24-36小时内出现症状性脑出血(SICH)。进行单变量和多变量回归分析，以95%置信区间(CIs)确定优势比(ORs)。结果。单因素分析确定GFR每降低10 mL/min/1.73 m²显著增加不良结局的风险(或1.19,95% CI 1.09-1.30，）和死亡率（OR 1.18，95％CI 1.06-1.32，)。在多元回归中，对所有变量进行调整值< 0.1，低GFR (GFR < 45与GFR等于或大于45)与不良预后相关(或调整后2.15,95% CI 1.01-4.56，)。结论。急性脑卒中IVT患者GFR < 45 mL/min/1.73 m，肾功能不全²与GFR大于45 mL/min/1.73 m相比，治疗前确定了较差结局的可能性增加²。

1.介绍

重组组织纤溶酶原激活剂(r-tPA)静脉溶栓(IVT)是一种被批准用于减少急性卒中后死亡和残疾的治疗方法[1]。在一般人群中，慢性肾病(CKD)与中风风险增加有关[2]。它的存在是卒中后预后恶化的独立危险因素[3，4]。然而，在肾功能不全患者谁用IVT治疗，以前的报告是对肾功能损害和结果之间的关系是矛盾的。这些研究用于GFR各种临界值用于评估肾功能不全和结果之间的关联。Two studies used a cutoff of 90 mL/min/m²[五，6而另一些人则将截止时间设置为60ml /min/m²[7-13]。有趣的是，最近一项基于人群的大型研究报道，当GFR降至45 mL/min/m以下时，肾功能不全患者心血管发病率和死亡率的风险急剧上升²[14]。因此，在本研究中，我们的目的是用一个新的截止值(45 mL/min/m)来确定肾功能不全的影响²）对疗效和r-TPA的安全性急性缺血性卒中患者在土耳其和伊朗两位有经验的卒中中心。

2.方法

2.1。设计

本研究采用多中心、以医院为基础的回顾性设计。以45 mL/min/1.73 m的截断值评估肾功能不全的影响²脑卒中患者接受IVT治疗的结果。

作为研究的地点和所需要的数据，从这些数据库中选择具有急性中风，在土耳其的Osmangazi大学（医学系，埃斯基谢希尔）和伊玛目礼萨医院伊朗（医学版的大不里士大学，大不里士）的组织化卒中数据库进行了审议。连续地，谁用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（R-TPA）从2009年1月处理，2015年3月所有患者均登记为参加了这项研究。

所有病人收集以下变量:年龄,性别,首次中风严重性评估使用美国国立卫生研究院卒中量表(署),收缩压和舒张压在诊断之前,治疗中风症状出现时间、初始肌酐和血清葡萄糖水平,以前的治疗与抗凝剂,和中风危险因素包括高血压、糖尿病、心房纤颤、高脂血症、中风或TIA的历史,和吸烟。使用改良Rankin量表(mRS)通过临床拜访或电话来评估3个月后的功能结果。所有患者在治疗前和治疗后24-36小时都进行了脑部CT扫描。

如果患者的血清肌酐值或3个月的mRS评分随访数据无法获得，则被排除在外。接受介入治疗的病人(即，intra-arterial thrombolysis or mechanical thrombectomy) were excluded as well. All patients were treated according to AHA/ASA guidelines for management of patients with acute ischemic stroke, with 0.9 mg/kg of alteplase within 4.5 hours of symptoms onset (ASA 2010, 2013).

GFR通过慢性肾脏病流行病学协作(CKD-EPI)方程估算:GFR = 144×(SCr/0.7)^−0.329×(0.993)(if female and SCr < or equal to 0.7 mg/dL), GFR = 144 × (SCr/0.7)^−1.209×(0.993)(女性，SCr > 0.7 mg/dL)， GFR = 144×(SCr/0.9)^−0.411×(0.993)(男性，SCr <或等于0.9 mg/dL)， GFR = 141×(SCr/0.9)^−1.209×(0.993)(男性，SCr > 0.9 mg/dL) [15]。根据公式将患者按eGFRs分为两组:(1)GFR≥45 mL/min/1.73 m的对照组²和(2) a low GFR group with GFR < 45 mL/min/1.73 m²。没有患者正在接受维持透析治疗。Post hoc, another category was added, very low GFR group defined as GFR < 30 mL/min/1.73 m²。

主要结果测量如下：根据欧洲合作急性中风研究II的标准功能性3个月的不良结果，定义为的mRS分数为3〜6，3个月死亡率和症状性颅内出血（SICH）（ECASS-II）试验。

2.2。统计分析

使用IBM SPSS统计（for Windows版本21）进行统计分析;统计检验结果被认为是显著的。数据以中位数和四分位数表示。将eGFR测量的肾功能评估与作为分类变量的结局测量进行比较。费雪精确判别法X²分类变量采用检验。由于连续变量的非正态分布，曼-惠特尼模型采用试验进行分析。通过使用二元logistic回归模型计算95%置信区间(ci)的优势比(ORs)，估计每种GFR类别与每种结果之间的关联。在多变量分析中，模型对所有变量进行调整在单变量分析中，值< 0.1，通过向后Wald选择程序选择变量在似然比检验排除。

2.3。道德的考虑

本研究得到了两地伦理委员会的批准。

3.结果

该研究涉及426名急性缺血性中风患者，他们接受了IV r-tPA治疗。在这426例患者中，14例没有进行3个月的mRS随访，9例没有血清肌酐值，因此被排除在本研究之外。最终确定适合分析的患者为403例(94.6%)。在这些符合条件的患者中，GFR等于或大于45 mL/min/1.73 m的有346例(85.9%)²(the control group) and 57 (14.1%) had a GFR of less than 45 mL/min/1.73 m²（低GFR组）。关于GFR类别的患者的基线特征显示于表1。

低GFR组患者的中位年龄是8岁(75对67，）;此外，他们更常见的有高血压（)及治疗前收缩压偏高()。对照组患者基线NIHSS评分与低GFR患者无显著差异(中位IQR);15(10-18)对16 (11-20)，]。

随访3个月，低GFR组患者mRS评分高于对照组[中位(IQR)];2.5(1-5)与5 (2-5)]。未调整的3个月结果分层到两个GFR组的分布如图所示1。

如表所示2，at 3 months, poor outcome and mortality were significantly more common in patients in the low GFR group than those in the control group (73.7% versus 50.0%;   29.8% versus 18.2%, resp.). Similarly, a favorable outcome (mRS 0-1) was significantly less common in the low GFR group (21.1% versus 43.6%). Comparison of SICH rates between the two groups (值= 0.323)被判定为无统计学意义。

患者基线特征的单变量分析见表3。在单变量分析中，GFR每降低10 mL/min/1.73 m²结果不良的风险显著增加(或1.19,95% CI 1.09-1.30，）和死亡（OR 1.18，95％CI 1.06-1.32，)。

在多变量分析中，模型对所有变量进行调整值< 0.1如表所示4。调整后，低GFR (GFR < 45与GFR等于或大于45相比)仍然与较差的结果相关(或调整后2.15,95% CI 1.01-4.56，），但不再有低GFR组和死亡率之间的关联（OR调整0.625; 95％CI 0.34-1.14，)。

患者具有非常低的GFR事后分析（<30℃）相对于对照组（GFR≥45），调整后的所有变量，示于表4研究表明，GFR极低(<30)的患者出现不良结果的风险比对照组(GFR≥45)患者高12倍(或调整12.20,95% CI 1.27-117.07，)。

4。讨论

在本回顾性研究中，eGFR小于45 mL/min/1.73 m²与接受IV r-tPA的患者3个月随访时的不良结果独立相关。以前关于肾功能不全与不良预后风险之间关系的报告是相互矛盾的[五-13，16-18]。这是因为这些研究采用了不同的肾损害分类、不同的不良结局评分定义、不同的随访评估时间、不同的研究对象基线特征以及不同的肾功能评估方法。在这些研究中，9个使用GFR小于60ml /min/1.73 m²， 2例使用GFR小于90 mL/min/1.73 m²还有一种使用少于1 mg/dL的肌酐作为肾功能不全的定义。

死亡率和残疾风险随着GFR的逐步下降而增加。最近，Hao对7796名中风患者进行的荟萃分析报告称，在接受溶栓的患者中，肾功能不全不会增加预后不良的风险[19]。然而，在Hao的研究中，肾功能不全的定义是GFR < 60的有7167例(91.9%)，GFR < 90的有196例(2.5%)，蛋白尿的有432例(5.5%)。然而，Go和他的同事，在一项基于人口的大型研究中，评估了1,120,295名成年人，平均2.8年的随访时间，表明eGFR < 45 mL/min/m的受试者心血管事件和死亡率急剧上升²[14]。既往研究的截断点为60或90 mL/min/1.73 m的结果²可能存在稀释效应的偏倚，因为在这些研究中，心血管风险较高的患者(即， GFR小于45)和心血管风险较低的患者(即GFR小于45)。，GFR between 45 and 60) had been put in the same group and then compared with a normal GFR group (more than 60 or 90 mL/min/1.73 m²)。Considering the latter study (Go), the cutoff point of 45 mL/min/1.73 m²seemed to be more appropriate and, therefore, this value for GFR was applied instead of 60 or 90 mL/min/1.73 m²。

决定中风后结果和肾功能损害之间联系的机制尚不清楚。体外研究表明，严重肾病患者产生的纤维蛋白凝块更致密，渗透性更差，更不易发生纤维蛋白溶解[20.，21]。

在这项研究中，肾功能不全与SICH风险增加无关。大多数相关研究均有类似的结果[五-11，16，17，22]。Gensicke等对11个欧洲中风中心4780名ivt患者的评估显示，根据单因素分析，低GFR患者的SICH率更高;但多变量logistic分析结果不显著[12]。

在此基础上研究的结果，并与其他研究相结合，在肾功能不全患者IVT后预后不良率较高可能不会涉及到SICH的发生。肾功能障碍与常见的血管危险因素，包括老龄化，高血压，糖尿病，血脂异常和吸烟有关。有趣的是，它已经表明，患者与间接原因，而不是中风肾功能不全死亡。此外，发病率和死亡率经常可以归因于其他原因，如心脏病和对感染的易感性[19]。

这项研究的一个新方面是应用了45 mL/min/1.73 m的新的截止点²而不是60或90毫升/分钟/1.73米²因为它已经在以前的研究。这项研究是在设计回顾展所以因果关系不能被证明;however results demonstrate that renal insufficiency with GFR < 45 mL/min/1.73 m²是谁收到IV R-tPA和因此可能被视为一个重要的危险因素，在今后的研究中，注册，甚至制定相关的指导方针患者长期预后不良的独立危险因素。

临床医生必须迅速行动在急性中风设置，以实现有效和早期再通。因此，我们基于GFR评估肾功能，因为它是一个快速和实用的测试，对候选IVT患者。对急性脑卒中患者进行蛋白尿调查是一项有效但耗时的测试，可以在静脉导管注射后数小时或数天内考虑。在进一步的研究中，应分析伴有GFR的蛋白尿。

本研究有一定的局限性。首先，本研究没有对照组，未接受IV r-tPA的肾功能衰竭患者未纳入研究。因此，肾功能不全对接受tpa治疗和未接受tpa治疗的患者预后的影响不能进行评估。其次，这是一项观察性研究，本文报道的关联并不一定阐明原因。第三，样本量较小。第四，GFR的计算是基于入院时的肌酐水平，这可能因急性中风的影响而改变。因此，为了更准确地评估肾功能不全对卒中结局的影响，需要进一步研究更大的样本量、对照组以及考虑更低的GFR截断值。

综上所述，急性脑卒中患者行IVT时，GFR < 45 mL/min/1.73 m的肾功能不全²与GFR大于45 mL/min/1.73 m的患者相比，治疗前与不良结局的可能性增加有关²。

利益争夺

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

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