阻塞性睡眠呼吸暂停和卵圆孔未闭患者的纤溶活性和血小板功能:是否有预防缺血性中风的选择?

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患上缺血性卒中的风险增加，但潜在的机制尚不清楚。随着禁止期间通过专利觅食卵形（PFO）发生左左旋旋转，我们研究了在具有或没有PFO和对照的OSA的受试者中的纤维蛋白溶解活性和血小板功能的夜间变化。我们确定纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）活性和抗原和血小板活化参数。OSA的严重程度通过聚媒制验证了耳氧血液丙型媒制和PFO。我们发现了较高的PAI-1活性和抗原和较低的比例为2,3-宾族 -2, 3-dinor-TXB₂与对照组相比线性回归分析显示呼吸暂停-低呼吸指数(β-Coffiol，0.499;)及PFO (β-Coffiety，0.594;)与上午的PAI-1活性独立相关，而从晚上到早晨PAI-1:Ag的增加与PFO的存在显著相关(，）.OSA和PFO在夜间睡眠时均降低纤溶蛋白活性。我们假设同时患有OSA和PFO的受试者在睡眠中可能比那些单独患有OSA或PFO的受试者发展更严重的血栓前状态。

1.介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)会增加高血压、缺血性中风、心肌梗死和房颤的风险[1- - - - - -6]．在西方国家，高达5%的成年人患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症[1，2]受影响的受试者显示出增加的血小板和降低的纤维蛋白溶解活性相对于对照[7]．因此，OSA似乎通过高凝状态与心血管疾病有关。其他因素也可能导致这种高凝状态，但其作用尚不清楚。一个可能的因素是卵圆孔未闭。

许多(尽管不是全部)研究表明，PFO(约四分之一的成年人存在PFO)与缺血性中风之间存在关联[8- - - - - -10.]．PFO患者中风机制尚不清楚。矛盾的栓塞被认为是最有可能的机制，但很少被证明，并且已经建议也可能涉及超可凝固状态[10.]．PFO存在时确实会发生短暂性心房心律失常[11.]，因此，OSA和PFO可能共同作用，导致左心房血栓形成，包括高凝状态和房颤。

本研究旨在研究阻塞性睡眠呼吸暂停伴PFO是否比单OSA或PFO更严重的夜间睡眠高凝状态。我们测量了有或没有PFO的OSA患者和对照组在夜间睡眠前后纤溶蛋白和血小板功能的一些关键参数。这些参数是纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)的活性和抗原，剪切诱导血小板聚集(SIPA)和尿中血栓烷和前列环素代谢物的主要排泄。PAI-1，在血小板中持续产生[12.，是具有致动脉粥样硬化作用的主要生理纤溶酶原激活物抑制剂[13.]，有报道是由缺氧引起的[14.]．选择SIPA作为衡量血小板聚集的指标，是因为它可能比其他技术更能反映血小板在狭窄的动脉或小动脉中遭遇血管痉挛的情况[15.]．血栓烷(一种有效的血管收缩剂和血小板聚集剂)和前列环素(一种有效的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂)的关键代谢物，2,3-dinor- txb₂2, 3-dinor-PGF_1α是因为它们反映了血小板和内皮功能在活的有机体内．

2.对象和方法

该方案得到了奥卢大学医学院伦理委员会的批准。获得所有受试者的知情同意。本研究招募了53名因怀疑睡眠呼吸暂停而接受通宵睡眠记录的受试者。48名受试者在我们的住院部通过实验室多导睡眠描图进行初步调查，5名受试者在家中进行便携式监测。在睡眠记录后，其中24人被诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停。其余的(）没有OSA，并担任OSA的控制器。获得了受试者使用药物，先前疾病，身高和体重的信息。虽然所有受试者都被要求停止每天摄入抗炎药两周前两周，其中14个，其中7个，在OSA组和对照组中7中，已经采取了非甾体类抗炎药（NSAID）。如果他们的血压读数超过160/90 mm hg（如世卫组织/ ish声明中提出的），则认为受试者是高血压的[16.，或者他们正在服用抗高血压药物。记录既往中风、糖尿病和包括房颤在内的心脏疾病。受试者被要求在入院前一天避免运动。下午6点采集了血样。, 10点。2点。，和6 a.m., but on a separate day apart from sleep recording (usually one day after the day of sleep recording). Urine samples were gathered for a period immediately before (from 10 a.m. to 6 p.m.) and during sleep recording (from 10 p.m. to 6 a.m.). All the tests listed below were performed blindly.

2．1．睡眠测试

室内测谎仪使用六通道计算机测谎仪，导联脉搏血氧计、胸腹应变计、心电图、位置传感器、鼻导管压力传感器和腿部肌电图。静电荷床垫也用于额外的信息。家庭录音是用一种催眠装置(8通道测谎仪，其中还包括一个鼻套管压力传感器。在医院和在家里使用的方法同样准确。呼吸暂停被定义为呼吸停止超过10秒，而阻塞性呼吸暂停发作是在胸腹应变仪显示持续呼吸努力的情况下，由鼻压传感器检测到的口鼻气流完全停止。低呼吸被定义为气流信号减少至少50%。将混合性呼吸暂停、低通气与阻塞性呼吸暂停合并形成呼吸暂停-低通气指数(AHI)。如果AHI≥5/h，此处诊断为OSA(17)。

2．2．卵圆孔未闭的检测

PFO采用耳血氧仪检测，无创检测灵敏度高(85%)，特异性高(100%)[9]．血氧测量记录是通过与计算机连接的双波长耳机血氧计连续测量动脉氧饱和度获得的。从光学传感器获得的信号，对应于两个光体积谱图，通过氧饱和度计内部的模数转换器进行数字化，然后传送到计算机。对信号进行进一步处理，相对氧饱和度在屏幕上以曲线形式连续显示。信号被存储在硬盘上，以供后期处理和离线分析。使用专门的软件进行数据处理和消除由于耳朵血液含量的大而快速的变化而造成的伪影。为了优化耳内血液循环，在进行测量前允许10分钟的动脉化预热期。

受试者首先接受Valsalva (VM)和Müller的动作(MM)的训练。然后用VM进行三次测量，用VM和MM联合进行三次测量。VM包括对附在标准血压仪上的吹口。在测试吹气过程中，受试者能够读取仪器的压力刻度，并要求他们产生并保持40毫米汞柱的压力15秒。VM和MM的结合是在VM完成后立即要求被试通过封闭的喉舌快速激发。在录音过程中，受试者总是仰卧，头下枕着枕头。在至少两次记录中，当激发释放后氧饱和度曲线出现瞬态下降时，就认为存在PFO。的圣₂氧饱和度曲线的下降通过离线计算机分析进行可视化评估。一次典型的滴酒会持续两到三秒。

2．3.Shear-Induced血小板聚集

SIPA在下午6点之间每隔4小时测量一次。和6点。通过塑料套管将血液收集到含有1/10体积3.8%柠檬酸三钠的试管中，没有停滞。为获得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，将部分血液样本330 g离心10分钟，1500 g离心5分钟。施加108达因/cm的高剪切力，可诱导聚集²通过使用恒温锥板流室的浊度测量技术进行5分钟。该方法在其他地方有详细描述[17.，18.]．SIPA表示为5分钟期间透光率的最大百分比变化。

2.4。冬式甾醇的测定

从上午10点开始排尿后收集尿液。直到6点。(晚间样品)，由晚上10时起计。直到6点。(早上样本)。样品中2,3-二硝基-6-酮前列腺素_1α(2, 3-dinor-PGF_1α), 11-dehydro-thromboxane B₂(11-dehydro-TXB₂)和2,3-二-血栓烷B₂(2, 3-dinor-TXB₂)收集后立即冷冻，置于−70℃保存至提取。如前所述，用放射免疫分析法测定前列腺素[19.]．

2．5．纤维蛋白溶解因子的测定

血样取于Biopool Stabilyte管中，在+4°C离心1小时内分离血浆(1 800 g, 30分钟)。使用前立即在−70℃保存，并在+37℃解冻一次30分钟。PAI-1:根据制造商说明书，分别使用TintElize PAI-1试剂盒和Chromolize PAI-1试剂盒(Biopool International, CA, USA)测定Ag和PAI-1活性。TintElize PAI-1测定活性，潜伏和tPA或upa络合形式的PAI-1。

2．6．统计数据

费雪的双尾检验，皮尔逊的χ²测试中,学生的-检验、方差分析(ANOVA)和斯皮尔曼等级相关系数(）适当使用。进行多元线性回归分析，以建立风险因素与纤维蛋白溶解和止血因子水平之间的独立关联及其夜间增量。对数转化用于通常不分布的变量（AHI，前列腺代谢物）。在这些分析中考虑的变量是年龄，性别，高血压病史（或平均BP），糖尿病，当前吸烟，抗炎药的使用，以及AHI（或体重指数，BMI）。一种价值0.05被认为是显著的。所有统计计算均使用SPSS 14.0 for Windows软件(SPSS, Inc.， Chicago, IL)进行。

3.结果

受试者基线特征见表1．29例(对照)无OSA (AHI < 5/h)， 24例有OSA。患有阻塞性睡眠呼吸暂停的受试者BMI较高(）更常见的高血压（)及糖尿病(）比没有OSA的人。PFO在3个受试者中检测到OSA，其同样比没有PFO的OSA受试者显着更高的平均血压（)或使用()或没有PFO (）.BMI与AHI显著相关(），而ahi与高血压史相相关（)及随着年龄增长(）.2例OSA患者病情严重(AHI > 40)，其余患者(包括3例PFO患者)病情轻至中度(AHI 5-40)。一名受试者有阵发性心房纤颤病史，但他既没有OSA也没有PFO。所有受试者均无静脉血栓形成或栓塞病史。

表中显示了从晚到早纤溶活性和血小板功能的变化2．所有受试者上午的PAI-1: Ag和PAI-1活性水平高于晚上(昼夜节律变化)。数字1表明阻塞性睡眠呼吸暂停患者早上的PAI-1活动明显高于对照组。如果排除PFO患者，结果相似(数据未显示)。PFO患者上午PAI-1活性也较高。我们观察到从晚上到早晨PAI-1: Ag的增加与PFO的存在显著相关(）.

SIPA倾向于从晚上到早晨增加，但在任何组中都没有达到统计学意义。OSA患者SIPA在各时间点均高于对照组，但差异仅在晚上10时达到统计学意义。（）.PFO患者(没有使用非甾体抗炎药)的SIPA明显低于未使用PFO的患者，但在夜间差异减弱(图)2）.2 - 3丁与txb的早晨比率₂2, 3-dinor-PGF_1α与对照组相比，阻塞性睡眠呼吸暂停患者(）.PFO患者的比例与对照组相同。

为了了解OSA是否不同地影响血栓素和前列环素代谢物的尿液排泄，我们排除了PFO受试者，并分别在白天和晚上观察代谢物水平(表)3.）.尿中似乎有2、3-丁- txb的排泄₂OSA组与对照组无显著差异，而2,3-dinor-PGF_1α在患有OSA的受试者中夜间显着降低。发现尿液中的血栓素代谢物水平受到NSAID的影响，如在使用这些药物和尿液排泄到2,3-DINOR-TXB之间的负关联所示₂（）.我们没有观察到使用非甾体抗炎药对血小板功能的其他参数有任何显著影响。

线性回归分析显示PFO的存在与夜间PAI-1: Ag的增量独立相关(标准化回归系数，)，年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、使用消炎药或AHI对这种关联没有显著影响。用BMI代替AHI和/或用平均血压代替高血压没有改变结果。在类似的模型中，PFO ()及AHI ()与早上PAI-1的活性有显著关联。线性回归分析也显示高血压与夜间SIPA增加有显著且独立的相关性(）.

4.讨论

我们观察到阻塞性睡眠呼吸暂停患者在一夜睡眠后纤维蛋白溶解活性下降和血小板活性增加。PFO与夜间PAI-1: Ag的增加有关，PFO和AHI与早晨PAI-1活性独立相关。这些发现表明阻塞性睡眠呼吸暂停和PFO患者存在血栓前状态。OSA和PFO的同时发生可能导致纤溶酶活性的下降比单独发生纤溶酶活性的下降更大。

关于OSA患者PAI-1活性或PAI-1: Ag水平的研究很少[20.，21.]．Rångemark等21]发现，患者PAI-1活性水平是对照组的两倍以上，在校正年龄、BMI和舒张压后，这种关系仍具有重要意义。Von Känel等[21.]发现OSA患者AHI与PAI-1: Ag呈正相关，持续气道正压(CPAP)治疗后PAI-1: Ag下降，提示该治疗可逆转OSA患者纤溶活性下降的情况。

PFO似乎导致夜间睡眠时纤溶蛋白活性下降，但尚不清楚这是由于呼吸暂停期间从右向左分流的短暂打开或其他机制造成的。我们发现PFO的存在预示了睡眠期间PAI-1: Ag的增加，这是一个新的发现，需要证实。以往关于PFO与凝血因子关系的数据不包括PAI-1(活性或抗原)[10.]．有PFO的受试者SIPA明显低于没有PFO的受试者，但在夜间有增加的趋势。原因尚不清楚。

低纤溶活性促进夜间血栓形成，可能使患者易发生脑梗死和心肌梗死。PAI-1与血栓稳定有关[21.和动脉粥样硬化疾病[22.，因此这可能是OSA和这些疾病之间的联系。高架PAI-1 [23.]和纤维蛋白原水平[24.，但尚不清楚它们是先于中风发生还是由中风引起的。然而，一项研究表明高水平的PAI-1在第一次心肌梗死发生之前[25.]．研究表明，在校正了包括高血压在内的所有主要混杂因素后，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)导致中风和死亡的风险过高[3.]．

前列环素和血栓素在血小板聚集，血管收缩/放松和炎症的过程中起着基本作用。我们确定了它们代谢物的尿排泄2,3-DINOR-PGF_1α2 3-dinor-TXB₂和11-dehydro-TXB₂并发现了2,3-丁与txb之间的比例₂2, 3-dinor-PGF_1α患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的受试者比对照组要高。这种效果似乎是由于尿液中2,3-dinor- pgf的排泄量较低_1α患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的受试者在无药物的OSA患者中也有类似的发现[20.，26.]，而在较年轻的OSA患者中却有相反的效果[27.]．

通过SIPA测量的血小板聚集在OSA患者中倾向于高于对照组，但差异不显著。使用不同方法的几项研究表明，OSA患者血小板活化和聚集增加[28.- - - - - -31.，而其他人则发现只有轻微的影响[32.或根本没有[20.，27.，33.]．一些研究还表明，OSA患者中所见的增加的血小板活性可以通过连续正气道压力（CPAP）治疗来标准化[28.，31.，32.]．血小板活动与OSA严重之间可能存在关系[29.，31.]．也许我们无法证明血小板聚集的显著差异，因为我们的材料中只有很少的严重OSA病例。血小板含有大量的PAI-1和翻译PAI-1的活性mRNA，并在凝血酶刺激后合成活性PAI-1 [12.]．我们发现的PAI-1: Ag和活性的较高水平是否可能是较高血小板活化的间接标志?

PFO和OSA对凝血的不利影响可能共同促进血栓形成，特别是在存在心房颤动的情况下。PFO被认为是通过矛盾栓塞引起的缺血性卒中的危险因素，尽管静脉血栓在隐源性卒中和PFO患者中很少被发现为急性脑梗死。事实上，一项基于人群的研究表明，PFO本身并不是隐源性缺血性中风的危险因素[8]．年轻隐源性缺血性脑卒中患者PFO高患病率的真正原因尚不清楚。如果这种中风不是由矛盾栓塞介导的，那么是否有其他的机制，例如，原位左心房血栓的形成?PFO患者在呼吸暂停时发生右向左分流[34.]，在这些受试者中的OSA可能导致夜间睡眠期间更严重的缺氧和交感神经激活[35]．缺氧被假定为诱导白细胞和内皮细胞中活性氧和粘附分子的产生增加，并降低NO的可用性，导致内皮功能障碍[36.]．结果可能是在房颤存在的情况下促进左心房血栓的形成。心房颤动与阻塞性睡眠呼吸暂停的关系[6]及PFO [11.， OSA和PFO均可诱发房颤，均可促进左心耳夜间血栓形成。这可以解释为什么阻塞性睡眠呼吸暂停是中风的独立危险因素，以及为什么这种危险不是由高血压介导的[3.]．阻塞性睡眠呼吸暂停患者中PFO的患病率很高[37.]．

本研究的主要局限性是研究对象数量少。这些发现可能是假的，需要用更大的材料来证实。然而，最重要的发现是一致的，并允许我们提出新的假设，以进一步研究。PFO和OSA患者凝血标志物的显著激活并不一定意味着这确实是导致此类患者中风的机制。观察到的凝血活化指标升高也可能是混杂因素的结果。没有对所有受试者进行心功能监测。因此，我们不能排除未检测到的房颤对凝血激活的影响。另一个限制是，一些受试者一直在服用非甾体抗炎药。然而，除了尿中血栓烷的排泄外，我们没有观察到这些药物对其他参数的任何影响。很难收集到足够数量的没有接受过任何药物治疗的OSA患者。 Finally, obesity may also influence blood coagulation without OSA. Thus, lack of a control group consisting of obese subjects without OSA is also a weakness in our study.

这项研究的优势在于，在解释结果时，我们能够考虑几个混杂因素，如高血压、糖尿病、吸烟和以前的心血管疾病，而且所有的测量都是盲目进行的。

综上所述，我们能够证明较高水平的PAI-1活性和较高比例的2,3-dinor- txb₂2, 3-dinor-PGF_1α与对照组相比，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的受试者在一夜睡眠后的清晨这些观察结果提示血栓形成前状态。我们还首次证明了PAI-1: Ag从晚上到早上的增加与腓骨腓骨的存在显著相关。这些观察表明，与OSA或PFO患者相比，同时患有OSA和PFO的患者在睡眠期间可能会出现更严重的血栓前状态。迫切需要一项前瞻性研究来证明同时患有OSA和PFO的受试者是否比没有两者结合的受试者更容易发生缺血性中风。如果是这样，对这些受试者进行OSA治疗可能是预防缺血性中风的重要选择。

致谢

这项研究得到了奥卢大学医院和奥卢医学基金会(V. Karttunen)的资助。Monica Reggiani医生在欧卢大学医院神经内科的帮助下参加了该医院的神经内科合作项目。作者感谢Michiko Kobayashi博士进行SIPA测量，Uolevi Tolonen博士(已故)解释睡眠呼吸暂停测量，Maarit Näppä提供技术援助，Jukka Turkka博士和Anna-Kaisa Parkkila博士帮助患者收集。

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