我们理解的进步“抵抗”为预防缺血性中风的抗血小板药物

文摘

我们回顾阿司匹林和氯吡格雷的作用预防缺血性中风和探索抗血小板治疗抵抗的概念从实验室和临床的角度和基因多态性可能影响血小板反应性与氯吡格雷政府。辩论肆虐多年来对血小板功能检测在临床实践中的应用。我们得出结论,血小板功能测试并不表示在日常临床实践。支持这个建议临床指南声明,缺乏全球血小板功能测量,和当前血小板功能测试方法的局限性在实践中应用。我们最近讨论假设病人的层次结构特征与哪些病人最有可能受益于基于敏度(即血小板功能的研究。,心血管疾病的风险)。抗血小板治疗管理的重点应包括强调合规/依从性和阿司匹林的示例中,使用阿司匹林和避免药物的吸收良好形式与阿司匹林抑制其作用机制(例如,某些非甾体类抗炎药)。

1。介绍

在1700年代,爱德华·斯通,一个牧师,柳树的树皮和创建了一个茶粉,减少发热(1]。大约70年后,水杨苷或水杨酸,被确认为治疗酿造的活性成分。然而,活性物质是已知苦,刺激胃。在1800年代中期到后期,合成了一种更少有毒的代理,1898年菲力克斯•霍夫曼是合成乙酰水杨酸,后来命名为“阿司匹林”即“一”表示它和“顾客”,Spiraea ulmaria,水杨酸的来源1,2]。在现代心血管疾病预防的时代,劳伦斯·克拉文报道,阿司匹林可能预防冠状动脉血栓形成和缺血性中风,但也可能导致出血性并发症(3,4]。克雷文的见解是大规模的先驱,随机对照试验(相关的)的阿司匹林在预防脑缺血和心血管疾病。直到1970年代,约翰·瓦内阐明aspirin-suppression的前列腺素的生物合成的机理5]。从那时起我们目睹了大量增长的相关更新阿司匹林和抗血小板治疗中风和心血管疾病预防。

阿司匹林经受住了时间考验的相关作为一个有效的方法来预防中风和心血管疾病(6]。阿司匹林和其他抗血小板药物的有效性,然而,受到批评与可能的“抵抗”或生物多样性有关。在这个讨论中我们提供了一个简短的更新的主题与阿司匹林和氯吡格雷。我们选择复习这两个特工在实践中根据使用的频率和可用性的研究数据。我们的审查不是一个正式的meta -和系统分析,而是包括科学数据,作者在他们的个人研究文件。

2。阿司匹林:使用指南在预防中风

我们开始我们的讨论与简要回顾美国(美国)指导方针显示阿司匹林预防中风的位置。美国心脏协会(AHA)指南建议的初始剂量325毫克阿司匹林缺血性中风发病后24至48小时内治疗大多数病人(类我;水平的证据[爱]),24小时后对于那些接受静脉注射纤维蛋白溶解(7]。同样,美国胸科医师学会(ACCP)指南建议早期(48小时)在初始剂量的阿司匹林治疗160到325毫克(1级)人与缺血性中风或TIA (8]。此外,在这两套准则阿司匹林mono-therapy 75到100毫克/天的剂量(1级)(8)或50到325毫克/天(类我;爱)(9]是一种推荐的可接受的初始抗血小板药物,以减少复发性中风和其他心血管事件的风险non-cardio-embolic缺血性中风患者。

心血管疾病的一级预防的建议我们之间略有不同ACCP和AHA指南。特别是ACCP推荐低剂量的阿司匹林,75到100毫克/天人50岁及以上(2 b级)8),而AHA指南推荐阿司匹林预防风险的人足够高的好处大于风险时治疗(例如,10年6 - 10%的心血管事件的风险;类我;爱一个);阿司匹林的剂量81毫克/天或100毫克每隔一天可能是有用的第一次中风预防女性有足够足够高的效益风险方程(类活动花絮;爱B);阿司匹林并不是表示对于那些低风险(第三类;爱)和预防第一次中风在那些患有糖尿病或糖尿病+无症状外周动脉疾病如果没有建立心血管疾病(第三类;爱B) (10]。

此外,抗血栓形成的实验(ATT)合作的益处和风险评估阿司匹林一级预防从6试验(11]。长期在一个阶段的分析他们比较阿司匹林和控制疗法在6的初级预防试验在低风险超过660000人每年95000人,包括3554名血管事件。总的来说,阿司匹林是比例减少12%严重血管事件()主要是由于减少了大约20%的非致命性心肌梗死虽然对中风的净效应不显著()(出血性中风的0.04%和0.03%,和其他中风的0.16%和0.18%,)[11]。主要的胃肠道和颅外流血,然而,增加(分别为0.10%和0.07%,)。此外,总的来说,初级预防试验,比例减少严重血管事件没有实质上取决于年龄、性别、吸烟史、血压、总胆固醇、体重指数、糖尿病史、冠心病的风险。

9的最近的荟萃分析相关领域的初级预防,包括102621名患者后6年来,阿司匹林估计显著减少非致命性心肌梗死20%和总心血管事件死亡或10%没有实质性的减少癌症(12]。此外,非平凡的出血风险高31%在那些接受阿司匹林治疗,和被认为抵消效益。作者得出结论,阿司匹林一级预防并不是表示基于number-needed-to-harm 73非平凡的流血事件,远远超过任何好处。目前,有兴趣阿司匹林治疗以预防癌症死亡人数和远处转移(13]。这些观察是重要的,遗传和分子机制的阐明这些可能的影响。阿司匹林被假定政府可能需要5 - 10年之前,有利于减少癌症风险的影响是观察到的14]。

3所示。氯吡格雷:使用指南在预防中风

ACCP和AHA指南中风复发预防氯吡格雷75毫克/天,最初被认为是一个可接受的选择non-cardioembolic复发性缺血性中风预防(1级;类我,爱,职责。)8,9]。氯吡格雷并不被视为一线第一次中风预防剂(10]。

4所示。代谢、抵抗和实验室检测阿司匹林和氯吡格雷抵抗

4.1。新陈代谢的阿司匹林

阿司匹林(乙酰水杨酸)迅速吸收从胃和小肠上部通过被动扩散和达到峰值约30 - 40分钟后的血浆水平管理速(口服配方15]。然而,肠溶制剂可能需要3 - 4个小时达到峰值等离子体水平。阿司匹林的口服生物利用度约为40 - 50%的剂量范围,而对于肠溶缓释制剂,大幅降低。门脉循环是阿司匹林与血小板的第一接触点,和阿司匹林的半衰期是15到20分钟15]。尽管短半衰期,血小板的永久性失活一生。在细胞水平上,阿司匹林可灭活的环氧合酶(COX)活动前列腺素H (PGH)合酶1 (COX-1)和合酶2 (COX - 2)。因此,花生四烯酸的转化率PGH2和一些下游生物活性影响前列腺素类,如血栓素A2 (TXA2)、血管收缩剂,血管平滑肌的诱导物,一个pro-atherogenic因素,和血小板aggregant和环前列腺素(PGI2) TXA2本质上是相反的效果,都受到影响。血小板生成TXA2,而血管内皮产生PGI2。PGI2平衡和TXA2被认为是重要的。失活的考克斯活动的分子机制阿司匹林是一个通道的封锁造成的丝氨酸残基的乙酰化作用,Ser529 COX-1和Ser516 COX - 2。选择血小板活化表中列出的细节1(16]。

4.2。定义阻力阿司匹林及其原因

阿司匹林抵抗可以归类为实验室或临床现象17]。实验室阻力可以定义为未能抑制血小板TXA2的生产或测试血小板功能(例如,血小板聚集)依赖于血小板TXA2生产。临床耐药可以定义为失败的阿司匹林来防止临床atherothrombotic事件也可能被称为阿司匹林治疗失败(17]。传统上在生物系统中,耐药性的定义是由微生物引起的,病毒和癌细胞变化减少或消除药物的有效性或酶等基因变化改变药物靶点或跨膜蛋白,导致减少或没有毒品活动(18]。因此,阿司匹林“抵抗”与阻力的传统定义的不同之处在于,药物的变化不是目标本身的传统使用的术语。此外,可能会有影响,至少部分是可逆的通过改变剂量的阿司匹林(18]。

阿司匹林失败和纸巾和Eikelboom讨论可能的原因包括以下类别:(1)减少生物利用度(例如,可怜的遵从性或药物不是规定,减少吸收或代谢);(2)改变绑定COX-1(如布洛芬管理);(3)其他来源TXA2的生产(来源从单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞);(4)血小板激活的替代途径(例如,增加胶原蛋白和ADP的敏感性血小板);(5)增加血小板营业额(增加了骨髓生成血小板在冠状动脉搭桥手术);(6)遗传多态性(例如,COX-1多态性,cox - 2);(7)阿司匹林的抗血小板效应与长期政府损失(急速免疫法);(8)Non-atherothrombotic心血管事件的原因不会回应抗血小板药物(如血管炎)17]。

4.3。诊断实验室阿司匹林抵抗

实验室阿司匹林抵抗的频率已经估计高达61% (17]。基于不同的研究群体明显不同,总体方法和特定的血小板功能测试。重要的是,多达40%的心血管疾病患者可能不符合阿司匹林治疗。

血小板功能可以通过快速评估和其他实验室检测。大部分的测试体外的(18]。表2提供了一个清单的测试和一个简短的评论。迄今为止,即时或其他血小板功能测试或基因测试没有被授权使用在实践中根据指导语句(18,19]。这样的测试一直被应用在实践和研究,但并没有被认为是一个强制性的实践的一部分。氯吡格雷的情况,例如,一个指导声明认为,基因测试来检测代谢不佳在中度或高度风险为贫困的结果可能是(19]。我们将在下面讨论,这些测试可能在某些临床情况下更多的价值。

4.4。新陈代谢的氯吡格雷

氯吡格雷是一种前体药物,必须在肝脏转化为活性形式(20.,21]。一旦摄入氯吡格雷在小肠被吸收,吸收可能会受到22种代号为ABCB1的编码的基因。大部分的药物(大约85%)是由酯酶代谢成活性形式,而其余的是转换的前体药物的活动状态的细胞色素P450 (CYP)网站活跃的亚型。而阿司匹林抑制COX,氯吡格雷不可逆抑制二磷酸腺苷(ADP)受体P2RY12基因负责编码的灭活的纤维蛋白原受体糖蛋白IIb / iii a,负责血小板聚集。CYP-dependent氧化步骤至关重要的转化前体药物活性形式,某些CYP2C19运输和CYP3A4的等位基因,例如,可能与对氯吡格雷反应有关氯吡格雷的oxidative-dependent新陈代谢发生。CYP2C19多态性包括* 1正常功能同种型和* 2 * 3的损失函数的等位基因。可怜的代谢可以定义为那些有两个损失函数等位基因与一个损失函数和中间代谢的等位基因。此外,gain-in-function等位基因,CYP2C19 * 17的存在,作为一个过度或超快速代谢途径为氯吡格雷其活性形式的转换。某些药物如质子泵抑制剂(ppi)可以使用氯吡格雷一样的肝脏代谢的途径,因此,可能会降低氯吡格雷的反应(21]。

4.5。诊断实验室耐氯吡格雷

氯吡格雷的例子,可能实验室阻力可能由血小板功能测试或基因测试。表2列表和评论血小板功能测试,可用于定义氯吡格雷抵抗,这些测试的局限性18,21]。等测试VerifyNow、Thromboelastography PFA-P2Y, VASP的磷酸化程度可能使用。

损失函数转换的等位基因从前体药物氯吡格雷其活性形式与抑制血小板减少和贫困的结果与急性冠脉综合征患者体内发生的重大事件或经皮冠状动脉介入21- - - - - -24]。临床情况是复杂的,多种因素可能参与的归因氯吡格雷的新陈代谢。例如,在高危冠心病患者丧失等位基因可能发生在多达20%,据估计,至少减少函数的一个副本CYP2C19 * 2等位基因发生在50%的中国人,34%的非裔美国人,25%的白人,19%的墨西哥裔美国人(19,21]。此外,可能会有P2Y12受体的多态性有亲和力降低氯吡格雷,和药物,如利福平可能导致激活CYP3A4的网站,和其他药物如质子泵抑制剂可能与氯吡格雷CYP代谢激活网站(21]。一个特定的PPI,奥美拉唑,已经被美国食品及药物管理局“黑框警告”语句作为政府与氯吡格雷的担忧,虽然仍然是有争议的话题(25]。

4.6。摘要对实验室阿司匹林和氯吡格雷抵抗的想法

整体,总结了一些作者与阿司匹林和其他抗血小板剂实验室检验检测电阻,可能有相当大的差异的即时和其他血小板功能测试结果。因此,这些测试需要额外的前瞻性研究,在大量试验和观察性研究之前,他们将准备常规使用在临床实践18,21,26- - - - - -28]。在回顾赞成和反对的理由血小板功能监测测试,我们印象最深的是全球血小板缺乏一个合适的测试测量和临床证据,这些测试的结果显然会使中风预防管理有所不同(29日- - - - - -34]。

4.7。新的临床信息

阿司匹林剂量调整到更高水平提供更多有效的预防脑血管疾病一直争论的35),然而,随着时间的推移,大多数人认为,低剂量的阿司匹林(例如,50 - 325毫克/天)提供类似中风的点估计或复合中风、心肌梗死或血管性死亡减少高剂量,但低剂量阿司匹林更安全(2]。机会得到最多好处的阿司匹林和其他抗血小板药物可能会非常简单,鼓励合规或坚持,阿司匹林的情况下,避免使用某些伴随药物,在可能的情况下,如布洛芬可能竞争性抑制低剂量阿司匹林导致不可逆抑制血小板功能(36]。或者,通过避免肠溶阿司匹林可能导致推迟或减少阿司匹林吸收(37]。

集约化的血小板抑制和减少残余血小板活动在急性冠脉综合症患者氯吡格雷或较新的抗血小板绅士如普拉格雷治疗或ticagrelor最近感兴趣的焦点(38- - - - - -40]。有趣的是,最近的研究表明没有明显改善临床结果与血小板功能监测和治疗调整时冠状动脉支架(41]。此外,无st段抬高的急性冠脉综合征患者中在血小板子的一项研究中,没有明显关联血小板反应性和主要缺血性结果(42]。这些研究加深了对血小板功能的临床有效性的怀疑在实践中监测。类似的怀疑已经针对CYP2C19基因型和使用氯吡格雷发生心血管事件(43,44]。

目前,有新的证据表明P2Y12-mediated血小板反应性之间的关系和临床结果可能取决于临床环境中血小板功能测量(45]。例如,可能有一个层次结构由疾病敏锐度,血小板功能变得更有意义。特别是与冠状动脉疾病,需要急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入(PCI)可能是最受不良结果(例如,支架血栓形成)治疗血小板反应性,而那些接受PCI的风险不太稳定的冠状动脉疾病,并不是与医学治疗患者的结果[密切相关42,45]。最后,证据基础扩大了与氯吡格雷和吸烟状况建议减少或完全缺乏临床效益与使用氯吡格雷在不吸烟者46]。解释这种现象被认为不是一个增强凝血状态的吸烟者,而是一个感应CYP1A2活性的同工酶在吸烟导致代谢活化的氯吡格雷。这两个观测结果(45,46)可以帮助我们集中我们的研究有意义的临床使用血小板功能测试中风和心血管疾病。

5。结论

抗血小板治疗“抵抗”被定义为一个实验室或临床现象。实验室的阻力可能包括未能抑制血小板基于血小板功能测试或实验室的证据未能抑制代谢途径,应该被给定的药物。临床耐药可以定义为未能阻止有意义的临床atherothrombotic事件也可能被称为治疗失败。血小板功能检测仍然是一个临床研究工具。此时,不建议用于常规临床使用作为全球血小板功能没有措施,有很大的局限性的测试(见表2)。血小板功能检测的科学进步,我们开始目标群体的病人,可能更有可能受益于这种测试(45]。这些病人可能优先那些急性心血管疾病,尤其是那些经历急性血管再生的干预措施。

转换的c lopidogrel其前体药物状态其活性代谢物可能受到很多因素的影响,吸烟可能是其中一个46,47]。具体来说,有新兴证据表明吸烟之间的和谐,更大的药效学功效,和氯吡格雷治疗的临床反应47,48]。鼓励吸烟不是一个公共健康的选择,然而,新的更有效的抗血小板药物如普拉格雷和ticagrelor与临床结果比氯吡格雷在高危冠状动脉疾病患者进行管理,如果出血风险是宽容的48]。与中风,普拉格雷和ticagrelor不是标签使用由美国食品及药物管理局和可能与大脑相关出血风险。至于阿司匹林,依从性仍然是一个挑战(美国47%或更少),是一个重要的通知病人和卫生保健提供者之间讨论关于竞争出血的风险和减少中风和心血管事件(49]。增加阿司匹林剂量(50)从一个抗血小板剂或改变到另一个(例如,氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷阿司匹林)没有明确显示,以防止后续中风复发(9]。因此,相对于阿司匹林,关注药物的依从性和使用可能改变阿司匹林吸收或效果在实践中是有意义的。

披露的信息

Gorelick博士是拜耳的指导委员会赞助到临床试验的第一次中风预防阿司匹林和属于一位局勃林格殷格翰的发言与dabigatran中风预防房颤。Farooq博士没有披露。

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