双重抗血小板治疗在缺血性卒中的二级预防:一个鬼从过去还是一个新的领域?

文摘

与大多数缺血性中风归因于壁血栓和许多可预测的短暂性脑缺血发作(TIA)后,早期的二级预防的作用与抗血小板药物正在重新调查。之前主要临床试验各种二次中风的预防方案指出,更大的双重抗血小板药物的功效,如果启动早期症状出现。本文研究数据和背后的双重抗血小板治疗方案在完成临床试验。双重抗血小板的方法是安全的担忧,但是它可能被超越,至少在早期的管理,更大的减少复发的缺血性事件因为这种风险是轻微的中风或TIA后“前载”。阿司匹林单一疗法,虽然被认为是标准治疗,比较aspirin-extended释放dipiridamole及其在早期阶段完成并结合氯吡格雷efficacy-phase正在进行的临床试验。

1。介绍

中风越来越被认为是一个毁灭性的疾病,导致重大的全球死亡率和长期残疾。在美国,每年大约有795.000人经历一个新的或复发性中风,至少600.000的第一次攻击,和185.000是复发的事件。死亡率从2006年的数据表明,中风占大约每18人死亡在美国(1]。短暂性脑缺血发作(tia)的发病率在美国已经被估计为每年200.000到500.000 (1]。TIA或缺血性中风后复发风险范围从5%到20%(每年2- - - - - -5]。最高的风险是在头几天在最初的事件(6,7]。后续的血管事件风险除了strokes-unstable心绞痛,心肌梗死(MI),室性心律失常,或死亡由于心脏衰竭是TIA后也升高(8,9]。

多达90%的中风在本质上是缺血性的,剩下的10%造成脑出血或蛛网膜下腔出血1]。大多数缺血性中风的动脉来源如atherothrombosis-a分散、广义和进步polyvascular疾病。壁血栓中扮演着重要角色在大多数急性缺血性中风,不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死,外周动脉疾病(PAD)。

对大脑动脉粥样硬化斑块可能影响颅内和颅外动脉。类似于MI,这些斑块破裂,造成脂质和胶原蛋白曝光,血小板聚集和血栓形成。一个表面富含血小板血栓或侵蚀斑块破裂可能导致部分或完全阻塞血液流动和artery-to-artery栓塞(10]。血小板与动脉粥样硬化病变的相互作用是核心病理过程(10,11]。血小板拘束和粘附到动脉壁以及聚合是通过多个高亲和性(整合蛋白)和血小板膜受体配体之间的相互作用在暴露内皮下膜(11]。最近的证据支持这一事实血栓形成和炎症相关(血小板参与炎症,同样,白细胞参与止血)。血小板,曾经被视为一个旁观者在止血,是现在公认的关键中介血栓形成以及炎症。

抗血栓形成的药物阻止血小板聚集和血栓性级联激活各点,包括阿司匹林、thienopyridines(氯吡格雷和其前身ticlopidine),静脉IIb GP / iii a抑制剂,该块的最后共同通路血小板激活和聚集,依诺肝素和低分子量肝素和直接凝血酶抑制剂。目前,可用抗血小板药物(阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、ticlopidine普拉格雷abciximab,替非罗班和tirofiban)抑制血小板激活和聚集的具体目标(12]。氯吡格雷有效抑制ADP-induced血小板激活和聚集通过选择性地和不可逆转地阻止血小板膜上的P2Y12受体。阿司匹林通过不可逆乙酰化环氧酶(COX-1)酶,从而抑制血栓素A2 (TXA2)的生产和抑制血小板激活和聚集12]。

双嘧达莫的抗血栓形成的效果是通过磷酸二酯酶抑制,取决于刺激血小板循环A.M.P.内皮循环血液中。双嘧达莫作用于血管内皮细胞通过增加内皮一氧化氮的生产,它可能促进阿司匹林抑制血小板的并行机制,抑制血管平滑肌的增殖和血管收缩。这种增强的血管舒张减少内皮炎症通过抑制内皮细胞白细胞粘附[12]。

说明的多种机制参与血小板血栓形成提供了机会,选择性地抑制途径最相关的病理生理学壁血栓(12]。连同其他二级预防措施,抗血小板治疗预防atherothrombotic事件仍然是一个关键的组成部分。大量的试验和荟萃分析证实了抗血小板治疗的效果降低血管的风险事件前中风或TIA患者的复发(13- - - - - -15]。然而,存在争议和辩论现在专注于最优抗血小板疗法。大多数研究在二级预防中风支持阿司匹林的临床价值。阿司匹林是否仍然是最有效的抗血小板药物预防中风和如果它应该单独使用或结合另一个抗血小板剂比阿司匹林更有效单一疗法仍然是一个有争议的问题。

在此,我们回顾当前可用的数据在抗血小板治疗中风预防和背后的基本原理的使用双重抗血小板治疗方案。

2。抗血小板治疗在二级预防中风

2.1。阿斯匹林

的二级预防血管事件(中风、心肌梗死和血管性死亡),阿司匹林的好处。这是总结的数据抗血栓形成的实验合作(13]。底线是,阿司匹林50 - 325毫克/天的剂量减少此类事件的几率在患者心血管事件的风险增加(13]。两个研究的荟萃分析共有2980缺血性中风史或TIA患者显示阿司匹林降低中风复发的风险(20 - 30%16]。

在急性缺血性中风,阿司匹林也有适度的影响。中国急性中风试验(CAST)和国际中风试验(IST)研究发现,急性缺血性中风后用阿司匹林治疗复发性缺血性中风的风险降低了30%(相对风险降低)和一个小增加脑出血(25%相对和绝对增长0.2%)治疗2 - 4周(17- - - - - -19]。急性治疗阿司匹林的整体利益是存在于那些没有心房纤颤,有或没有一个腔隙综合征(19]。因此,阿司匹林已成为标准治疗在急性中风患者的急性治疗。TIA阿司匹林也被认为是标准治疗,氯吡格雷和阿司匹林+双嘧达莫可接受的替代方案(12,20.]。

阿司匹林的抗血小板作用不是绝对的在所有的病人,尽管阿司匹林和一些病人经验血栓栓塞事件。这个观察代表的基础建立“阿司匹林抵抗,”概念的临床或实验室阻力。阿司匹林抵抗的可能原因包括可怜的合规,剂量不足,药物的相互作用,基因多态性cyclooxygenase-1,血小板增加营业额,upregulation nonplatelet凝血恶烷的生产途径。此外,没有单一的血小板激活通路负责所有血栓性并发症,和一个治疗策略针对特定受体/目标不能克服所有血栓性并发症。然而,aspirin-resistant患者,根据目前实验室检测,提出一个更高的心血管事件发生,相比不抵抗的。目前还没有标准化的方法来诊断和有效的治疗,但阿司匹林抵抗。进一步的研究,使用的标准化实验室检测和临床结果以及更大的样本量,将有助于更好地了解阿司匹林抵抗现象(21]。

2.2。阿司匹林+扩展释放(ER)双嘧达莫

欧洲卒中预防研究2 (ESPS-2)演示了一个显著的风险降低(37%,6600年中风复发)最近缺血性中风或TIA患者服用阿司匹林+延长释放的组合(ER)双嘧达莫阿司匹林、双嘧达莫单药治疗相比(18%和16%,分别地。)22]。欧洲/澳洲可逆缺血中风预防试验(ESPRIT)测试阿司匹林的功效(30 - 325毫克/天)有或没有ER-dipyridamole中风或TIA患者6个月内出现症状。联合治疗导致相对风险降低(20%,风险比为0.80,95%可信区间0.66 - -0.98)的血管事件相比,阿司匹林单一疗法(23]。然而,这两个试验评估了中风后的急性期或TIA(中位数时间招生> 1个月),所以在这个时期是未知的安全性和有效性。

最近,阿司匹林的早期试验表明,早期启动加上ER-dipyridamole发病24小时内的可能是安全、有效的良好的功能结果相比,启动后7天(0 - 2夫人;或1.37,95%可信区间0.86 - -2.18,)[25]。这些发现显示的可行性测试阿司匹林+ ER-dipyridamole急性中风的疗效临床试验治疗和二级预防。

预防方案有效地避免第二次中风(自称)审判是最大的二次中风的预防研究完成日期。它相比ER-dipyridamole +阿司匹林和氯吡格雷(24]。共有20332名患者平均随访2.5年。中风复发发生在916名患者(9.0%)接受ER-dipyridamole +阿司匹林和898例(8.8%)接受氯吡格雷(风险比,1.01;95%可信区间,0.92 - -1.11)。无统计差异被发现在手臂的主要结果致命或非致命的中风或指定二级端点。ER-dipyridamole +阿司匹林也与主要出血事件的增加,但没有统计上显著的增加相结合的中风复发或出血。票面上执行两个代理在声称如果他们没有提供任何可能被视为审判优势和可能导致一些考虑阿司匹林作为二级预防的选择在这些代理。重要的是要注意,阿司匹林不是声称的目标相比,这些结果应该只被用来比较氯吡格雷和aspirin-ER-dipiridamole方案。

2.3。氯吡格雷单一疗法

氯吡格雷的抗血小板实验合作产生了严重血管事件的发生率相对减少10%患者的心肌梗死的历史,中风,或垫与阿司匹林()[13]。氯吡格雷与阿司匹林的患者缺血性事件的风险(CAPRIEs)试验中,氯吡格雷75毫克/天减少长期风险的复合端点血管性死亡,中风,心肌梗死或再入院治疗缺血性事件或出血的8.7%(相对风险降低,)与阿司匹林相比325毫克/天症状患者atherothrombotic疾病(中风、心肌梗死或垫)(26]。没有增加出血的风险或其他主要的副作用。虽然氯吡格雷似乎是特别有益的子群患者垫(26)、糖尿病(27),或血管再生的历史/缺血性事件(入学前28,29日),结果进行解释时应特别谨慎,因为他们是来自其事后(27- - - - - -29日)和预定义的二次分析(26]。特别是在缺血性中风或心肌梗死史的患者,氯吡格雷是优于阿司匹林减少缺血性中风的风险,MI,或血管性死亡29日]。值得注意的是,CAPRIE试验并不是设计来评估氯吡格雷是一种急性治疗,和还没有审判TIA后氯吡格雷的疗效进行评估。

氯吡格雷与阿司匹林相似,“抵抗”据报道(30.]虽然目前还没有共识,分析应该是标准建立有限的电阻直接显示到目前为止的临床相关性。高负荷剂量600毫克的氯吡格雷(即可能产生血小板抑制更快。,在3 - 4个小时)比加载300毫克。此外,600毫克剂量更可能是有效的在那些与氯吡格雷“抵抗”(31日]。

2.4。阿司匹林+氯吡格雷在其他血管症状

氯吡格雷在不稳定性心绞痛,防止复发事件(治愈)急性冠状动脉综合征患者的试验表明,氯吡格雷后75毫克/天的负荷剂量300毫克加阿司匹林降低中风的风险,MI,和血管性死亡20%,效果很明显在第十天比阿司匹林单独(32,33]。有一个小的增加主要出血的风险,但危及生命的出血的病例中没有区别。类似的联合抗血小板治疗的结果出现在st段抬高心肌梗死患者氯吡格雷和美托洛尔在心肌梗死试验(提交)和氯吡格雷与阿司匹林和纤溶治疗与st段抬高心肌梗死(清晰)试验34,35]。

2.5。阿司匹林+氯吡格雷长期二级预防中风

管理与氯吡格雷壁血栓高危患者(匹配)最近TIA或缺血性中风试验中,阿司匹林与氯吡格雷没有好处减少主要血管事件之前在高危患者中风或TIA(相对风险降低6.4%,)由于更高的绝对风险(1.3%,)危及生命的出血的双重抗血小板相比,氯吡格雷单一疗法(36]。亚组分析,然而,有一个趋势在那些早治疗带来更大的利益在排位赛中风或TIA后,与相对风险降低(17%)在7天内接受治疗。

匹配的背景下,氯吡格雷高壁血栓风险和缺血性稳定管理和避免(魅力)试验旨在确定双重抗血小板治疗阿司匹林与氯吡格雷和阿司匹林是优于单独的预防高危病人无症状(≥3风险因素)或症状性脑血管疾病患者,冠状动脉疾病,或垫(37]。在这个试验中,15603名患者被随机分配接受氯吡格雷(75毫克/天)或安慰剂,结合低剂量的阿司匹林(75 - 162毫克),平均28个月。相似匹配,研究显示,抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林的结合没有关联到一个显著降低心脏病发作的风险,与安慰剂相比,中风,或心血管死亡和阿司匹林(分别为6.8%和7.3%;相对风险0.93;)。有一个微不足道的趋势的严重出血发生率增加氯吡格雷+阿司匹林组(分别为1.7%和1.3%;相对风险1.25%;),但没有区别主要颅内出血的风险(在两组0.3%;相对风险0.96;)。然而,也类似于比赛,有一个更大的好处后的患者治疗较早的患者在临床资格事件(包括中风和TIA) (38]。发现的主要复合终点不同无症状,有症状的患者群。建立atherothrombotic疾病患者,魅力的发现表明,氯吡格雷除了阿司匹林的相对风险降低MI,中风,或心血管死亡统计上显著的12.5% ()比接受安慰剂的病人和阿司匹林。这些病人占将近80% ()人口总数的魅力研究。多个风险因素,但没有明确患者血管疾病没有受益于增加氯吡格雷阿司匹林(相对风险增加20%,)。这些患者大约占20% (人口)的整体研究。在这个群,严重出血发生在2%的氯吡格雷接受者与之相比,安慰剂组(1.2%)[38]。

心房纤颤的氯吡格雷试验Irbesartan预防血管事件(ACTIVE-W)——目的评估双重抗血小板的非口服抗凝治疗预防血管events-patients房颤与中风的高危因素被随机分配接受口服抗凝疗法(目标国际正常化率2.0 - -3.0;)或氯吡格雷(75毫克/天)+阿司匹林(75 - 100毫克/天;))。早就停止了这项研究,因为口服抗凝疗法的优越性的明显证据。有165主要发生在患者口服抗凝疗法(年度风险3.93%)和234年的氯吡格雷+阿司匹林(年度风险5.60%;相对风险为1.44 (1.18 - -1.76;)。两组的主要出血率相似(2.2%比2.4%,每年);然而,在活跃的参与者W不接受华法林条目,主要出血的风险大幅降低了氯吡格雷+阿司匹林与华法林(39]。

随后,最近的心房纤维性颤动氯吡格雷试验的结果与Irbesartan预防血管事件(活跃)的研究显示,患者不能口服抗凝血剂和高危患血管事件的结合氯吡格雷和阿司匹林降低主要血管事件,特别是中风,与安慰剂比较(40]。在这项研究中,7554例房颤患者随机分配接受氯吡格雷除了阿司匹林每日75毫克或安慰剂。3.6年,平均跟踪后显著降低(11%)血管事件特别是中风(28%,)被观察到在那些接受阿司匹林+氯吡格雷与安慰剂相比,贡献主要是通过减少禁用中风的发病率。然而这些好处,代价高昂的出血并发症;(发病率高58%)主要和严重出血在那些接受氯吡格雷+阿司匹林,影响主要是胃肠道,可能取消受益减少血管事件。活跃现在增加了我们理解的作用强化抗血小板治疗在选定的房颤患者预防中风。重大临床意义引起的活跃试验对房颤患者中风的风险moderate-to-high和口服抗凝血剂为谁是合适的抗凝治疗应考虑最大限度地预防血栓栓塞与一个可接受的主要出血的风险。因此,在房颤患者中风和风险moderate-to-high抗凝治疗禁忌或那些在降低中风的风险,与氯吡格雷和阿司匹林联合治疗将最有可能提供一个净临床效益与阿司匹林单独(39,40]。

2.6。阿司匹林+氯吡格雷预防中风的早期进展和复发

最近的结果无症状embolisation中风的预测的无症状的颈动脉栓子(ace)的研究表明,使用TCD检测栓子信号可以帮助患者危险分层的高档但无症状的颈动脉狭窄(44]。这个观察前瞻性研究试图确定无症状microembolic信号检测(混乱)使用浴室可以帮助预测随后的中风的风险在高档(≥70%)无症状患者狭窄但无症状。467名患者中,77(16.5%)在TCD栓子信号基线。在随访中,有26(33.8%)侧tia和6个(7.8%)侧中风。MES在基线的存在明显的风险与后续侧中风和TIA(风险比,2.54;95%可信区间1.20 - -5.30;)。一个潜在的机制,联合抗血小板治疗如何在这些病人已经证明是有益的氯吡格雷和阿司匹林减少栓子的症状性颈动脉狭窄(抚摸)和最近氯吡格雷+阿司匹林减少梗死急性中风或短暂性缺血性发作患者动脉狭窄和microembolic信号(克莱尔)试验41,43]。爱抚评估的影响氯吡格雷和阿司匹林和阿司匹林独自沉默的MES在107年重大颈内动脉狭窄患者。结合在7天,44%和73%阿司匹林单独持久MES(相对风险降低39.8%,),暗示持续的减少血栓栓塞(41]。克莱尔了急性缺血性中风患者或TIA症状性颅内或颅外动脉狭窄和混乱是谁出现在浴室。九十三名患者(93%)和颅内7例(7%)患者颅外狭窄被分配在7天的症状出现氯吡格雷(300毫克第一天,然后75毫克每天)+阿司匹林(75 - 160毫克每天)单独或阿司匹林(75 - 160毫克每天)7天,主要终点是患者MES的比例在2天。三分之一的病人双重抗血小板和阿司匹林单药治疗的患者至少有一个一半MES(相对风险降低42.4%,95%置信区间4.6 - -65.2;)暗示信号双重抗血小板治疗的疗效降低症状性颅内动脉粥样硬化疾病的插子的潜力(43]。

快速评估的结果中风和短暂性脑缺血发作预防早期复发(快)试点试验还指出,患者的颅内出血风险增加氯吡格雷+阿司匹林(42]。在这个试验中,390名患者被随机分为阿司匹林(162毫克负荷剂量+ 81 mg /天)和氯吡格雷(300毫克负载和75毫克/天之后)或阿司匹林仅在24小时内的小中风或TIA。在90天,中风的风险(缺血性或出血性)为11% 7%,仅用阿司匹林治疗的在那些接受氯吡格雷和阿司匹林,导致一个微不足道的相对风险降低3.8% ()。然而,这些患者接受氯吡格雷+阿司匹林有一个小但明显高于率()有症状和无症状的出血。值得注意的是,这些出血是包含在主要结果和没有压倒效益(见表1和2详情)。

几个试验测试联合抗血小板治疗的安全性和有效性在急性缺血性中风患者和TIA正在进行。主动脉arch-Related脑危害(ARCH)试验比较了抗凝治疗的疗效与阿司匹林+氯吡格雷在预防中风高危患者主动脉弓粥样斑(45]。小皮层下的二级预防中风(SPS3)研究旨在确定联合抗血小板治疗的安全性和有效性与阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林单一疗法在预防中风,皮层下小中风患者中主要血管事件(45]。氯吡格雷和阿司匹林预防早期复发的急性Atherothrombotic中风(压缩)试验是比较联合治疗的疗效(氯吡格雷加阿司匹林)与阿司匹林单独防止复发性缺血性病变,神经影像学主要结果和功效在预防中风,血管性死亡,流血为二级(45]。

最后,新的TIA和小调Platelet-Oriented抑制缺血性中风(点)试验调查是否氯吡格雷75毫克/天的负荷剂量600毫克的氯吡格雷后有效预防重大缺血性血管事件(缺血性血管缺血性中风,心肌梗死和死亡)90天的时候开始在12小时内TIA或小缺血性中风发病在接受阿司匹林的病人中50 - 325毫克/天(45]。

3所示。结论和观点

口服抗血小板药物是药物治疗的一个主要成分的减少中风和TIA患者atherothombotic事件。后他们应该考虑早期noncardioembolic TIA的全面、主动的二次中风的预防方法作为表达试验证明(46]。

然而,他们的有效性仍然有限降低风险适度,不完全消除它。达到更好的疗效卒中后早期或TIA,双重抗血小板治疗方案仍然可以是有益的,类似于心脏病学的教训。阿司匹林抑制血小板聚集的抑制环氧酶,而氯吡格雷通过ADP receptor-dependent途径降低血小板活化。基于这些不同的行动模式,它是一个有吸引力的概念,这两种药物可能的组合添加剂对血小板抑制作用的影响。

这种潜在优势的双重抗血小板治疗方案可能特别有用在TIA (46]。事实上,TIA代表本身独特的、重要的脑缺血具有实质性的不稳定。TIA的病理生理学是类似于急性冠状动脉综合征(即。,unstable angina and non-Q-wave MI) in which thrombosis and thrombolysis are acutely active and protracted [47]。同样,脑缺血,敏锐地复苏可能持续thrombosis-thrombolysis标志,服从急性抗血小板治疗(47- - - - - -49]。

咄咄逼人,早期抗血小板治疗急性冠状动脉综合征的代理的组合是非常有效的。TIA的场景中,与不稳定性心绞痛、急性双重抗血小板治疗方案可能是非常重要的,从来没有被正确地研究。不同于长期的二次中风预防和考虑复发事件的前装中风急性期的出血风险高的急性期可能会抵消低利率中风的进展或复发。

如果证明是有效的,双重抗血小板治疗在脑缺血后早期阶段将成千上万的中风患者的治疗选择血管再生疗法的资格。

总之,从随机临床研究越来越多的证据表明,阿司匹林单一疗法,氯吡格雷单一疗法,ER-DP单方提供类似的好处中风或TIA后复发的预防中风。

双重抗血小板治疗长期中风二级预防,特别是阿司匹林和氯吡格雷,没有被显示为一个净效益与阿司匹林单独虽然可能导致更大的出血并发症。目前,唯一的治疗已被证明是比阿司匹林单独对中风复发的预防阿司匹林+ ER-DP的结合。然而,血栓形成的风险极高的TIA后的急性期,和出血的风险预计将低于完成中风后,所以组合可能特别有效和相对安全的设置代表一个新的前沿探索。

信息披露

博士Alexandrov收到酬金是议长局Sanofi-BMS和勃林格殷格翰的发言。

承认

a . v . Alexandrov博士、综合中风中心和阿拉巴马大学医院是由国家神经疾病和中风研究所(研究所)Texas-Houston大学医学院进行研究实验组合疗法(SPOTRIAS程序)。

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