血浆同型半胱氨酸与自我报告的睡眠呼吸暂停的关系被年龄所混淆:来自2005-2006年国家健康和营养检查调查的结果

摘要

高水平的血浆同型半胱氨酸与心血管疾病的发病机制有关，特别是如果伴有睡眠呼吸暂停，但血浆同型半胱氨酸水平与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的直接致病联系是有争议的。考虑到叶酸和血浆同型半胱氨酸之间的反向关系，这种关联可能具有深远的公共健康影响。我们使用了2005-2006年全国健康和营养检查调查(NHANES)周期的数据来检验假设的关联。在4490名受试者中，177人报告了睡眠呼吸暂停。年龄标准化和设计效应校正的患病率在性别、血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸状态之间存在差异。血浆同型半胱氨酸水平与年龄呈正相关(，）.使用社会人口学和临床协变量的多变量分析表明，除年龄作为协变量外，在所有模型中，血浆同型半胱氨酸水平与自述睡眠呼吸暂停保持各自的相关性。我们的结果表明，所谓的血浆同型半胱氨酸与睡眠呼吸暂停之间的联系可能与年龄有关。

1.介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停症(OSA)是一种人在睡眠期间经常停止呼吸的疾病，它是由舌头和/或气道扩张肌运动张力不足引起的上呼吸道阻塞引起的。在美国，阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率估计为男性的3-7%，女性的2-5% [1］．此外，多达93%的女性和82%的男性可能已经患有未确诊的中度至重度OSA [2］．此外，OSA与肥胖的共病发生率是众所周知的:据报道，在体重指数(BMI)大于28 Kg/m的患者中，OSA患病率为41%²在接受减肥手术的病态肥胖患者中高达78% [3.，4］．然而，更令人感兴趣和更重要的是，OSA与心血管疾病的关联[5］．OSA被认为是高血压、缺血性心脏病、心律失常、中风和糖尿病病理生理学的重要中间因素。研究表明，习惯性打鼾者患2型糖尿病的可能性是其他协变量的2倍[6］．此外，睡眠呼吸障碍的治疗已知可以改善充血性心力衰竭和中风后的结果[7，8］．

OSA与心血管危险因素密切相关的一种可能机制是血浆同型半胱氨酸水平与这两种疾病同时相关[9- - - - - -11］．同型半胱氨酸-半胱氨酸的同系物，是蛋氨酸代谢过程中生物合成的氨基酸。它的产生与维生素B6、B12和叶酸的缺乏有关。事实上，血浆同型半胱氨酸水平被认为是缺乏这些维生素的一个很好的指标[12］．同型半胱氨酸代谢的重要性的起始或降水可以欣赏心血管疾病的风险,由于半胱氨酸在心血管疾病的流行病学是近25%,与其他著名的竞争因素,比如吸烟和高脂血症(13］．相比之下，血浆同型半胱氨酸水平与OSA的风险、严重程度和长期并发症的关系尚不清楚。在过去十年中，15项流行病学研究[14- - - - - -28]研究了不同情况下血浆同型半胱氨酸水平与OSA的潜在联系(见表)1）.其中9项研究[4- - - - - -6，12，16，17，21，24，26]在六项研究中报告了总体或亚组特异性关联[3.，8，9，13，20.，23并没有发现任何关联。一些优雅的评论[9，10在这一领域也没有完全确定这种联系。

从概念上讲，这种联系——如果统计上和真实存在的话——为简单的公共卫生措施提供了诱人的机会，如补充维生素以预防和控制OSA及其心血管影响[29］．然而，从表中可以看出1在美国，这一领域的大多数研究都是基于相对较小的样本量，这在一定程度上限制了这些结果对公共卫生的影响。因此，我们分析了2005-2006年全国健康和营养检查调查(NHANES)期间收集的具有全国代表性的大样本。在这里，我们报告了我们的调查结果，血浆同型半胱氨酸，叶酸水平在血浆和红细胞(RBC)与自我报告的睡眠呼吸暂停风险的流行病学背景。

2.方法

2．1．NHANES 2005-2006数据集

国家健康和营养检查调查（NHANES）是由疾病控制和预防中心（CDC）的国家健康统计中心（NCHS）进行的年度调查它包括访谈、体检和实验室测试，以评估美国成人和儿童的健康和营养状况。NHANES 2005-2006和2007-2008周期包含一份调查问卷，以确定被诊断为睡眠障碍的受试者。本研究的初步结果2005-2006年数据集中的estionnaire和睡眠呼吸暂停与肥胖的关系在其他地方有描述[30.］．尽管2005-2006年和2007-2008年的数据集都包含了睡眠问卷的数据，但目前只有2005-2006年周期的血浆同型半胱氨酸水平可用。因此，我们在分析中包含了这个数据集。NHANES 2005-2006调查由NCHS伦理审查委员会批准，所有参与者或家长(未成年人)提供书面同意。使用全自动荧光偏振免疫分析法(Abbott Laboratories)测定血浆同型半胱氨酸总水平。采用II期叶酸/维生素B12放射测定法(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)测定红细胞和血浆叶酸含量¹²⁵我和⁵⁷公司作为示踪剂。NHANES 2005-2006年调查的详细描述可在网上找到http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm．

2．2.结果和预测

我们感兴趣的主要结果是存在自我报告的睡眠呼吸暂停。虽然血浆同型半胱氨酸的相关性主要是在阻塞性睡眠呼吸暂停的背景下进行的研究，但NHANES睡眠问卷并没有明确探讨睡眠呼吸暂停的类型。因此，我们使用诊断的、自我报告的睡眠呼吸暂停作为我们感兴趣的结果。我们的主要预测指标是血浆同型半胱氨酸水平、红细胞和血浆叶酸。然而，正如之前使用该数据集所描述的，有(或可能)与睡眠呼吸暂停风险改变相关的其他变量。这些变量包括年龄、性别、种族、出生国家、肥胖、高血压、吸烟史和饮酒史。我们研究了这些社会人口学和临床变量与睡眠呼吸暂停诊断的潜在关联，并在多变量模型中纳入了重要变量作为次级协变量。在这些分析中，我们基于受试者工作特征(ROC)曲线对血浆同型半胱氨酸、红细胞叶酸和年龄进行了二分类。这些变量的最佳截止点≥8.02μmol/L≥279 ng/mL，≥47年。教育程度分为高(高中及以上)或低(11年级及以下)，婚姻状况分为已婚或其他，肥胖定义为BMI > 28 Kg/m²，高血压定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg的平均值(三个读数的平均值)。曾经吸烟被定义为一生中至少吸100支香烟，曾经饮酒被定义为一生中喝过12杯酒精饮料。

2．3.统计分析

描述性统计包括平均值和标准误差(对于连续变量)和比例(对于离散变量)。研究组间差异的统计学意义使用学生的评估t检验(对于连续变量)或卡方检验(对于分类变量)。对于连续变量的二值化，我们利用ROC曲线，通过寻找到ROC曲线左上角的最短距离来选择最佳截断点。ROC上一个点到左上角的距离估计为,在那里是敏感性和是预测自我报告的睡眠呼吸暂停的二值化变量的特异性。我们估计了两个重要的效应测量:不同亚组中年龄标准化、设计效应校正的自述睡眠呼吸暂停患病率，以及上述预测因素与自述睡眠呼吸暂停风险的设计效应校正的多变量关联。

为了确定高血浆同型半胱氨酸与自述睡眠呼吸暂停之间潜在的独立联系，我们采用以下方法将观察到的血浆同型半胱氨酸总水平分解为年龄独立和年龄依赖成分。拟合线性回归模型HCY =b*年龄+c，其中HCY是血浆同型半胱氨酸水平，b回归系数是，和c是恒定的。使用这个模型的结果，我们生成了两个作为HCY的组件_部＝b*年龄和HCY_{印第安纳州}= HCY−HCY_部，其中后缀dep和ind分别表示年龄依赖性和非依赖性成分。然后我们进行了多因素logistic回归分析，以检验HCY之间的关联_{印第安纳州}和HCY_部自我报告的睡眠呼吸暂停的风险成分。对于所有的分析，我们使用Stata 12.0统计软件(Stata Corp, College Station, TX, USA)中包含的svy命令。这些命令有助于说明调查设计的效果。该调查是单阶段、30组的设计，我们使用疾病控制中心描述的程序在Stata设置调查数据。为了计算流行率，我们使用了带有stdize选项的svy: mean命令，而为了进行多变量分析，我们使用了svy: estimate命令。以0.05的I型错误率评估统计学意义。

3.结果

3．1.研究对象的特点

在NHANES 2005-2006数据集中，4490名受试者的血浆同型半胱氨酸水平、红细胞叶酸水平、睡眠问卷回答和人口统计信息可用，其中177名受试者（3.94%）已报告的过去睡眠呼吸暂停的诊断。有和无睡眠呼吸暂停报告的受试者的社会人口统计学和临床变量分布如表所示2．我们发现，自述睡眠呼吸暂停的受试者比未自述睡眠呼吸暂停的受试者平均年龄大于8岁。有趣的是，男性、非西班牙裔白人和在美国出生的受试者的比例比自述睡眠呼吸暂停的受试者各自的比例高出18%。此外，自我报告患有呼吸暂停的受试者中，受教育程度更高、已婚的比例更高。我们还观察到，与没有睡眠呼吸暂停的人相比，自我报告睡眠呼吸暂停的人有更高的体重指数，吸烟和饮酒的比例更高。从贫困收入比率来看，家庭的经济状况没有显著差异。

3．2.基于血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸水平的自我报告睡眠呼吸暂停患病率

我们观察到，在自述睡眠呼吸暂停患者中，平均血浆同型半胱氨酸和平均红细胞叶酸水平显著升高(见表)2)，但在患有或不患有睡眠呼吸暂停的受试者中，平均血浆叶酸水平相当。然而，我们发现血浆同型半胱氨酸水平与红细胞和血浆叶酸水平均呈负相关(，和，、职责)。

考虑到社会人口学、临床和生化变量与自述睡眠呼吸暂停的几个观察到的关联，我们首先估计了自述睡眠呼吸暂停在由这些变量定义的各个亚组中的患病率。我们观察到(图1)，总体年龄标准化患病率为4.3%，性别差异显著;男性患病率为~6%，女性患病率为~2.9%。因此，我们接下来分别估算了男性和女性的其他亚组的年龄标准化患病率。由于我们在自述睡眠呼吸暂停状态中观察到平均血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸(但不包括血浆叶酸)的显著差异，我们首先根据各自的四分位数将这两个变量分为四组。四分位数是针对所有受试者生成的，与自我报告的睡眠呼吸暂停状态无关。血浆同型半胱氨酸四分位数为:Q1， <6.23μmol / L;Q2, 6.23 - -7.76μmol / L;第三,7.77 - -9.75μmol / L;第四季度,> 9.75μmol / L。红细胞叶酸的四分之一为Q1， <207 ng/mL;Q2, 207 - 268 ng / mL;Q3: 269-354 ng/mL; Q4:≥355 ng/mL。

我们观察到，在男性和女性的四分之一血浆同型半胱氨酸水平上，自我报告的睡眠呼吸暂停的年龄标准化患病率持续增加，尽管女性的患病率总是较低。然而，在四分之一的红细胞叶酸中没有观察到类似的一致趋势。除了最低的四分之一红细胞叶酸，其余三分之一显示了自我报告的睡眠呼吸暂停的年龄标准化患病率持续增加。同样，这一趋势在男性和女性中都能观察到，女性的发病率始终较低。

接下来，我们估计了血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸四分位数组合的年龄标准化患病率(图)2）.我们在这些分析中发现了一些有趣的模式。首先，血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸水平非常低的女性自我报告的睡眠呼吸暂停患病率非常高。第二，低水平的血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与男性自我报告的睡眠呼吸暂停患病率非常低有关。第三，在男性中，高水平的血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸中，自我报告的呼吸暂停患病率最高。第四，在低红细胞叶酸/高血浆同型半胱氨酸亚组中，机械机制预期的高自我报告呼吸暂停患病率仅在男性中观察到，而在女性中没有。这些发现表明，血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸水平与自我报告的睡眠呼吸暂停存在复杂而令人惊讶的组合关联。

3．3.血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与自述睡眠呼吸暂停的多变量关联

通过使用一系列20套多元logistic回归模型，我们确定纳入流行病学上重要的显著协变量是否影响血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与自述睡眠呼吸暂停的相关性(图)3.）.当没有协变量和两个主要预测因素被纳入时，我们发现两者都与自我报告的睡眠呼吸暂停风险独立相关(模型1，图)3.)添加其他重要变量，如性别、非西班牙裔白人、美国出生、教育程度、婚姻状况、肥胖、吸烟史和饮酒史等，在一定程度上降低了血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与自我报告的睡眠呼吸暂停的相关性，但是，在大多数情况下，血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与自我报告的睡眠呼吸暂停的相关性有趣的是，当年龄被添加到多变量模型中时（模型10和18，图1）3.)，血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸的意义显著降低。完整模型的结果(图中模型18)3.)详列于附表3.．

值得注意的是，高BMI、男性、年龄>46岁、饮酒、高教育程度和婚姻状况在多变量背景下继续与自我报告的睡眠呼吸暂停独立相关，但高血浆同型半胱氨酸和高红细胞叶酸的相关性在统计学上变得不显著（表1）3.）.事实上，所有将年龄作为协变量的多变量模型(模型18、19、20)显示，血浆同型半胱氨酸和叶酸与自检睡眠呼吸暂停无显著相关性。由于大量研究对象没有高血压和心血管疾病的信息，我们将这些变量添加到完整模型中(模型18)，并观察到血浆同型半胱氨酸和红细胞叶酸与自述睡眠呼吸暂停之间的相关性和重要性进一步降低(模型19和20)。

到目前为止提出的结果表明，年龄对血浆同型半胱氨酸与自述睡眠呼吸暂停之间的关联有很强的潜在影响。考虑到我们分析的调查数据的配置，我们进一步完善了我们的分析。我们研究了年龄是否与血浆同型半胱氨酸水平呈强正相关(，)掩盖了血浆同型半胱氨酸与自我报告的睡眠呼吸暂停之间潜在的、独立的联系。我们发现优势比与HCY的单位增加有关_部水平为1.51(95%可信区间为1.36-1.68)，而每增加一个单位的HCY_{印第安纳州}为1.02（95%置信区间0.99–1.05），．这些结果表明，血浆同型半胱氨酸水平与自我报告的睡眠呼吸暂停风险之间的整体关联确实与年龄有关。

4.讨论

在这个庞大的、具有全国代表性的非机构化美国受试者样本中，我们观察到血浆同型半胱氨酸与自我报告的睡眠呼吸暂停风险改变并非独立相关。此外，我们发现年龄是最重要的混杂因素，可能导致血浆同型半胱氨酸与自我报告的睡眠呼吸暂停风险之间存在明显的关联。其他研究人员在不同的情况下已经证明了这一点[31- - - - - -34血浆同型半胱氨酸水平随年龄增长而增加。众所周知，心血管疾病发病率的风险随着年龄和血浆同型半胱氨酸水平的增加而增加。然而，在睡眠呼吸暂停的情况下，同型半胱氨酸随年龄的升高似乎是相关的，而不是因果的。正如Lavie等人所指出的[22， Svatikova等人[26和温尼奇和帕拉蒂尼[9睡眠呼吸暂停和高血浆同型半胱氨酸水平可独立或相加增加随后心血管发病率的风险;然而，从我们的结果来看，血浆同型半胱氨酸升高和睡眠呼吸暂停之间的潜在因果关系似乎不可行。

有趣的是，我们观察到红细胞叶酸水平与自述睡眠呼吸暂停风险呈正相关，尽管红细胞叶酸水平与血浆同型半胱氨酸水平之间存在轻度负相关。此外，尽管血浆和红细胞叶酸(，；数据未显示)，我们观察到血浆叶酸水平与自我报告的睡眠呼吸暂停风险改变无关。这些观察结果有两个重要的含义。首先，这些发现表明，最初通过补充维生素来降低睡眠呼吸暂停患病率的热情可能是对呼吸暂停挑战的过度简化。例如，尽管叶酸强化谷物被认为可以降低同型半胱氨酸水平和心血管发病率[35，但在美国的睡眠呼吸暂停患病率却没有观察到这种下降。第二，国家病理学联盟基准指南[36]规定红细胞和血浆叶酸可以相互替代，这两种方法都不能对样本进行筛选。然而，我们的结果表明，这些方法可能不是多余的，通过仔细检查结果可以获得不同的见解。因此，这个问题值得进一步调查。

尽管招募了一个大的，有代表性的样本，目前的研究是一个观察性的研究，因此，在解释这些结果时，应该考虑到这些研究设计中隐含的所有局限性，以及调查样本选择的复杂性。此外，值得注意的是，NHANES的调查方法并没有使用已建立的呼吸暂停筛查问卷，而是记录了自我报告的睡眠呼吸暂停。因此，存在漏诊和由此产生的误分类偏差的可能性。尽管有这些局限性，我们的结果表明，血浆同型半胱氨酸水平的增加，心血管发病率的增加，以及自我报告的睡眠呼吸暂停的风险和患病率的增加，实际上可能代表了老化现象的综合征星座。因此，在机制理解和充分认识其对公共健康的影响之前，需要进行更多的参与和密集的努力，以了解遗传和环境的贡献和相互作用。

作者的贡献

T. P. Thakre和M. Mamtani对这篇论文作出了同样的贡献。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

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